抗高血压药物的分子药理学.doc

降压药的分子药理复习要点：第一线降压药的代表药物及其降压的分子机制。抗高血压药物的发展及趋势。高血压定义： 一种以动脉血压升高为特征，可伴有心脏、血管、脑和肾等器官功能性或器质性改变的全身性疾病。 注：高血压是指体循环动脉收缩期和（或）舒张期血压持续增高，一般指非同日三次测量血压，当收缩压140mmHg和（或）舒张压 90mmHg，高血压诊断即可成立。Antihypertensive Drugs概念：凡能降低血压而用于高血压治疗的药物称为抗高血压药(antihypertensive drugs)。抗高血压药物的分类1. 利尿药 如氢氯噻嗪等。2. 交感神经抑制药 中枢性降压药 如可乐定、莫索尼定等。 神经节拮抗药 如樟磺咪芬等。 去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药 如利血平、胍乙啶等。 肾上腺素受体拮抗药 如普萘洛尔等。3. 肾素血管紧张素系统抑制药 血管紧张素转化酶抑制药 如卡托普利等。 血管紧张素II受体拮抗药 如氯沙坦等。 肾素抑制药 如雷米克林等。4. 钙通道阻滞药 如硝苯地平等。5. 血管扩张药 如肼屈嗪和硝普钠等。6. 钾通道开放剂目前，国内外应用广泛或称为第一线抗高血压药物的是利尿降压药、钙通道阻滞药、受体拮抗药和肾素-血管紧张素系统药物（血管紧张素转化酶抑制药或受体拮抗药等四大类药物。一、利尿剂降压作用机制1.用药初期，排钠利尿造成体内钠水负平衡，使细胞外液和血容量减少，从而使心输出量减少和血压下降。2.长期使用，可降低外周血管阻力，机制是持续地降低体内Na+及降低细胞外液容量，平滑肌细胞内Na+ 浓度降低可通过Na+Ca2+交换机制导致细胞内Ca2+浓度降低，从而使血管平滑肌对缩血管物质的反应性减弱。诱导动脉壁产生扩血管物质如缓激肽和前列腺素。3.过量摄入NaCl能使利尿药减弱，限制NaCl摄入则是其增效，证明排钠是利尿药的主要降压机制。二、钙通道阻滞剂 国际药理学联合会根据药物的作用部位，将作用于电压依赖性钙通道的药物分为三类： I类: 作用于L型钙通道，结合部位在1亚单位， II类：选择性作用于其他电压依赖性钙通道的药物，如氟桂利嗪，防风已碱。III类：非选择性通道调节物，如普尼拉明。用于抗高血压治疗的钙通道阻滞药主要有3类：1.苯烷胺类结合位点：维拉帕米，加洛帕米；2.1，4二氢吡啶类结合位点：硝苯地平，尼卡地平，尼群地平；3.硫苯卓类结合位点：地尔硫卓L亚型由五个亚基肽链组成，证明1亚基是功能性亚单位，可引起电位依赖性的Ca2+内流，并具有各种钙通道阻滞剂的结合点。1亚基具有二级结构，由4个区段组成，每个区段含有6个跨膜疏水片断，这些疏水片断着床于胞浆膜。其中第4个跨膜的疏水片断含有带正电荷的精氨酸。二氢吡啶类(DHP, 硝苯地平)药物作用于细胞外侧，其结合位点主要在III域S6及其胞外侧，也结合于IV域S6及其胞外侧。 苯烷胺类（PPA, 维拉帕米)药物作用于细胞内侧，其结合位点主要在IV域S6及其胞内侧III域S6及其胞外侧，也结合于IV域S6及其外侧。 硫氮卓酮类（DTZ,地尔硫卓）药物作用于IV域S5-S6小袢的胞膜外侧部分。以上钙拮抗剂和钙通道结合后，引起钙通道蛋白质构象变化，从而阻滞Ca2+内流。这三类药物都选择性地作用于电压依赖性L型钙通道，但结合的部位不同，故其药理学特性、临床应用不尽相同。降压机制1、对血管的作用 钙通道阻滞剂通过阻断血管平滑肌细胞膜上钙通道而减少Ca2内流，从而减少细胞内Ca2含量而促使血管平滑肌舒张，尤其对动脉平滑肌的舒张作用更为明显，致使外周血管阻力降低，使血压下降。2、对心脏的作用钙通道阻滞剂通过阻断心肌细胞膜上钙通道而减少Ca2内流，降低胞浆内Ca2含量，故心肌收缩力相应减弱而呈现负性肌力作用，另外，钙通道阻滞剂兼有负性频率作用和负性传导作用。三、-受体阻断药-受体阻断药的特点：化学结构的相似性选择性 部分激动活性（内在拟交感活性，PPA）膜稳定作用-受体阻断药的分类根据受体亚型的选择性和PPA为纲：1类 1-和2-受体阻断药 （非选择性-受体阻断药,第一代 ）1A类：无部分激动剂活性的1-和2-受体阻断药，PP和噻吗洛尔。1B类：有部分激动剂活性的1-和2-受体阻断药，吲哚洛尔。2类 1-受体阻断药 (心脏选择性-受体阻断药,第二代 ) 2A类：无部分激动剂活性的1-受体阻断药，阿替洛尔和美托洛尔。2B类：有部分激动剂活性的1-受体阻断药，塞利洛尔。3类 -，-受体阻断药，拉贝洛尔。 原则：凡是1类药，对1-受体阻断药皆无选择性；凡2类药对1-受体阻断药皆有选择性；3类药则兼具-，-受体阻断作用。-受体阻断药的基本药理作用心脏： -受体阻断药的主要作用。通过阻断1-受体和2-受体而使心脏功能的减弱，且该作用具有机体机能状态依赖性。血管：由于2-受体的阻断和代偿性交感反射，各器官除脑血管外，肝、肾、骨骼肌以及冠状血管的血流量都有不同程度的下降。代谢：有资料表明， PP并不影响正常人的血糖水平，也不影响胰岛素的降低血糖作用；但能延缓用胰岛素后血糖水平的恢复，可能和其拮抗低血糖促进的儿茶酚胺所致的糖原分解，糖尿病人使用胰岛素加用-受体阻断药会掩盖了低血糖症状。非选择性-受体阻断药可中度升高TG、降低HDL。肾素： 减少交感神经兴奋所致的肾素释放，作用点可能在旁肾小球细胞的-受体上，但降低肾素水平和其降压作用的关系并不完全一致。膜稳定作用：不少-受体阻断药具有局部麻醉作用，在心肌电生理研究中表现为奎尼丁样稳定心肌细胞膜作用。许多事实也说明膜稳定性作用和-受体阻断作用及一般治疗作用基本无关。其临床意义主要在于局部滴眼用以治疗青光眼时局部麻醉成为副作用；因此，不具有膜稳定作用而-受体阻断作用较强的噻吗洛尔就成为适宜的滴眼剂。此外，PP抑制血小板聚集和抑制精子活动作用似和膜稳定有关。降压机制1、减少心排出量心脏1受体（-） 减慢心率 心肌收缩力2、抑制肾素分泌肾交感神经 肾小球旁细胞1受体 肾素释放3、降低外周交感神经活性 普萘洛尔支配血管的去甲肾上腺素能神经突触前膜的2受体，抑制其正反馈释放NA4、中枢降压作用：阻断中枢受体，减少交感神经纤维的神经传导。5、增加心钠素或前列腺素的合成：服用阿替洛尔37天后，血浆中ANP浓度增 加；吲哚美辛抑制PGI2的合成而减弱抗降压作用。6、改变压力感受器的敏感性四、影响肾素-血管紧张素系统药物（一) 肾素（renin)总结：肾素是一种限速和专一性很强的蛋白水解酶，种属特异性高。研发中的肾素抑制剂：肽类药物：雷米克林(Remikiren），依那克林（Enalkiren)； 非肽类药物：A-74273 (metabolites:A78030, A78242)（二) 血管紧张素II（angiotensin)Ang I 转换为大部分Ang II的部位：肺血管内皮细胞表面（三) 血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme， ACE)（四) 血管紧张素II受体（angiotensin II receptor)Ang II Receptor:以新的非肽类Ang II拮抗剂鉴别分型AT1R: 在几乎所有组织中存在，Ang II 绝大多数的生理生化作用是通过此受体实现的。功能：介导血管平滑肌和心肌细胞收缩、垂体激素和醛固酮的分泌、肾小管对水钠的重吸收和促进细胞增殖等如左心室、动脉壁平滑肌细胞增生肥大。AT2R: 广泛分布在胚胎组织，出生后表达迅速下降，表明其和细胞生长发育有关。在血管主要分布在外膜。动物实验表明，其有部分对抗AT1R作用。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI)临床适应症1、高血压2、充血型心力衰竭3、心肌梗死和继发心力衰竭4、糖尿病性肾病和其他肾病5、心脏肥大和血管病理性重构ACEI的降压机制1. 阻止AngII的生成（1）抑制循环中ACE：直接作用：降低血浆中Ang II和醛固酮浓度。间接作用：减少钠水潴留（2）抑制局部组织中ACE ACEI和组织中的ACE的结合较持久，对ACE的抑制时间更长，因而能维持其较长的降压效应。2. 减少缓激肽的降解激肽酶II和ACE是同一物质，ACEI抑制ACE的同时抑制激肽酶II，从而减少缓激肽降解，保留缓激肽的舒张血管和降压效应。血管紧张素II受体1拮抗剂剂非肽类的AT1拮抗剂有如下优点：可口服，选择性高，作用持久，无激动活性。国外已批准应用的有：洛沙坦(Losartan)、缬沙坦(Valsartan)，依贝沙坦(Irbesartan)、康得沙坦(Candesartan)，替米沙坦(Telmisartan)和依普沙坦(Eprosartan)六种。AT1拮抗剂和ACE抑制剂比较：1、 AT1拮抗剂不抑制ACE，也不抑制缓激肽酶，无咳嗽不良反应。2、阻断Ang II 作用比ACE更完全。3、阻断了Ang II作用于AT2作用，使舒张血管作用减弱。4、 ACE抑制剂在阻止Ang II的产生，也增强BK通过诱导NO和PGI2。中枢性降压药可乐定（Clonidine,可乐宁，氯压定)作用机制：将微量可乐定注入猫的椎动脉或小脑延髓池都可引起显著和持久的降压作用，用药后血中去甲肾上腺素（NA)含量的降低和血压下降呈平行关系。此降压作用可被预先使用2受体阻断药育亨宾所阻断，提示其通过激动中枢2受体作用、降低外周交感神经的活性而降压。用放射配体结合试验证明可乐定能和中枢2受体结合，并证实可乐定通过激动延髓孤束核、侧网核2受体而使支配心血管系统的外周交感神经活性降低。可乐定对延髓嘴端腹外侧核的I1-咪唑啉受体具有高度亲和力且有激动作用，但对I1-咪唑啉受体的选择性不如第二代中枢性降压药莫索尼丁。神经节阻断药：阻滞神经冲动在交感神经节的传导，因同时阻断副交感神经而出现的不良反应现已少用。代表药：六烃季胺，美加明。去甲肾上腺素能神经阻滞药：作用于去甲肾上腺素能神经末梢部位，耗竭递质去NA，阻滞外周甲肾上腺素能神经对血管平滑肌的收缩，从而降低血压。代表药：利血平，胍乙啶。钾通道开放药典型药物：吡那地尔、尼可地尔和克罗卡林。降压机制：激活血管平滑肌细胞膜ATP敏感性K+通道，使钾通道开放，促进胞内K+外流，导致细胞膜超极化，使细胞膜电压依赖性钙通道难以激活，因而阻止了细胞外Ca2+内流；同时又促进Na+- Ca2+交换机制使细胞内Ca2+外流；并且细胞内侧面钙贮存池中膜结合的Ca2+增加。以上机制均使细胞内Ca2+量降低，致使血管平滑肌松弛，外周阻力下降，血压降低。血管舒张药代表药：肼苯哒嗪，硝普钠降压机制：通过血管内皮细胞产生NO，NO通过鸟苷酸环化酶，生成cGMP，而使血管扩展，对小动脉、小静脉和微静脉均有扩张。正在研制中的降压药肾素抑制药依那克林(enalkiren)和雷米克林(remikiren内皮素受体阻断剂波生坦前列环素合成促进药沙克太宁5-HT受体阻断药 酮色林(ketanserin其它新靶点药物血管紧张素原是肾素的底物，研究其基因治疗方法也在进行中。心钠素有舒张血管和利尿作用，其代谢酶中性内肽酶（neutral endopeptidase, NEP)和ACE的活性基团结构相似，故从理论上可设计出同时抑制两种酶的药物。现已研制出血管肽酶抑制剂二肽类似物Omapatrilat,正在进行降压和抗心衰的临床试验。肾上腺髓质素是新发现的肾上腺髓质产生的舒血管活性物质，能通过释放NO、PGE、CGRP、cAMP等产生血管舒张作用。如果AT2受体的心血管保护作用肯定，研制AT2受体激动剂应有其实用价值。内皮素转化酶抑制剂(CGS 35066)。内皮素转化酶和NEP双重抑制剂(CGS 34043)抗高血压药的发展及趋势上世纪50年代前，临床上治疗高血压病的常用药物有镇静药和亚硝酸类等，降压作用短暂而不稳定。神经节阻滞剂六甲溴胺是第一个有效的降压药，后来陆续发现美加明、潘必定等，但因其不良反应多，现已少用或不用。50年代中期，从印度萝芙木中提出生物碱利血平，其降压作用温和。国内学者用中国萝芙木总碱制成降压灵，对轻度高血压疗效好；胍乙啶是和利血平作用机制相似的人工合成药，降压作用强但不良反应多且严重，现已少用；同期出现的还有血管舒张药肼屈嗪。当噻嗪类利尿药进入降压药领域，于是高血压药逐渐发展成为重要的专章。 60年代后期，甲基多巴和可乐定作为中枢性抗高血压药出现，两药均适合于中度高血压。继之-受体阻断药普萘洛尔问世，其降压效果好，不良反应少，使高血压药进入一个崭新的阶段。随着受体学说的不断发展，1受体阻断药哌唑嗪和-，-受体阻断药拉贝洛尔也如雨后春笋般地纷纷出现。 7080年代后，钙通道阻滞剂硝本地平、血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利的研制成功，使高血压药获得重要而又长足的进展；钾通道开放剂米诺地尔扩大了高血压药的领域。 90年代后，血管紧张素II受体阻断剂氯沙坦和第二代中枢性降压药莫索尼丁在临床上的应用极大地丰富了高血压药家族，揭示出一个广阔的药物研究前景，同时也为高血压药的发展提出了新的课题，如逆转和预防心肌肥厚和血管壁重构，在预防或消退动脉硬化方面的作用也同样得到重视。基因治疗高血压的研究进展 正义基因治疗高血压正义基因治疗高血压是指以脂质体、腺病毒或逆转录病毒为载体,通过静脉注射或靶组织局部注射将目的基因转染到体内,使之表达相应蛋白以达到治疗高血压的目的。肾上腺髓质素基因心房利尿肽基因一氧化氮合酶基因血红素加氧酶基因其他基因转染其他基因,如激肽释放酶(kallikrein)基因、肾素结合蛋白基因等反义基因治疗高血压 反义基因治疗高血压是近年兴起的一种高效、精确调控特定基因表达的新方法。其基本原理是:根据靶基因结构特点设计反义寡核苷酸(ASODN)分子,导入靶细胞或机体后和双链DNA结合形成三聚体(triplex)或和mRNA分子结合形成DN