阿司匹林属解热镇痛药.doc

阿司匹林属解热镇痛药，具有较强的解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用。主要是通过抑制血小板的环氧酶，减少前列腺素的生成而起抑制血小板的作用。而且能抑制凝血酶原在肝内的形成，可用于防止血管内血栓的形成。但大剂量给药或药物代谢缓慢时，可引起药物浓度升高导致延长。从而引起血管内出血，引发脑中风等危害。阿司匹林自1897年问世至今已有一百余年的历史，开始是一直作为解热镇痛。抗炎及抗风湿药被使用，其强大的抗血小板作用直到上世纪50年代才初露端倪。1968年，Zucker和Weiss首先观察到阿司匹林在体外具有抑制血小板凝聚的作用。Craven是人类历史上第一个提出阿司匹林可以减少心血管事件的医生，但遗憾的是，因为种种原因，这一发现未获得充分重视。1971年从Vane等【8】证实阿司匹林可抑制前列环素合成。同年Smiss和Wiilis证实阿司匹林抗血小板凝聚作用与其抑制前列环素合成有关。同年Majeru:和Goth等9进一步阐明小剂量阿司匹林通过不可逆地乙酞化血小板环氧化酶一1(Cox一l)的丝氨酸530位点抑制血栓素凡的形成，并开始作为抗血小板药物广泛用于心脑血管疾病的二级预防及某些选择性患者的一级预防。更重要的是，阿司匹林在达到发挥抑制血小板聚集剂量时，并不制内皮细胞前列腺素合成，因而不会响血管舒张功能。1976年观察到阿司匹林可抑制动物实验中周期性血流减少(cyclicflowreduction，cFR)的发生【0。此后大量研究表明，阿司匹林具有减少心血管事件(急性心肌梗死、碎死、需紧急行冠脉内介入治疗)的发生率。抗血小板试验显示，司匹林可使心脑血管事件发生率降低25%。内科医师健康研究表明，阿司匹林可使首次心肌梗死发生率降低44%，并使早晨心肌梗死发生率降低59%10。最近的研究表明阿司匹林可使不稳定型心绞痛、有心肌梗死病史和一过性脑缺血患者心血管病率、非致死心肌梗死发生率和脑卒中发生率降低。目前阿司匹林主要用于下列情况不稳定型心绞痛，可通过抑制血小板激活和血小板凝聚减少心肌梗死发生率。性心肌梗死，可减少自动溶栓后再梗死率。冠脉内介入治疗时，可减少亚急性血栓形成发生率和再狭窄发生率。现在大量临床试验显示，阿司匹林在高危患者发生心肌梗死、缺血性脑血管病一级预防中是一种有效的抗血小板药物，抗栓试验中心进行的一个超过20万人、个随机临床试验的荟萃分析表明，与对照组相比阿司匹林能有效降低心血管病患者风、心肌梗死和死亡的危险约22%2。抗血小板试验联合报告(AntiPlateletTrialiconaboratinn)第一、二、三报告113一l的结论认为阿司匹林应用于心脑血管疾病高危者可以降低25%心脑血管病事件如死亡、心肌梗死、卒中;降低48%的血管搭桥动脉栓塞事件;减少肺栓塞事件67%，减少深静脉血栓事件67%。血小板细胞膜的磷脂中含有花生四烯酸(AA)，血小板细胞内有磷脂酶AZ。当小板表面被激活时，磷脂酶AZ也被激活，花生四烯酸在它的催化作用下从质膜的脂中分离出来，并且在血小板的环氧化酶一l(C0X一l)作用下，产生前列环素印rostacyclin，PGq)和前列环素玩(PGHZ)。PGq和PG玩都是环内过氧化物，有强的致血小板聚集的作用，但是PGq和PGH:都很不稳定，可以直接生成极少量前列环素几(PGEZ)和前列环素FZ(PGFZ)，而PG玩和PGFZ都缺乏血小板聚集的性。PGH:可以在血栓素合成酶的催化作用下，形成大量血栓素凡扭止。mboxane凡TXAZ)。r1XAZ使血小板内cAMP减少，因而有很强的聚集血小板的作用，同时也很强的收缩血管的作用，但TXB:在体内半衰期极短，约305左右，迅速转变成无的血栓素B:(TXBZ)。正常血管壁内皮细胞中有前列环素合成酶，可以催化血小板生成的PGH:生成前列环素几(PGb)。PGb可使血小板内cAMP增多，因而有很强抑制血小板聚集的作用，也有很强的扩张血管的作用，有利于血管保持通畅。PGIZ也很不稳定，半衰期约为Zmin，迅速转变成无活性的6一keto一PGFla。机体处于正常生理状态时，PGIZ和TXAZ在血液中含量始终保持动态平衡，它们是一对维持正常血液循环的重要调节因素，因而使血小板不致聚集。它们的平衡失调可以引起血小板功能改变，形成以血小板聚集为核心的血栓。血管损伤暴露内皮下组织时，一方面可以激活血小板和内源性凝血途径，损坏的血管组织释放凝血因子m，又激活外源性凝血途径，于是在局部迅速形成凝血酶;另一方面血管损伤使局部血管壁PGIZ减少，这样，由此血管通过的血小板即粘附于损伤处的胶原纤维上，随即血小板也发生变形、聚集，并激活磷脂酶戈，导致合成TXAZ，它可使血小板内cAMP减少而游离c扩十增多，以致血小板脱粒释放内源性ADP，又使更多的血小板聚集，迅速形成松软的止血栓子。研究发现，环氧化酶一1(COX一l)是花生四烯酸转化生成血栓素AZ(TXAZ)的关键酶。阿司匹林能通过乙酞化cox一1活性中心位点的丝氨酸一530(se卜530)不可逆的CO1，从而阻止TXAZ的合成，达到抗血小板的作用。阿司匹林在干扰血小板生四烯酸转化为TXAZ所需剂量大约是抑制花生四烯酸转化为PG几剂量的川O，利于用小剂量阿司匹林抑制TXAZ的产生而不影响PGIZ的合成，目前被广泛应用床抗凝治疗。但早在1966年Qulck等人6在研究中就发现疼痛及发热患者口服阿司匹林后虽然可使出血时间(Bleedingt诵e，BT)延长，但也发现部分人BT并不延长，当时这种现象命名为阿司匹林抵抗(AsPirinResistance，AR)。在此后的多项研究7一，发现，在心脑血管患者应用阿司匹林预防和治疗血栓性疾病时，会有部分患者服用司匹林后血小板聚集能力仅被部分轻微抑制或未被抑制。2001年，Patrono等120还道，在长期随访中发现约有10%一加%的服用阿司匹林的动脉血栓疾病患者服用阿匹林治疗的效果有限并发生复发的血管事件。阿司匹林抵抗的定义是以临床和实验室的发现为基础的21一。对于依从性好的者来说，临床上使用治疗剂量的阿司匹林，仍有部分发生动脉血栓性血管事件，加治疗剂量，不仅未能达到治疗及预防目的，而且不良反应增加，称为“临床阿司匹抵抗(cl而calasPinnresistanee)。实验室检查上，在一项或多项血小板功能试验中，司匹林不能发挥预期的抗血小板效应，称为“生物化学的阿司匹林抵抗伪ioche而sPirinreslstanee)，。webe:等23l将从分为3类:(l)药物动力学抵抗增加阿司匹林剂量后可抑制血小板聚集。(2)药效学抵抗增加阿司匹林剂量也不能抑制血小板聚集。(3)假性抵抗阿司匹林可以抑制血小板聚集，但血小板对胶原的敏感性增加，当胶原水平升高时，阿司匹林不能完全抑制血小板聚集。阿司匹林抵抗普遍存在于健康人24，251、脑血管疾患26一、外周血管疾病1291、冠心病30等人群中。报告显示根据检测方法不同和研究的人群不同，阿司匹林抵抗发生率为5%一45%，在稳定型冠心病患者阿司匹林抵抗发生率为6%一24%26，27，3】，多发生于年龄较大的患者、女性30、同时服用其他非幽体消炎药物者32及吸烟者人群中33。AR与已服用阿司匹林治疗的患者仍会发生心血管血栓事件及增加心脑血管疾病死亡危险有关。不仅是在各类服用阿司匹林的患者中都有阿司匹林抵抗的报道，更重要的是已有研究显示阿司匹林抵抗对临床预后的影响。Grotemeye:等27检测了180例卒中后患者的血小板反应性，其中60例(1/3)的血小板反应性增强，被归为“继发性阿司匹林无反应者，。随访2年后发现无反应者比敏感者再发血管事件的风险高89%(分别为40%和414%，P0.05)。1997年M.A.c.Benedito报道93，雄性大鼠肝脏组织匀浆的阿司匹林酷酶活性高于性大鼠，而在血清中正好相反，雌性高于雄性大鼠。在其他组织中，没有发现明显差异。而在其1998年研究中【94发现小鼠的肾脏组织匀浆的阿司匹林酷酶活性存在著的性别差异，雄性酶活性大于雌性;而在肝脏组织中没有明显差异。这说明阿司林酷酶活性的性别二态性是由于器官的差异引起的，而不是由于性别差异，这些与们的研究结果一致。阿司匹林酷酶活性，即反映阿司匹林体内水解速度可能影响阿司匹林抗凝疗效，可能是导致阿司匹林抵抗的原因之一。因此通过测定阿司匹林醋酶活性可以指导和测阿司匹林临床个体化合理用药，避免阿司匹林抵抗患者抗凝治疗失败。药物代谢活性的测定，一直是临床药理学科中较为活跃的研究领域。本文所建立的采用一HPLC法测定正常人血浆阿司匹林酷酶活性，为深入开展阿司匹林酷酶及阿司匹临床疗效研究提供了一种新方法。第五部分体内阿司匹林醋酶活性与阿司匹林临床疗效的相关性研究阿司匹林能降低非稳定型心绞痛病人或心肌梗塞病人的死亡率和心肌梗塞发生率。阿司匹林酷酶在血浆、肝脏、红细胞及胃粘膜均有分布，目前尚无反映全身阿司匹林醋酶活性的指标，由于阿司匹林的体内清除率与阿司匹林酷酶活性相关63】，阿司匹林酷酶活性决定了阿司匹林的口服清除率，因此阿司匹林体内清除率可准确反映阿司匹林酷酶活性，但由于阿司匹林体内清除率的测定较复杂，而服用阿司匹林后某一特定时间点的血浆中水杨酸/阿司匹林比率应与阿司匹林体内清除率相关。该研究拟通过考察阿司匹林体内清除率与服用阿司匹林后某一特定时间点的血浆中水杨酸/阿司匹林比率的相关性，来确定以某一特定时间点的血浆中水杨酸/阿司匹林比率作为阿司匹林酷酶体内活性指标的可行性。阿司匹林抵抗可以被认为是血小板抑制不足的一种生化表现。单次给予loomg的阿司匹林可以使血小板永久的失去合成TXAZ的能力。虽然阿司匹林抵抗的确切机制还不清楚，但是发现阿司匹林抵抗时血栓烷合成提示血小板并没有被完全抑制。实际上将小剂量的阿司匹林作为抗血小板药物很大程度上依赖于对血清TXBZ的检测，也就是基于反应阿司匹林作用生化机制的指标的检测195。TXAZ在血小板中生成，使血管收缩、促进血小板聚集;PGIZ在血管内皮中生成，使血管扩张抑制血小板聚集，两者在体内保持平衡，共同维持内环境稳定