腺苷受体和腺苷的药理作用.pdf

中目蕊到卜报 年 娜 祷 月 讲座与综述 一 腺昔受体和腺昔的药理作用 贾力 福 州东方医院药理室福 州 年 等 报道 过 腺普 的舒血管降压 减慢心 率 和镇静抗惊厥作用 嗣后 几 十年 人们着 重研究腺普在体内的生理 生化作用 近 十年来受体理论的建立大大推动了腺普药 理的研究 用放射 配基受体结合法发现了 许多组织中存在腺 普受体 寻找 到腺 普受体的竟争性拮 抗剂和腺 普 摄取抑 制 剂 并用电生理技术探讨了腺 普对中枢神 经元和心肌细胞电活动的影响 其中有些 研究工作尚处端倪 现概述于下 腺昔的代谢 目前认为腺 普不属于内源性激 素或神 经递质 因为体内尚未发现可直接生成腺 普和可贮存 释放腺 普的特殊 细 胞 或组 织 但嘿吟 能神经及其递质与 腺 普 的代谢有很密切的联系 内源性腺 普的全成有两条途径 途径和甲基化途径 途径是内源性 腺普产生的最主要途径 经途径 生 成腺 普的反应 在体内需 能情况下进行 先 由外切酶将逐级水解 成 后 再 由夕 圃挂普酸酶将 水 解 成腺普 这一反应可在胞内或胸外发生 但胞内生 成的腺普须经扩散 或主动转运到 胞外的腺 普受体部位后才能发挥作用 某 些组织中释放 到胞外的可直 接水解 成腺普 外切酶 和外切 核普 酸 酶抑制剂如 日 一甲撑腺普二磷酸和 已用于研究人生成腺 普的过 程 甲基 化途 径是 指 一腺普 同型半 胧氨 酸经 一腺普 同型半胧氨酸酶转化成腺普和 同型半胧氨酸的过 程 这一反应是 可逆 的 因为外源性腺普可和同型半脱氨酸结 合成大量的 一腺普 同型半脱氨酸 甲 基化途径能在同型半脱氨酸存在时维持胞 内低浓度的腺普 腺普的失活主 要与腺普脱氨酶 和腺普激酶 一 有关 两者的米氏常数值 均在毫摩尔范围 腺普脱氨酶将腺普转化 成肌普 后者进一步被磷酸化酶代谢为次 黄嚓吟 因此腺普脱氨酶存在的生理意义 是 防止腺普蓄积 一些可逆性和不可逆性 腺普脱氨酶抑制剂 已用于研究腺 普 在 体内的代谢过程 腺普激酶的作用是将腺普转化成 后者返入腺普酸代谢池 故腺普 激酶可能与腺普的易化摄取有关 尽管腺 普激酶的底物范围较广 但它对缺乏 一 的腺普类似物不起作用 磷酸化酶可通过 把腺普转化为腺嚓吟而使腺普失活 目前 对此酶 在腺普代谢 中的生物学意义了解甚 少 除了上述酶解作用可取消 腺 普效应 外 腺普摄取 系统 也可使腺普的作用消除 此 系统执行载体调介过程 一 其作用主要是 将 胞外腺普摄 入胞内 但在某些条件下该系 统还可将腺 普转运到细胞外 腺普摄取抑 制剂可加强胞外腺昔的作用 但对外源性 腺营的摄取 无甚影响 已知 的腺普摄取抑 制剂有 一 一 土 和一些从海洋生物 中分离到的物质仁 腺普受体 细 胞膜上的嘿吟受体 石 介 一 七 分为二类一类亲腺普 称腺普 受体或嗦吟受体 另一类亲腺释 酸 称受体或嗓吟受体 腺 普受 体调节腺普酸环化酶的活性 一 而受 体则控制胞膜上的离子流 这两类受体激 活后的效应不同几 如在大多数平滑肌制备 中发现 受体的活化引起平滑肌 收 缩 而腺 普受 体的活化则使平滑肌舒张 这可能是由于产生收缩效应后 的水 解为腺普 终使制备舒张 根据受体对腺普酸环 化酶的 影响 和受体结合实验的结果 目前胞膜 受 体又分为和两种亚型 州 某些服 普类似物对这二种亚型 的作用强度不同 甲基黄嘿岭类 化合物对这两种亚型均有竞 争性阻断作用 受体在脂 肪细 胞 心 肌细胞和脑组织中存在 并与腺背酸环化 酶相连 对该酶起抑制作用 亦称受 体 受体对腺普及其类似物的 亲和力 较高 亲和常数在二范围 故可用放 射活性配基一受体结合分析法研究受 体沙几人受体要求配基具有一定的立 体 特异性 如 取代的腺普 类斌物对 受 体亲和力最强 而型 月苯基异丙腺普 对 受体的亲和力又胜过 其型异构体一 倍 受体存在较广 并以激活 方 式与腺营酸环化酶相连 亦 称 受体 受 体对腺 普及其类似物的亲和力较小 亲 和常数在范围 所以目前还难以 用配基一受体结合分析法来研究受体 对人 受体来说 位取代的腺普类似 物 对其作用强度胜过取代的腺普类似物 取代物往往还减弱腺普本身对这种受 体的作用强度 仁 有些腺奋类似物如 澳腺普 肌普和腺嗦岭 对 和受体均 无活性 尸 除了月包膜上 和两种受体外 胞 内的位点 一 吟也是腺普的作用靶 腺普通过位点抑制腺普酸环化酶 荡 酶 的催化基团与位点不能分离 诸多的腺 普类似物中 唯有腺普本身才对位点呈 亲和性 于锰存在的最适条召 卜下 测得的亲和常数为 卜 位点 对甲基黄膘吟类腺普受体拮抗剂不敏感 而腺普摄取抑制剂可通过减少外源性腺普 进入胞内来减弱位点的活化作用 吐包外侧 胞内侧 图腺普受体和腺普酸环化酶相互作 用的可能机理 受体调介作用需要鸟普酸结 合 蛋白 的存在 抑制性位点在胞内与的催化亚 基 相连 抑制性 亚基和激活性亚 基在细胞膜与 联系 腺普通过 人 亚基和 位点影响的活性 腺昔受体拮抗荆 现知烃代黄嘿吟类如茶碱 咖啡因是 腺普受体拮抗剂 它们可在脂肪 肾脏 心脏 血管 大脑 气管等组织和递质释 放过程拮抗腺普 及其类似物的作用 仁 见表 烃代黄嘿吟类 抑制腺普刺激 形成的构效关系在人的成纤维细胞 中研究得最深入 汪 一苯基黄嚓吟类对 和受体均有很高的亲和性 如 一苯 基茶碱 对腺普受体的抑制常数是 件 而茶碱则高达 卜 一些烃代黄 嘿吟类物质拮抗腺普作用的强度顺序为 一苯基茶碱 二丁基茶碱 一异 丁基一 甲基茶碱 茶碱咖啡因 黄嘿 岭类不影响位点 但可在一定条件下抑 制磷酸二醋酶 甲基黄缥吟类抑制磷酸二 醋酶的作用不明显 所需浓度远大于其拮 抗腺葺效应需要的浓度图 表 甲基黄嚓岭类药和腺普作用的比较 甲基黄嚓吟类药 加速脂肪分解 增加肾血流量和肾素释放 增加儿茶酚胺的释放 增加心率和心收缩力 抑制过敏反应引起的气管收缩 兴奋中枢神经系统 减少 减少苗体激素的生成 凡 促进血小板聚集 一 抑制腺普松弛血管平惰肌的作用 抑制脂肪分解 减少肾血流量和肾素释放 减少儿茶酚胺的释放 减少心率 影响心收缩力 增加组胺释放 引起气管收缩 抑制中枢神经系统 增加 刺激肾上腺生成幽体激素 抑制血小板聚集 松弛血管平滑肌肾血管除外 次霭晕 触一下不 万一 乡 山 甘 翻卜 绒川 茶抽 一 翻的护东 矿 图 拮抗腺普 作用 茶碱作用的可能机理 的作用 式茶碱可通过 抑制协 降解而发挥 用的量效曲线 曲线 腺普作用的量 效关 系曲 有效浓度的 腺昔的药理作用 心血管系统腺普是一种很强的血管 活性物质 它使体循环血管扩张 引起血 压下降 生理条件下腺普调节冠脉流 量的作用可能通过以下途径实现冠脉流 量减少 缺氧或心脏代谢活动增加 均使 心肌氧张力减少 引起 核普酸酶把腺 普 酸降解为腺普 腺普扩散出心肌细胞 导致冠状阻力血管扩张 冠脉流量增加 抑制腺普摄取的因素 如下降 药理 浓度 的前列腺素 和 均可 加强 腺普的扩血管作用 目前已在狗的心 肌 冠状动脉 颈动脉以及兔主动脉发现 了腺普受体 与腺普摄取蛋 白不同 这些受体可被茶碱 氨茶碱竞争性阻断 腺普 调节血流量的作用可能就是通过这些 特殊的受体实现的 内源性腺普有收缩 肾血管的作用 这 一作用的机理尚不清楚 茶碱竞争性拮抗 腺汗这一作用的值为 咖啡因和 内源性腺普在人的心血管系统也存在拮拉 作用 整体动物实验测得肾组织腺有 浓度为 在急性缺氧和儿 茶酚缤释放增加时肾中腺并水平提高 肾 血流量减少 腺普对心脏 具有明显的负性变时和负 性变传导作用 以致整体动物心率减慢 离体动物心脏的活动频率减少 腺普及其 类似物对心脏的负性变时作用呈明显的剂 量依赖性 这种作用 似为腺普对心脏 的直接作用而不是神经反射的继发结果 近来认为 腺普负变时作用的电药理学基 础是诱导细胞膜开放 具有内向整流特性的 钾通道 拮抗异丙肾上腺素增加的慢钙内 向离子流 这些作用可能与抑制腺普酸环 化酶有关 一 一 腺葺对心脏的变力作用较复杂 腺普 对 整 休动物 似无负变力作用 但若以 固定频率刺激离体心脏 可见给予腺普后 左心室压值和张力俊展速度增加 表明腺 普对完整离体心脏呈正变力作用 腺普对 心室肌呈弱正变万作用 而对心房肌制备 则为负变力作用 丁 我们最近发现 腺 普对心房肌制备的变力作用呈双向性 即 在浓度范围内 随着谈度增 加 腺普正变力作用加强浓 度超 过此 值 腺许呈负变力作用 腺普 可拮 抗少汤 茶酚 胺类物质对心脏的 变时变力效应 这一作用部分与心交 一 感神经存在着突触前腺普受体有关 腺普以负反馈调节形式减弱过度的儿茶酚 胺刺激 保护心脏 目前对心脏腺普受体活化后信息的表 达提出三种假说 吕 腺普和选择性腺 普激动 剂兴奋腺普受体 从而抑 制 生成后一系列反应的某一环节 如 抑制蛋白激酶 从而导致心肌细 胞钾导增 加和慢钙内流减少 腺 普受体 与腺 普酸环化酶相连 接 激活受体可 抑制腺普酸环化酶 这一论点的 提出是基 于如下实验结果选择性腺普受体激动剂 甲基腺普可减少离 体心肌细 胞中 的生成 百日咳毒素 亦 称 一 可显著改变腺普受体和腺普 酸 环化酶的偶联 用它预处理后 的心 房制 备 腺曹和选择性腺 普受体激动剂 的 负变力作用大大减弱 腺普对心肌可产 生二种作用直接改变钾 和 或 钙导减 少儿茶酚胺引起的的 累积 中框神经 系统腺普具有 镇 静 催 眠 抗雍痛作用 脑室内给予腺 普可延长 戊四氮引起癫痛发作 的潜伏期 在大脑各 区 腺 普还 可抑制神经元的 自发放电 如 将腺普微电泳注入大 鼠脑皮层 神经元放 电频率减少 大鼠脑皮层突触体存在 着腺普摄取 系统 以减弱腺 普的作用 突触体的摄取系统似 由高亲和性摄取 系 统和高亲和性摄取 系统构成 两系统 的 生物功 能 表观 二 值不 同 摄取过程是 主动的争 但也存在扩散方式 皮层神经胶 质细胞可能具有摄取 功能 腺普 也可 作用于突触前神经末 梢 抑制 递质 的释 放 腺 普的中枢抑制 作用部分是通过刺激 形成实现的 目前神经生 化药理学的研究结果证明 腺 普和苯二氮卓类在分子水平上的联要 苯二氮卓毛 一受体一离子 复合物 的某些位点与腺普受体相似 咖啡因不仅 是腺普受体拮抗剂 而且还可阻断安定与 苯二氮卓受体的连接 苯二氮卓及其类 似物如 等均可抑制腺普摄入大鼠脑皮层突触体 苯二氮卓可通过抑制腺普摄取而发挥药理 作用 腺普摄取抑 制剂可阻断安定 与脑细胞膜的连接 腺普及其代谢物肌 普 次黄嚓吟 等都可作用于苯二氮 卓 受 体 眺嗓 李 扩散方式 旅甘 次黄嗓 令等 昔挂其 类似物 图突触体中腺普摄取系统和腺普代谢 抑制脂肪分解内源性腺普对脂肪组 织具有生理调节作用 可抑制交感神经刺 激引起 的脂解 刺激交感神经时内源性腺 普的释放增加 血中腺 普的消除虽 然较 快 但局 部组织中腺普的浓度 可能仍 高 这 就足以影响脂肪细胞的功能了 腺普还 可加强胰岛素促进脂肪组织摄取葡萄 搪和 抗脂解的作用 腺 普摄取抑制剂可抑制刺 激神经引起的脂解 但在无腺普存在时却 无抗脂解作用 这表明此类抑制剂的抗脂 解 作用是 由于增加腺普水平的间接结果 要使腺普类 似物也有抗脂解作用 取 代基因只能在 嚓吟环 肌普 次黄嗦吟和 取代基出现在核糖上的腺普类似物则无抗 脂解作用 其它作用腺 普可增加肥大细胞中组 胺的释放 弓起气管平滑肌收缩 近来发 现腺普有钙拮抗剂的作用 如腺普抑 制神经递质释放 平滑 肌 收缩和心脏功能 的作用均可被胞外钙拮 抗 腺普的这一作 用尚需进一步研究 参考文蔽 口 五 了 叱 下 一 仑 功 口 血里 州拍 贾力等 中国药理学报 一 口 吕 玉 氏 五 匀 年月 日收稿 年 月 日第 二 次 修回 临床用药问答 诊断 药物副反应 需注意什么问题 诊断 药物副反应 应象诊断其他疾 病那样仔细研究 权衡各种可能性 以免 轻易停药 中断正 常的治疗方案 有人认 为与药物副反应的最常见症状相似的普通 自发现象可见于 肠的健康未用药者 还 有人指出安慰剂也使副反应 出现的量 及所占受试者的百分比升高 文献报道临 床药理 医师对临床医师所作的药物副反应 报告