药物化学05 拟肾上腺素药物.pdf

1 第三章第三章第三章第三章外周神经系统用药外周神经系统用药外周神经系统用药外周神经系统用药 第三节第三节第三节第三节拟肾上腺素药物拟肾上腺素药物拟肾上腺素药物拟肾上腺素药物 2 神经系统神经系统 中枢神经 周围神经 中枢神经 周围神经 中枢神经抑制药 镇静催眠药等 中枢兴奋药 咖啡因等 传入神经 局麻药 传出神经 传出神经系统药 中枢神经抑制药 镇静催眠药等 中枢兴奋药 咖啡因等 传入神经 局麻药 传出神经 传出神经系统药 3 传出神经传出神经传出神经传出神经 运动神经运动神经运动神经运动神经 骨骼肌骨骼肌骨骼肌骨骼肌 植物神经植物神经植物神经植物神经 心肌 平滑肌 腺体心肌 平滑肌 腺体心肌 平滑肌 腺体心肌 平滑肌 腺体 传出神经系统递质传出神经系统递质 去甲肾上腺素 NA 去甲肾上腺素 NA 乙酰胆碱 Ach 乙酰胆碱 Ach 递质递质递质递质 transmitter transmitter transmitter transmitter 当神经冲动到达神经末梢时 在 当神经冲动到达神经末梢时 在 当神经冲动到达神经末梢时 在 当神经冲动到达神经末梢时 在 突触部位从末梢释放出的化学传递物 突触部位从末梢释放出的化学传递物 突触部位从末梢释放出的化学传递物 突触部位从末梢释放出的化学传递物 4 植物神经主要支配心脏 血管 腺体与各种平滑肌的活植物神经主要支配心脏 血管 腺体与各种平滑肌的活植物神经主要支配心脏 血管 腺体与各种平滑肌的活植物神经主要支配心脏 血管 腺体与各种平滑肌的活 动 故又称为动 故又称为动 故又称为动 故又称为 内脏神经内脏神经内脏神经内脏神经 根据所释放的递质不同 可以分为 根据所释放的递质不同 可以分为 根据所释放的递质不同 可以分为 根据所释放的递质不同 可以分为 胆碱能神经和肾上腺素能神经 胆碱能神经和肾上腺素能神经 胆碱能神经和肾上腺素能神经 胆碱能神经和肾上腺素能神经 肾上腺素能神经在调节血压 心率 心力 胃肠运动和支肾上腺素能神经在调节血压 心率 心力 胃肠运动和支肾上腺素能神经在调节血压 心率 心力 胃肠运动和支肾上腺素能神经在调节血压 心率 心力 胃肠运动和支 气管平滑肌张力等起很重要作用 气管平滑肌张力等起很重要作用 气管平滑肌张力等起很重要作用 气管平滑肌张力等起很重要作用 肾上腺素能效应都以肾上腺素能效应都以肾上腺素能效应都以肾上腺素能效应都以 受体为中介 受体为中介 受体为中介 受体为中介 肾上腺素能受体 能与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受肾上腺素能受体 能与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受肾上腺素能受体 能与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受肾上腺素能受体 能与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受 体的总称 体的总称 体的总称 体的总称 肾上腺素能兴奋 神经递质 肾上腺素 去甲肾上腺素 血液循环 与受体结合药理作用 肾上腺素能兴奋 神经递质 肾上腺素 去甲肾上腺素 血液循环 与受体结合药理作用 5 受体受体受体受体分布分布分布分布兴奋结果兴奋结果兴奋结果兴奋结果 兴奋受兴奋受兴奋受兴奋受 体药物体药物体药物体药物 的用途的用途的用途的用途 阻断受体药阻断受体药阻断受体药阻断受体药 物的用途物的用途物的用途物的用途 受体受体受体受体 皮肤 粘皮肤 粘皮肤 粘皮肤 粘 膜 内脏膜 内脏膜 内脏膜 内脏 和腺体和腺体和腺体和腺体 a a a a 引起血管 子宫引起血管 子宫引起血管 子宫引起血管 子宫 收缩收缩收缩收缩 b b b b 外周阻力外周阻力外周阻力外周阻力 增加 血压升高增加 血压升高增加 血压升高增加 血压升高 止血 止血 止血 止血 升压 升压 升压 升压 抗休克抗休克抗休克抗休克 改善微循改善微循改善微循改善微循 环 治疗外环 治疗外环 治疗外环 治疗外 周血管痉挛周血管痉挛周血管痉挛周血管痉挛 及血栓闭塞及血栓闭塞及血栓闭塞及血栓闭塞 性脉管炎 性脉管炎 性脉管炎 性脉管炎 用于治疗心用于治疗心用于治疗心用于治疗心 律失常 缓律失常 缓律失常 缓律失常 缓 解心绞痛及解心绞痛及解心绞痛及解心绞痛及 降低血压 降低血压 降低血压 降低血压 1 1 1 1 受体受体受体受体 心脏心脏心脏心脏 心肌兴奋 收缩力心肌兴奋 收缩力心肌兴奋 收缩力心肌兴奋 收缩力 增加 心率加快 增加 心率加快 增加 心率加快 增加 心率加快 排血量增加 血压排血量增加 血压排血量增加 血压排血量增加 血压 增加增加增加增加 心脏骤心脏骤心脏骤心脏骤 停停停停 一般一般一般一般 不用不用不用不用 2 2 2 2 受体受体受体受体 支气管支气管支气管支气管 支气管平滑肌松弛 支气管平滑肌松弛 支气管平滑肌松弛 支气管平滑肌松弛 扩张血管扩张血管扩张血管扩张血管 平喘 平喘 平喘 平喘 改善微改善微改善微改善微 循环循环循环循环 6 拟肾上腺素药拟肾上腺素药拟肾上腺素药拟肾上腺素药 指一类与肾上腺素能受体兴奋时作用相指一类与肾上腺素能受体兴奋时作用相指一类与肾上腺素能受体兴奋时作用相指一类与肾上腺素能受体兴奋时作用相 似的药物 即激动剂 通过兴奋交感神经而似的药物 即激动剂 通过兴奋交感神经而似的药物 即激动剂 通过兴奋交感神经而似的药物 即激动剂 通过兴奋交感神经而 发挥作用 故又称拟交感神经药 发挥作用 故又称拟交感神经药 发挥作用 故又称拟交感神经药 发挥作用 故又称拟交感神经药 7 按照临床上使用的拟肾上腺素药物 可分作三类 按照临床上使用的拟肾上腺素药物 可分作三类 A A 直接作用药 可直接与肾上腺素受体结 合 兴奋受体而产生作用的药物 即肾上腺素受体 激动剂 直接作用药 可直接与肾上腺素受体结 合 兴奋受体而产生作用的药物 即肾上腺素受体 激动剂 B B 间接作用药 不与肾上腺素受体结合 但能 促进肾上腺素能神经末梢释放递质 增加受体周围 去甲肾上腺素浓度而发挥作用 间接作用药 不与肾上腺素受体结合 但能 促进肾上腺素能神经末梢释放递质 增加受体周围 去甲肾上腺素浓度而发挥作用 C C 混合作用药 兼有直接和间接作用的药物 混合作用药 兼有直接和间接作用的药物 8 去甲肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素 1 1 1 1 2 2 2 2 1 1 1 1 肾上腺素肾上腺素肾上腺素肾上腺素 1 1 1 1 2 2 2 2 1 1 1 1 2 2 2 2 异丙肾上腺素异丙肾上腺素异丙肾上腺素异丙肾上腺素 1 1 1 1 2 2 2 2 去氧肾上腺素去氧肾上腺素去氧肾上腺素去氧肾上腺素 1 1 1 1 2 2 2 2 沙丁胺醇沙丁胺醇沙丁胺醇沙丁胺醇 2 2 2 2 拟肾上腺素药物的结构通式拟肾上腺素药物的结构通式拟肾上腺素药物的结构通式拟肾上腺素药物的结构通式 NH R R R R1 R2 R3 苯乙胺衍生物苯乙胺衍生物苯乙胺衍生物苯乙胺衍生物 9 1899189918991899年发现年发现年发现年发现肾上腺素肾上腺素肾上腺素肾上腺素 adrenaline adrenaline adrenaline adrenaline AdrAdrAdrAdr 又名副肾又名副肾又名副肾又名副肾 碱 系肾上腺髓质分泌的重要激素 碱 系肾上腺髓质分泌的重要激素 碱 系肾上腺髓质分泌的重要激素 碱 系肾上腺髓质分泌的重要激素 进而发现进而发现进而发现进而发现去甲肾上腺素 去甲肾上腺素 去甲肾上腺素 去甲肾上腺素 NorepinephrineNorepinephrineNorepinephrineNorepinephrine 当肾 当肾 当肾 当肾 上腺素能神经兴奋时 末梢和髓质释放的递质主要上腺素能神经兴奋时 末梢和髓质释放的递质主要上腺素能神经兴奋时 末梢和髓质释放的递质主要上腺素能神经兴奋时 末梢和髓质释放的递质主要 是是是是N N N N A A A A 后者在体内经苯乙胺 后者在体内经苯乙胺 后者在体内经苯乙胺 后者在体内经苯乙胺N N N N 甲基转移酶作用甲基甲基转移酶作用甲基甲基转移酶作用甲基甲基转移酶作用甲基 化生成化生成化生成化生成AdrAdrAdrAdr 以后又发现了以后又发现了以后又发现了以后又发现了多巴胺多巴胺多巴胺多巴胺 Dopamine Dopamine Dopamine Dopamine 10 肾上腺素肾上腺素肾上腺素肾上腺素 H N Me HO HO OH Adrenaline R 4 2 甲氨基 1 羟基 乙基 1 2 苯二酚 R 4 2 甲氨基 1 羟基 乙基 1 2 苯二酚 性质性质性质性质 分子中存在邻苯二酚结构 遇空气或其它弱氧化剂 日光 分子中存在邻苯二酚结构 遇空气或其它弱氧化剂 日光 分子中存在邻苯二酚结构 遇空气或其它弱氧化剂 日光 分子中存在邻苯二酚结构 遇空气或其它弱氧化剂 日光 热及微量金属离子均能使其氧化生成热及微量金属离子均能使其氧化生成热及微量金属离子均能使其氧化生成热及微量金属离子均能使其氧化生成肾上腺素红肾上腺素红肾上腺素红肾上腺素红 进而成 进而成 进而成 进而成 棕色聚合物 棕色聚合物 棕色聚合物 棕色聚合物 加入抗氧剂如焦亚硫酸钠可防止氧化 加入抗氧剂如焦亚硫酸钠可防止氧化 加入抗氧剂如焦亚硫酸钠可防止氧化 加入抗氧剂如焦亚硫酸钠可防止氧化 储藏时应避光且避免与空气接触储藏时应避光且避免与空气接触储藏时应避光且避免与空气接触储藏时应避光且避免与空气接触 11 H N OH HO HO H N OH O O O O N OH Me Oxydation HO O N OH Me Oxydation Polymer 肾上腺红 12 肾上腺素可以兴奋肾上腺素可以兴奋肾上腺素可以兴奋肾上腺素可以兴奋 和和和和 受体受体受体受体 本品用于过敏性休克 心脏骤停和支气管哮喘本品用于过敏性休克 心脏骤停和支气管哮喘本品用于过敏性休克 心脏骤停和支气管哮喘本品用于过敏性休克 心脏骤停和支气管哮喘 的急救 的急救 的急救 的急救 制止鼻黏膜和牙龈出血 制止鼻黏膜和牙龈出血 制止鼻黏膜和牙龈出血 制止鼻黏膜和牙龈出血 易被消化液分解 不宜口服 易被消化液分解 不宜口服 易被消化液分解 不宜口服 易被消化液分解 不宜口服 成盐酸盐或酒石酸注射 游离碱在水中极微成盐酸盐或酒石酸注射 游离碱在水中极微成盐酸盐或酒石酸注射 游离碱在水中极微成盐酸盐或酒石酸注射 游离碱在水中极微 溶解 溶解 溶解 溶解 13 碳上的醇羟基通过形成氢键与受体相互碳上的醇羟基通过形成氢键与受体相互碳上的醇羟基通过形成氢键与受体相互碳上的醇羟基通过形成氢键与受体相互 结合 其立体结构对活性有显著影响 结合 其立体结构对活性有显著影响 结合 其立体结构对活性有显著影响 结合 其立体结构对活性有显著影响 拟肾上腺素药物具有拟肾上腺素药物具有拟肾上腺素药物具有拟肾上腺素药物具有 苯乙胺结构 并且苯乙胺结构 并且苯乙胺结构 并且苯乙胺结构 并且 碳上带有醇羟基 碳上带有醇羟基 碳上带有醇羟基 碳上带有醇羟基 R R R R构型为活性体 构型为活性体 构型为活性体 构型为活性体 肾上腺素 肾上腺素 肾上腺素 肾上腺素 R R R R构型是构型是构型是构型是S S S S构型的构型的构型的构型的12121212倍 倍 倍 倍 H N Me HO HO OH Adrenaline 14 HO HO N H CH3 HO R Adrenaline H2 HO HO N H CH3 H OH2 H H H2O HO HO N H CH3 OH H S Adrenaline R R构型肾上腺素水溶液加热或室温放置 可发生消旋化 构型肾上腺素水溶液加热或室温放置 可发生消旋化 构型肾上腺素水溶液加热或室温放置 可发生消旋化 构型肾上腺素水溶液加热或室温放置 可发生消旋化 pH4pH4以下以下以下以下 消旋化速度较快 因此 其水溶液要控制 消旋化速度较快 因此 其水溶液要控制 消旋化速度较快 因此 其水溶液要控制 消旋化速度较快 因此 其水溶液要控制pHpH 15 NH2 HO HO OH COOH COOH H HO OH H H2O 2 酒石酸去甲肾上腺素酒石酸去甲肾上腺素 R 4 2 氨基氨基 1 羟乙基羟乙基 1 2 苯二酚苯二酚 R R 2 3 二羟基 丁二酸盐单水合物 临床上利用它升高血压作用 静注治疗各种休克 口服 治疗消化道出血 二羟基 丁二酸盐单水合物 临床上利用它升高血压作用 静注治疗各种休克 口服 治疗消化道出血 16 3 3 多巴胺多巴胺多巴胺多巴胺 DopamineDopamine 体内合成去甲肾上腺素和肾上腺素的前体 体内合成去甲肾上腺素和肾上腺素的前体 体内合成去甲肾上腺素和肾上腺素的前体 体内合成去甲肾上腺素和肾上腺素的前体 作用于作用于作用于作用于 和和和和 受体 对心脏的受体 对心脏的受体 对心脏的受体 对心脏的 1 1 1 1 受体有一定的选择受体有一定的选择受体有一定的选择受体有一定的选择 性性性性 用于慢性心功能不全和休克的急救用于慢性心功能不全和休克的急救用于慢性心功能不全和休克的急救用于慢性心功能不全和休克的急救 HO HO CH2CH2NH2 17 4 4 盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱 Ephedrine HydrochlorideEphedrine Hydrochloride 1 1R R 2 2S S 2 2 甲氨基甲氨基甲氨基甲氨基 苯丙烷苯丙烷苯丙烷苯丙烷 1 1 醇盐酸盐醇盐酸盐醇盐酸盐醇盐酸盐 从麻黄中分离提取得到从麻黄中分离提取得到从麻黄中分离提取得到从麻黄中分离提取得到 NHCH3 CH3 OH HCl 治疗支气管哮喘 过敏性反应 鼻塞及低血压等治疗支气管哮喘 过敏性反应 鼻塞及低血压等治疗支气管哮喘 过敏性反应 鼻塞及低血压等治疗支气管哮喘 过敏性反应 鼻塞及低血压等 18 1R 2S Ephedrine 1R 2R Pseudoephedrine 1S 2R Ephedrine 1S 2S Pseudoephedrine H N OH Me H N OH Me H N OH Me H N OH Me 四个光学异构体中只有四个光学异构体中只有 麻黄碱麻黄碱 1R 2S 有显著 活性 属 有显著 活性 属R构型 左旋体 构型 左旋体 19 苯环上无酚羟基 苯环上无酚羟基 苯环上无酚羟基 苯环上无酚羟基 碳上带有一个甲基 空间碳上带有一个甲基 空间碳上带有一个甲基 空间碳上带有一个甲基 空间 位阻增大 不易被代谢 稳定性增加 活性低位阻增大 不易被代谢 稳定性增加 活性低位阻增大 不易被代谢 稳定性增加 活性低位阻增大 不易被代谢 稳定性增加 活性低 于肾上腺素 但作用时间比肾上腺素大大延长 于肾上腺素 但作用时间比肾上腺素大大延长 于肾上腺素 但作用时间比肾上腺素大大延长 于肾上腺素 但作用时间比肾上腺素大大延长 极性降低 亲脂性增加 易透过血脑屏障进入极性降低 亲脂性增加 易透过血脑屏障进入极性降低 亲脂性增加 易透过血脑屏障进入极性降低 亲脂性增加 易透过血脑屏障进入 CNSCNSCNSCNS 具有较强的中枢兴奋作用 具有较强的中枢兴奋作用 具有较强的中枢兴奋作用 具有较强的中枢兴奋作用 NHCH3 CH3 OH H N Me HO HO OH Adrenaline 20 5 异丙肾上腺素异丙肾上腺素 Isoproterenol 作用于 作用于 1 2 受体 扩张支气管 加快心率 临床上用于治疗支气管哮喘 但会产生心脏兴奋的副作用 受体 扩张支气管 加快心率 临床上用于治疗支气管哮喘 但会产生心脏兴奋的副作用 H C HO HO HO H2 CNHCH CH3 2 H C HO HO HO H2 CNHCH3 研究的重点 选择性的 研究的重点 选择性的 2受体激动剂 受体激动剂 21 6 Salbutamol 沙丁胺醇沙丁胺醇 舒喘宁舒喘宁舒喘宁舒喘宁 1 4 羟基羟基 3 羟甲基苯基羟甲基苯基 2 叔丁氨基乙醇 选择性 叔丁氨基乙醇 选择性 2受体激动剂 对心脏 受体激动剂 对心脏 1 1受体激动作用弱 口服有效 作用时间较长 临床上用 于治疗支气管哮喘 哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛 受体激动作用弱 口服有效 作用时间较长 临床上用 于治疗支气管哮喘 哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛 由于疗效肯定 安全可靠 作用时间长 剂型齐全 属于重镑炸由于疗效肯定 安全可靠 作用时间长 剂型齐全 属于重镑炸由于疗效肯定 安全可靠 作用时间长 剂型齐全 属于重镑炸由于疗效肯定 安全可靠 作用时间长 剂型齐全 属于重镑炸 弹药物 弹药物 弹药物 弹药物 NHC CH3 3 HOCH2 HO OH 22 沙丁胺醇结构中的叔丁氨基对其作用的选择性至关沙丁胺醇结构中的叔丁氨基对其作用的选择性至关沙丁胺醇结构中的叔丁氨基对其作用的选择性至关沙丁胺醇结构中的叔丁氨基对其作用的选择性至关 重要 重要 重要 重要 N N N N 取代基对取代基对取代基对取代基对 受体的选择性有显著影响 若无受体的选择性有显著影响 若无受体的选择性有显著影响 若无受体的选择性有显著影响 若无 取代基主要是取代基主要是取代基主要是取代基主要是 受体样作用 取代基逐渐增大 受体样作用 取代基逐渐增大 受体效应变强 受体效应变强 受体效应变强 受体效应变强 不同的取代基对不同的取代基对不同的取代基对不同的取代基对 受体的亚型有选择性 如叔丁基受体的亚型有选择性 如叔丁基受体的亚型有选择性 如叔丁基受体的亚型有选择性 如叔丁基 只对只对只对只对 2 2 2 2 受体有作用 而异丙基对一般的受体有作用 而异丙基对一般的受体有作用 而异丙基对一般的受体有作用 而异丙基对一般的 受体都有受体都有受体都有受体都有 作用 如异丙肾上腺素 作用 如异丙肾上腺素 作用 如异丙肾上腺素 作用 如异丙肾上腺素 2 2 2 2 起平喘作用 起平喘作用 起平喘作用 起平喘作用 1 1 1 1 有心脏毒性 有心脏毒性 有心脏毒性 有心脏毒性 23 增大增大增大增大N N N N取代侧链的药物 沙甲胺醇 沙美特罗取代侧链的药物 沙甲胺醇 沙美特罗取代侧链的药物 沙甲胺醇 沙美特罗取代侧链的药物 沙甲胺醇 沙美特罗 长而无长而无长而无长而无极性的侧链也使作用强而持久 为目前治疗哮喘夜间极性的侧链也使作用强而持久 为目前治疗哮喘夜间极性的侧链也使作用强而持久 为目前治疗哮喘夜间极性的侧链也使作用强而持久 为目前治疗哮喘夜间 发作和哮喘维持治疗的理想药物 发作和哮喘维持治疗的理想药物 发作和哮喘维持治疗的理想药物 发作和哮喘维持治疗的理想药物 H N H O H O C H 2 O H H N H O H O C H 2 O H O O 沙 美 特 罗 s alm e tero l 沙 甲 胺 醇 sa lm e fa m o l 24 苯乙醇胺类拟肾上腺素药物的构效关系苯乙醇胺类拟肾上腺素药物的构效关系苯乙醇胺类拟肾上腺素药物的构效关系苯乙醇胺类拟肾上腺素药物的构效关系 基本结构 基本结构 基本结构 基本结构 苯乙胺为母体 苯乙胺为母体 苯乙胺为母体 苯乙胺为母体 取代苯基与脂肪族取代苯基与脂肪族取代苯基与脂肪族取代苯基与脂肪族 伯胺或仲胺以二碳链相连 以两个碳原子的长度伯胺或仲胺以二碳链相连 以两个碳原子的长度伯胺或仲胺以二碳链相连 以两个碳原子的长度伯胺或仲胺以二碳链相连 以两个碳原子的长度 为最佳 碳链长度延长或缩短均使作用降低 为最佳 碳链长度延长或缩短均使作用降低 为最佳 碳链长度延长或缩短均使作用降低 为最佳 碳链长度延长或缩短均使作用降低 R3 OH 1 2 2 3 4 5 6 NHR1 R2 25 N N N N上取代基对上取代基对上取代基对上取代基对 和和和和 受体效应的相对强弱有受体效应的相对强弱有受体效应的相对强弱有受体效应的相对强弱有 显著影响 取代基由甲基 麻黄碱 到叔丁显著影响 取代基由甲基 麻黄碱 到叔丁显著影响 取代基由甲基 麻黄碱 到叔丁显著影响 取代基由甲基 麻黄碱 到叔丁 基 沙丁胺醇 基 沙丁胺醇 基 沙丁胺醇 基 沙丁胺醇 受体效应减弱 受体效应减弱 受体效应减弱 受体效应减弱 受体受体受体受体 效应增强 且对效应增强 且对效应增强 且对效应增强 且对 2 2 2 2 受体的选择性也提高 受体的选择性也提高 受体的选择性也提高 受体的选择性也提高 NHR1 OH R2 R3 26 碳上若带有一个甲基碳上若带有一个甲基碳上若带有一个甲基碳上若带有一个甲基 R R R R 2 2 2 2 外周拟肾上腺素作 外周拟肾上腺素作 外周拟肾上腺素作 外周拟肾上腺素作 用减弱 而中枢兴奋作用增强 麻黄碱 用减弱 而中枢兴奋作用增强 麻黄碱 用减弱 而中枢兴奋作用增强 麻黄碱 用减弱 而中枢兴奋作用增强 麻黄碱 由于甲基的位阻 不易被由于甲基