Toll样受体与梗阻性肾病肾纤维化关系研究进展论文.pdf

2 9 8 国际泌尿系统杂志2 0 1 6 年3 月第3 6 卷第2 期I n t e r n a t i o n a lJ o u r n a lo fU r o l o g ya n dN e p h r o l o g y M a r 2 0 1 6 V 0 1 3 6N O 2 c o m eo fp e r i t o n i t i s J B l o o dP u r i f 2 0 0 4 2 2 4 3 6 0 3 6 6 L a mM F L e u n gJ C K L a mC W K e ta 1 P r o c a l e i t o n i nf a i l st o d i f f e r e n t i a t ei n f l a m m a t o r ys t a t u so rp r e d i c tl o n g t e r mo u t c o m e s i np e r i t o n e a l d i a l y s i s a s s o c i a t e dp e r i t o n i t i s J P e t i tD i a lI n t 2 0 0 8 2 8 4 3 7 7 3 8 4 K o f l e r i d i sD P V a l a e h i sA P e r a k i sK e ta 1 P e r i t o n e a ld i a l y s i s a s s o c i a t e dp e r i t o n i t i s c l i n i c a lf e a t u r e sa n dp r e d i c t o r so fo u t c o m e J I n tJI n f e c tD i s 2 0 1 0 1 4 6 e 4 8 9 一e 4 9 3 E l s u r e rR M s a rB S e z e rS e ta 1 P e r i t o n e a lc e U sa ta d m i s s i o n d ot h e yh a v ep r o g n o s t i cs i g n i f i c a n c ei np e r i t o n i t i s J R e nF a i l 2 0 1 0 3 2 3 3 3 5 3 4 2 M i n H u aT s e n g C h i h J e nC h e n g C h i h C h i e nS u n g e ta 1 H y p o n a t r e m i ai sas u r r o g a t em a r k e ro fp o o ro u t c o m ei np e r i t o n e a l d i a l y s i s r e l a t e dp e r i t o n i t i s J B M CN e p r o l 2 0 1 4 1 5 1 1 3 R a mR R i s kf a c t o r st h a td e t e r m i n er e m o v a lo ft h ec a t h e t e ri nb a c t e r i a lp e r i t o n i d si np e r i t o n e a ld i a l y s i s J P e r i tD i a lI n t 2 0 1 4 3 4 2 2 3 9 2 4 3 W a n gH H L i nC Y H u a n gT P e ta 1 P a t t e r n so fC I M C D 8T c e l lr a t i oi nd i a l y s i se f f l u e n t sp r e d i c tt h el o n g t e r mo u t c o m eo f p e r i t o n i t i si np a t i e n t su n d e r g o i n gp e r i t o n e a ld i a l y s i s J N e p h r o l D i a lT r a n s p l a n t 2 0 0 3 1 8 6 1 1 8 1 1 1 8 9 W a n gH H L i nC Y I n t e r l e u k i n 一1 2a n d 一1 8L e v e l si np e r i t o n e a l d i a l y s a t ee f f l u e n tc o r r e l a t ew i t ht h eo u t c o m eo fp e r i t o n i t i si np a t i e n t su n d e r g o i n gp e r i t o n e a ld i a l y s i s i m p l i c a t i o n sf o rt h eT y p eL T y p eI IT c e l li m m u n er e s p o n s e J A mJK i d n e yD i s 2 0 0 5 J 4 6 2 3 2 8 3 3 8 W a n gH H L e eT Y L i nC Y e ta 1 K i n e t i c sa n di n v o l v e m e n to fi n t e r l e u k i n 一1 7i nt h eo u t c o m eo fp e r i t o n i t i si nn o n d i a b e t i cp a t i e n t s u n d e r g o i n gp e r i t o n e a ld i a l y s i s J JC h i nM e dA s s o c 2 0 11 7 4 1 1 1 1 5 本文编辑 刘珩 收稿日期 2 0 1 5 0 7 1 9 T o l l 样受体与梗阻性肾病肾纤维化关系研究进展 陈磊综述邵怡审校 摘要 梗阻性肾病是泌尿系统常见的疾病之一 而肾间质纤维化是梗阻性肾纤维化进展 为终末期肾衰竭的通路 以肾问质中细胞及胶原成分集聚增多 伴有肾小管萎缩或扩张 变形及 肾小管和间质毛细血管的丧失为特征 T o l l 样受体 t 0 1 11 i k er e c e p t o r s T L R s 能够影响梗阻性 肾纤维化中上皮一问充质细胞转化以及免疫微环境的调节等过程 随着T L R s 及其影响梗阻性 肾病肾纤维化机制的研究不断深入 T L R s 可能成为预防治疗梗阻性肾病肾纤维化的新靶点 将 使梗阻性肾病肾纤维化的防治迈上新的台阶 关键词 肾疾病 纤维化 T o l l 样受体 基金项目 国家自然科学基金 8 1 2 0 0 5 0 4 梗阻性肾病为尿路受阻 尿液逆流向上致肾内压力增 高 引起的肾实质损害及肾功能障碍 导致梗阻性肾病的病 因有很多 在婴儿时期 先天性病变所引起的梗阻较多见 如 包皮口狭窄 后尿道瓣膜等 青壮年则以尿路结石 感染或 外伤性狭窄等原因导致的梗阻为常见 泌尿系统梗阻有时 还可以是医源性的 如手术和器械检查的损伤 盆腔肿瘤放 射治疗后的反应等 梗阻性肾病是泌尿系统常见的疾病之 一 而肾问质纤维化是梗阻性肾纤维化进展为终末期肾衰竭 的通路 以肾问质中细胞及胶原成分集聚增多 伴有肾小管 萎缩或扩张 变形及肾小管和间质毛细血管的丧失为特征 T o l l 样受体 T L R s 为模式识别受体 P R R 中的信号转导受 体 它能识别病原相关分子模式 P A M P s 和损伤相关分子 D O I 1 0 3 7 6 0 c m a j i s s n 1 6 7 3 4 4 1 6 2 0 1 6 0 2 0 4 2 作者单位 2 0 0 0 8 0 上海 上海交通大学附属第一人民医院泌尿外科 通讯作者 邵怡E m a i l d r s h a o y i 1 6 3 c o r n 综述 模式 D A M P s 刺激免疫或非免疫细胞表达炎性细胞因子 和趋化因子 参与一系列的炎症反应及多种疾病的发生和发 展 近年来随着关于T o l l 样受体与梗阻性肾病肾纤维化的 研究不断深入 T o l l 样受体被证明在梗阻性肾病肾纤维化中 有着重要的地位 是连接炎症和肾纤维化的桥梁 梗阻性肾 病的发病机制中涉及许多种信号转导通路 其主要包括了肾 小球纤维化 肾小管的纤维化以及上皮一间充质细胞转化 E M T 三种发病机制及模式 至今 肾间质纤维化和上皮一 间充质细胞转化致肾纤维化的作用及研究受到愈来愈多的 重视 在肾间质纤维化和E M T 发生发展中 T o l l 样受体在 巨噬细胞的生物学信号通路转导和促炎性细胞因子的释放 过程中的作用尤为突出重要 本文旨在就T o l l 样受体与梗 1 J 1 J J 8 9 O 心 心 口 3 4 5 6 7 心 陋 心 口 心 万方数据 国际泌尿系统杂志2 0 1 6 年3 月第3 6 卷第2 期I n t e r n a t i o n a lJ o u r n a lo fU r o l o g ya n dN e p h r o l o g y M a r2 0 1 6 V 0 1 3 6N O 2 2 9 9 阻性肾病肾纤维化关系的研究进展作一综述 1 T o U 样受体 T o l l 样受体是固有免疫系统的重要模式识别受体 它能 够对病原相关分子模式 P A M P s 和损伤相关分子模式 D A M P s 做出反应 使其成为机体抵抗感染和损伤的第一 道防线 活化的T L R s 能够使抗原提呈细胞成熟并分泌细胞 因子 随后指导适应性免疫的发生 P A M P s 主要是指病原 微生物表面的某些共有的高度保守的分子结构 如革兰氏阴 性细菌的脂多糖 L P S 革兰氏阳性细菌的寡肽糖和真菌的 酵母多糖等 也包括宿主凋亡细胞表面的某些共有的分子结 构 如磷酯酰丝氨酸等 这类结构对表达P R R 的细胞有强烈 的刺激作用 D A M P s 是指机体自身细胞所释放的内源性分 子 即内源性危险信号 来源于受损或坏死组织激活的免疫 细胞 在梗阻性肾病肾纤维化过程中 D A M P s 发挥着重要 的作用 在梗阻性肾病模型中 透明质酸 H M G B l 二聚糖 及G P 9 6 等D A M P s 表达明显增多 这些内源性配体有激活 T L R s 的潜能 肾纤维化过程中这些内源性配体D A M P s 被 释放 紧接着激活了T L R s 受体的下游信号后生成了大量的 促炎性细胞因子 如白介素 肿瘤坏死因子 干扰素等 参与 了肾脏纤维化的炎症及天然免疫反应并发挥关键及重要的 作用 现已发现许多D A M P s 能够结合不同的T L R s 线粒体 D N A 能够结合T L R 9 组蛋白能够结合T L R 4 透明质酸酶碎 片可以结合T L R 2 和r 1 1 L R 4 高迁移蛋白族群可以结合 I L R 4 热休克蛋白可以结合T L R 2 和T L R 4 2o r I L R s 结合D A M P s 的过程 不仅是一个激活固有免疫的过程 而且是激活 肾脏 受损伤后的再上皮化过程和上皮间充质细胞转化过程以及 成纤维细胞的分化和增殖过程 3J 按照其特点 T L R s 的信 号传导途径可以归类为M y D 8 8 依赖性信号传导途径和 M y D 8 8 非依赖性信号传导途径 4 1 T L R s 在细胞中的分布十 分广泛 目前已在2 0 多种细胞中发现有T L R s 的分布 其中 T L R 2 T L R 4 T L R 5 和T L R 6 表达在细胞表面 而其他的T L R s 如T L R 3 T L R 7 T L R 9 则通常表达在细胞内 o 并且在肾系 膜细胞和肾小管上皮细胞 T E C 也发现有T L R s 的表达 6 1 在正常的肾脏中 只表达T L R l 4 T L R 6 其中T L R l 和 T L R 6 的表达水平低 T L R 3 在浸润的免疫细胞上及 肾系膜细 胞均有表达 T L R 7 和T L R 9 在肾脏炎症时表达在浸润的免 疫细胞上 在正常的肾脏中没有表达 2 T L R 4 与梗阻性肾病肾纤维化 在众多T L R 中 关于T L R 4 与梗阻性 肾病肾纤维化研究 得最多且最透彻 T L R 4 被认为是L P S 受体复合物的重要组 成部分 并且 T L R 4 还能与许多其他类型的配体结合 包括 热休克蛋白 细胞外基质降解产物透明质酸和纤维蛋白 原 8 考虑到肾小管间质纤维化也是大量的细胞外基质 聚集 可以预想T L R 4 在梗阻性肾病的发生过程中起到重要 的作用 M a t t h e wT 等运用U U O 模型验证了这一假说 U U O 一周以后 在肾皮质细胞中T L R 4 的表达及R N A 水平较假 手术组有显著增高 9J W i l c o 等研究发现 U U O 一天后 虽 然基因敲除T L R 4 的小鼠较野生型小鼠有更加严重的小管 损伤 但是肾小管问质细胞增生情况明显减少 基因敲除 T L R 4 小鼠的基质金属蛋白表达更少并且肌成纤维细胞沉积 与假手术组无异 但是肾间质胶原沉积明显减少 因此肾间 质纤维化情况明显减轻 小鼠U U O 手术一周后 对 T L R 4 L o s d 小鼠 该小鼠一个脂多糖应答位点突变使该品 系对内毒素耐受 的 肾脏组织学分析结果显示 梗阻诱导的 d S M A 成纤维细胞沉积 肾纤维化程度都较野生小鼠低 上述这些研究 很好地证明了T L R 4 在梗阻性肾病肾纤维化 过程十分重要 但是 目前对于T L R 4 促进纤维化的机制目 前并未清晰 在肾纤维化过程中 T G F 一1 3 1 是迄今研究最 多 最重要的致纤维化细胞因子 现已被证实 T G F B 1 主 要通过刺激成纤维细胞增殖 细胞外基质沉积 上皮细胞间 充质转化 E M T 1 o 并且 随着肾纤维化进程的发展 T G F B l 的表达量逐渐增加 然而 在梗阻性肾病肾纤维化 机制研究中 T L R 4 是否通过影响T G F B 1 来参与肾纤维化 目前还存在争议 M e l d r u m 等 引报道了输尿管梗阻时I L 一 1 8 激活肾小管上皮细胞T L R 4 表达增加 并介导输尿管梗阻 导致的E M T 及肾纤维化 而T L R 4 介导肾纤维化的发生与 T G F 一1 3 1 无关 M a t t h e w 等 1 4o 也证明了基因敲除T L R 4 的 小鼠在输尿管梗阻后 T G F 一1 3 1 和T N F c c m R N A 水平或 T G F B 1 和T N F O t 的表达水平均未见明显增加 因此 有 些研究人员认为T L R 4 促进梗阻性肾纤维化的发生与T G F B 1 无关 然而 在一项硬皮病的研究中 研究者发现 T L R 4 能够放大T G F 一1 3 1 信号通路以及其下游的S m a d 信号 通路 并且能够抑制抗纤维化m i c r o R N A0 1 5 W i l c o 等 6 报 道了T L R 4 基因敲除小鼠在输尿管梗阻后B a m b im R N A 水平 较野生型小鼠明显升高 而B a m b i 缺乏一种细胞内激酶结构 域 虽然能够与T G F B 受体结合 但是却不能激活下游细 胞通路 因此B a m b i 能够竞争性抑制T G F B 信号通路 因 此 有些研究人员认为T L R 4 影响梗阻性肾病肾纤维化和 T G F B 信号通路有关 是通过调控T G F B 信号通路抑制 剂B a m b i 的表达来参与梗阻性 肾病肾纤维化过程 过度且 持续的炎症环境也是梗阻性肾病肾纤维化发生机制的一部 分 T o l l 样受体在巨噬细胞的生物学信号通路转导和在促炎 性细胞因子的释放过程中的作用和特点尤为突出且重要 肾纤维化过程中有大量内源性配体被释放 紧接着激活了 T L R s 受体的下游信号后生成了大量的促炎性细胞因子 如 白介素 肿瘤坏死因子 干扰素等 参与了肾脏纤维化的炎症 及天然免疫反应并发挥关键及重要的作用 有研究表明 促 炎性细胞因子I L 一1 8 与T L R 4 有密切的关系 在小鼠U U O 模型中 抑制I L 一1 8 后肾皮质T L R 4 表达水平减少 并且在 敲除T L R 4 基因后 I L 一1 8 诱导的仅一S M A 钙粘附蛋白E E C a d h e r i n 表达明显减少 这说明在梗阻性肾病肾纤维 化过程中 I L 一1 8 能够调控T L R 4 的表达及活性 并且I L 一 1 8 诱导肾间质纤维化是通过调控T L R 4 的表达及活性 其 说明各炎症因子对梗阻性肾病肾纤维化的发生具有重要影 万方数据 3 0 0 国际泌尿系统杂志2 0 1 6 年3 月第3 6 卷第2 期I n t e r n a t i o n a lJ o u r n a lo fU r o l o g ya n dN e p h r o l o g y M a r2 0 1 6 V 0 1 3 6N O 2 响 而且其可能通过T L R 4 来参与肾纤维化的过程 目前关 于T L R 4 在梗阻性肾病肾纤维化过程中的信号传导途径尚 不明确 有研究显示 分别用M y D 8 8 基因敲除小鼠及野生 型小鼠建立U U O 模型 结果显示两种小鼠在U U O 后的纤维 化程度并无显著差异 C a m p b e l l 等旧1 也认为 T L R 4 基因 敲除小鼠纤维化减轻与M y D 8 8 减少无关 可能与T I R F 有 关 这说明了T L R 4 可能通过M y D 8 8 非依赖性信号传导途 径影响梗阻性肾纤维化过程 3 T L R 2 与梗阻性肾病肾纤维化 肾小管上皮细胞 巨噬细胞 肌成纤维细胞上均表达有 T L R 2 8 o 现在已经证实了在肾脏急性缺血模型中 T L R 2 能够触发急性肾损伤炎症和早期肾小管的损伤 并且在这些 过程中扮演重要的角色 1 但是 关于T L R 2 是否影响梗阻 性肾病肾纤维化的过程 现在还是有争议的 L e e m a n s 等报 道了T L R 2 及其配体在U U O 以后的表达明显增加 并且在 梗阻性肾积水 I G A 肾病模型中 也得到了类似的结果 除 此之外 L e e m a n s 2 u 等也证明了T L R 2 是渐进性肾损伤过程 中炎症发生的始动因素 能够刺激嗜中性粒细胞的渗出及炎 症细胞因子的释放 现在已经得到广泛认可的是 在纤维化 的过程当中 由肌成纤维细胞参与的E C M 合成和由基质金 属蛋白酶介导的E C M 降解平衡被打破以及过度并且持续的 炎症状态导致了肾脏的纤维化 然而 虽然T L R 2 基因敲除 小鼠在U U O 两周后 其肌成纤维细胞的表达较野生型小鼠 有所减少 但是 T L R 2 基因敲除小鼠的E C M 合成较野生型 小鼠并未减少 这一研究结果 表明T L R 2 并未在梗阻性 肾病导致的肾纤维化过程中起到十分重要的作用 并且这 一结果也与S e k i 等发现的T L R 2 在结扎肝胆管后诱导的肝 纤维化过程中并不是必需的相吻合 2 在对T L R 2 基因敲 除小鼠的金属基质蛋白酶进行研究表明 其在U U O 后与野 生型小鼠比较M M P 2 T I M P 2 和M M t O T I M P lm R N A 表达及 M M P 9 的活性均降低 M M P 功能的降低导致了E C M 的沉 积 这也解释了为什么T L R 2 基因敲除小鼠在U U O 两周后 其肌成纤维细胞的表达较野生型小鼠有所减少 但是两者的 E C M 合成并无差异 这也说明 在梗阻性肾病肾纤维化过 程中 T L R 2 并不是毫无作用 T a r c i o 等B 副研究发现 T L R 2 能够通过M y D 8 8 依赖性信号传导途径激活以M 2 巨噬细胞 和T H 2 细胞占主导地位的免疫应答 从而使T G F B 1 1 1 4 等的表达增加导致肾纤维化 而一项心脏纤维化的研究也表 明抑制T L R 2 减轻心脏纤维化的原因是减弱巨噬细胞调控 的炎症反应 2 4J 因此 T L R 2 能够影响 肾纤维化 并且是通 过影响肾脏的免疫微环境来影响肾纤维化 然而 也有文献 报道T L R 2 和M y D 8 8 依赖途径在D A M P s 引起的巨噬细胞激 活过程中的作用不大 其对于间叶细胞的激活却发挥重要作 用 因此 对于T L R 2 怎样影响肾脏的微环境从而影响肾 纤维化还需要进一步探索 4 T L R 9 与梗阻性肾病肾纤维化 随着对T L R s 与梗阻性肾病肾纤维化关系研究的不断 深入 有研究人员把目光转向了T L R 9 M y D 8 8 是T L R 9 唯 一的信号衔接蛋白 因此T L R 9 的信号传导途径为M y D 8 8 依 性信号传导途径 T L R 9 是否能影响梗阻性肾病肾纤维化过 程现在还并不清楚 S k u g i n n a 等 o 研究发现 T L R 9 基因敲 除小鼠在U U O 后与野生型小鼠的纤维化程度无显著差异 说明梗阻性肾病肾纤维化与T L R 9 无关 然而 另一项研究 发现 激活T L R 9 能够显著减轻梗阻性肾病肾纤维化程度 并且能够减轻已存在的肾纤维化 2 而这一过程是通过 C p G O D N 激活T L R 9 来抑制肾梗阻导致的T H 2 细胞占主 导地位的免疫应答 研究显示 泌尿系统梗阻后会刺激大量 的M 2 型巨噬细胞在肾问质渗出口 而这一过程也参与了 梗阻性肾病肾纤维化 肾纤维化过程中的一个关键环节是 各种抑制免疫反应的细胞因子水平升高 如T H 2 T H l 7 及调 节性T 细胞 T r e g 细胞因子 而利用免疫刺激剂调控受抑 制的免疫反应能够预防并且逆转已经发生的 肾纤维化 刺 激免疫能够减少免疫抑制细胞及免疫抑制细胞因子 这对于 长期处在慢性炎症的纤维化肾组织是十分有利的 因为其能 够减轻慢性的炎症和纤维化 C p G O D N 激活T L R 9 就是 这样的一个过程 其能够改变以T H 2 细胞为主导的免疫环 境 减少T H 2 细胞及P A I 一1 T G F B 等致纤维化因子的表 达 激活E R K S t a t 3 以及s m a d 3 对T H 2 占主导的免疫反应进 行调控 并且通过增强T H l 免疫应答使免疫达到T H l T H 2 平衡m 瑚J 调控T L R 9 因此被证明能够预防梗阻性肾病肾 纤维化并且能够减轻已经存在的纤维化 这些研究也给我 们新的启发 改变梗阻性肾病的免疫微环境 通过T L R s 使达 到T H l T H 2 平衡 可能是预防和治疗梗阻性肾病肾纤维化 的新方法 5 结语 T L R s 是连接天然免疫与获得性免疫的桥梁 同时也是 连接免疫和纤维化的桥梁 关于T L R s 的研究是当今至今关 于T L R s 的研究大多局限于T L R 2 与T L R 4 而关于T L R s 与 梗阻性肾病 肾纤维化的研究则大多局限于T L R 4 且其机制 研究没有实质性的进展 在梗阻性肾病肾纤维化过程中 T L R s 在肾小球纤维化 肾小管的纤维化 上皮一间充质细胞 转化以及免疫微环境的调控方面参与肾纤维化 然而 T L R s 影响梗阻性肾病肾纤维化的机制目前还不清楚 并且 除T L R 2 T L R 4 T L R 9 以外 其他T L R s 是否参与 肾纤维化目 前还不得而知 因为T L R s 在免疫反应中的地位 也提示研 究人员们注意T L R s 调控的免疫反应及形成的免疫微环境 可能是造成梗阻性肾病肾纤维化的重要机制 在梗阻性肾 病肾纤维化的预防和治疗中 针对T L R s 信号通路中某些环 节的干预可能成为治疗的新策略 改善患者的预后 总之 随着对T L R s 受体在梗阻性肾病肾纤维化中作用的不断研 究 将对梗阻性肾病的防治取得突破 参考文献 1 Z h a n gQ R a o o fM C h e nY e ta 1 C i r c u l a t i n gm i t o c h o n d r i a l D A M P sc a u s ei n f l a m m a t o r y r e s p o n s e s t o i n j u r y J N a t u r e 万方数据 国际泌尿系统杂志2 0 1 6 年3 月第3 6 卷第2 期I n t e r n a t i o n a lJ o u r n a lo fU r o l o g ya n dN e p h r o l o g y M a r2 0 1 6 V 0 1 3 6N O 2 3 0 1 2 0 1 0 4 6 4 7 2 8 5 1 0 4 1 0 7 2 H u a n gH E v a n k o v i c hJ Y a hW e ta 1 E n d o g e n o u sh i s t o n e sf u n c t i o na sa l a r m i n si ns t e r i l ei n f l a m m a t o r yl i v e ri n j u r yt h r o u g hT o l l l i k er e c e p t o r9i nm i c e J H e p a t o l o g y B a l t i m o r e M d 2 0 1 1 5 4 3 9 9 9 1 0 0 8 3 A n d e r sH J S c h a e f e rL B e y o n dt i s s u ei n j u r y d a m a g e a s s o c i a t e d m o l e c u l a rp a t t e r n s t o l l l i k er e c e p t o r s a n di n f l a r m n a s o m e sa l s o d r i v er e g e n e r a t i o na n df i b r o s i s J J o u r n a lo ft h eA m e r i c a nS o c i e t y o fN e p h r o l o g y J A S N 2 0 1 4 2 5 7 1 3 8 7 1 4 0 0 4 T a k e d aK K a i s h oT A k i r aS T o l l l i k er e c e p t o r s J A n n u a lr e v i e wo fi m m u n o l o g y 2 0 0 3 2 1 3 3 5 3 7 6 5 K a w a iT A k i r aS T h er o l eo fp a t t e r n r e c o g n i t i o nr e c e p t o r si ni n n a t ei m m u n i t y u p d a t eo nT o l l l i k er e c e p t o r s J N a t u r ei m m u n o l o g y 2 0 1 0 1 1 5 3 7 3 3 8 4 6 T a k e d aK K a i s h oT A k i r aS T o l l l i k er e c e p t o r s4e x p r e s s i o na n d c y t o k i n er e s p o n s e si nt h eh u m a nu r i n a r yt r a c tm u c o s a j A n n u a l r e v i e wo fi m m u n o l o g y 2 0 0 3 2 1 3 3 5 3 7 6 7 T e r m e e rC B e n e d i xF S i e e m a nJ e ta 1 O l i g o s a c c h a r i d e so fH y a l u r o n a na c t i v a t ed e n d r i t i cc e l l sv i at o l l l i k er e c e p t o r4 J T h e J o u r n a lo fe x p e r i m e n t a lm e d i c i n e 2 0 0 2 1 9 5 1 9 9 111 8 O k a m u r aY W a t a r iM J e r u dE S e ta 1 T h ee x t r ad o m a i nAo ff i b r o n e c t i na c t i v a t e sT o l l l i k er e c e p t o r4 J T h eJ o u r n a lo fb i n l o g i c a lc h e m i s t r y 2 0 0 1 2 7 6 1 3 1 0 2 2 9 1 0 2 3 3 9 C a m p b e l lM T H i l eK L Z h a n gH e ta 1 T o l l l i k er e c e p t o r4 a n o v e ls i g n a l i n gp a t h w a yd u r i n gr e n a lf i b m g e n e s i s J T h eJ o u r n a l o fs u 舀c a lr e s e a r c h 2 0 1 1 6 8 1 6 1 6 9 1 0 P u l s k e n sW P R a m p a n e l l iE T e s k eG J e ta 1 r r L R 4p r o m o t e sf i b r o s i sb u ta t t e n u a t e st u b u l a rd a m a g ei np r o g r e s s i v er e n a li n j u r y J J o u r n a lo ft h eA m e r i c a nS o c i e t yo fN e p h r o l o g y J A S N 2 0 1 0 2 1 8 1 2 9 9 1 3 0 8 11 M i y m aA C h e nJ L a w r e n c eC e ta 1 A n t i b o d yt ot r a n s f o r m 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