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水解反应（Hydrolysis）在体内，药物随同水和脂质而转运，所以水解反应成为药物代谢的常见反应。一般情况下，有酯和酰胺结构的药物在生物代谢过程中，易在肝、肾和其他器官中被体内的酶水解成羧酸、酚、醇、胺等。羧酸酯水解酶广泛存在于血浆、肝、肾和消化系统处可以催化大多数酯类药物水解。酰胺和酰肼则由蛋白水解酶催化水解。各种结构类型药物的水解速率与体外水解基本相似。 例如普鲁卡因（Procaine）和酞磺胺噻唑（Phthalylsulfathiazole）经水解酶的作用而发生水解反应，水解产物的极性均较其母体药物强。酞磺胺噻唑有些酯类药物水解后的产物比母体药物的生理活性强，如地芬诺辛（Difenoxin）的止泻作用强于其母体药物地芬诺酯（Diphenoxylate）地芬诺酯地芬诺辛酯能被酯酶迅速水解。分布在血浆和神经组织中的乙酰胆碱酯酶是一种重要的酯酶，具有高度的特异性，另外还有胆碱酯酶、芳酯酶、肝微粒体酯酶和其他肝酯酶等，这些酶的特异性低，对脂肪酸酯和芳香酯均有水解作用。酯的水解受其结构的空间效应和电性效应的影响较明显：如普鲁卡因在血清中的水解速度500g(mlh)；在其羰基旁增加一甲基，水解速度降为15g(mlh)；若在同一碳原子上再增加一个甲基，则几乎不能水解，水解速度为0。若普鲁卡因的供电子的氨基被吸电子的氟原子取代，则其水解速度增大为3000 g(mlh)。在酯的结构上如果有较大的立体位阻，将会影响水解代谢的速率，常以原药的形式排泄，如阿托品在体内几乎有50的剂量是以原药形式随尿排泄，剩余部分也未进行水解。除空间效应外，取代记得电子效应也会影响水解速率，推电子取代基使酯的水解速率降低，吸电子基团可以加速水解代谢的进行。酰胺和酰肼由蛋白水解酶催化水解，与酸碱催化水解相似，但大多以未变化的原药形式排泄体外，这是因为酰胺类药物被微粒体酰胺酶催化水解速率较慢。如抗心律失常药普鲁卡因胺在水解代谢中的速率比普鲁卡因慢得多，研究发现普鲁卡因酰胺的60剂量是从尿中重新吸收，其余部分要进行N-乙酰化代谢生成N-乙酰普鲁卡因酰胺，而对水解反应稳定。酰胺的水解也明显受空间效应和电性效应的影响，如利多卡因苯环上二个甲基的空间效应持别明显，使其不易水解。各种结构类型药物的水解的难易与体外水解基本相似。琥珀磺胺噻唑的酰胺键被结肠中的细菌酶水解，游离出具有抗菌作用的磺胺噻唑。一些杂环药物的酰胺键也能被水解酶断裂。由于水解酶在体内广泛分布于各个组织中，水解反应成为酯在体内代谢的重要途径。人们利用这一催化作用，常将一些含有羧酸和羟基的药物制成酯类结构的前体药物，通过体内酯酶的水解，重新释放出母体
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