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生物药剂学 计划12学时 第一章 概述 第二章 口服吸收 第二章 非口服吸收 第四章 分布 第五章 代谢 第六章 排泄第七章 相互作用第十七章 生物利用度 生物药剂学与药物动力学第一章 生物药剂学概述Biopharmaceutics, Biopharmacy一、含义与研究内容 长期以来人们认为药物在作用部位发生作用取决于其结构专属性，即药物的化学结构决定了药效，为了发挥预期的效应必须寻找相应的结构。自60年代以来，随医药科技的发展，人们逐渐认识到：含有相同量同样化学结构的药品，并不一定有相同的疗效。例如：苯妥因钠（抗癫痫药，将辅料硫酸钙改成乳糖，使吸收增加导致中毒）。因为药物投用部位并不一定是作用部位，必须通过一定的生理过程，穿越机体某些部位，才能达到作用部位。药物在机体内的药效不仅与药物本身的化学结构有关，而且还受到剂型因素和生物因素的影响。为了深入揭示药物投用之后的体内过程和各种影响因素就产生了生物药剂学这门学科。1961年Wagner发表了一篇综述文章，提出Biopharmacy这个名词。定义： 生物药剂学是研究药物的体内过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素与药效之间相互关系的科学。研究目的：正确评价药剂质量，设计合理的剂型处方和生产工艺，以保证用药安全有效。是与治疗直接有关的生命学科。涉及生物化学、药理学、生物药学等多种学科，互相渗透。二、药物的剂型因素、生物因素 1剂型因素 不是指药剂学中仅注射剂、片剂等剂型概念，而是广泛地包括与剂型有关的各种因素。 （1）药物的某些理化属性 化学的：脂溶性、水溶性、分子量、解离度、络合物、前体药物、稳定性等。 物理的：粒子大小、晶型、溶解度等。 （2）处方设计 辅料性质 药物相互作用 （3）剂型及制剂的工艺过程、操作条件如无味氯霉素有三种晶型（棕榈酸酯）其中 A型 空间位阻小不易解离 无效 B型 空间位阻大胃肠易解离 有效 则控制工艺条件使生成B型。 （4）用药方法：给药途径、给药方案 2生物因素 可能造成药物体内过程差异的因素： 种 族 差 异 ：很明显 性 别 差 异 ： 年 龄 差 异 ：婴幼儿和老人与青壮年人有差异 生理病理差异：生理如妊娠 遗 传 因 素 ：造成个体差异三、药物体内过程崩解，释溶 分布 代谢产物 投用部位 机体 尿，粪 1吸收absorption，药物从用药部位进入体循环的过程。 2分布distribution，药物在血液与组织间可逆性转运过程。 3代谢metabolism，在肠道菌丛和体内酶系的作用下结构发生转变的过程。生物转化Biotransformation 4排泄excretion，药物或其代谢产物排出体外的过程。 代谢和排泄通称为消除elimination，药物的体内过程决定药物浓度和靶部位的浓度，进而影响药效。如药物的absorption决定药物进入体循环的速度与量。Distribution影响药物是否能到达靶器官；metabolism and excretion关系药物在体内存在的时间。生物药剂学Biopharmaceutics研究各种剂型给药后，体内过程的规律，及影响体内过程的因素。 Distribution, metabolism, excretion统称为处置（disposition）。 Absorption, distribution, excretion统称为转运（transport）。 小结：1.举例说明了生物药剂学的产生过程。2.重点讲解了生物药剂学的定义、目的。3.简单介绍了药物体内过程。思考题：1.试述生物药剂学的含义和研究意义。2.剂型因素和生物因素分别包括什么内容。 第二章 口服药物的吸收第一节 药物的胃肠道吸收 除静脉注射给药外，其它给药途径均存在药物吸收过程。口服给药时，药物透过消化道的上皮细胞，进入门静脉或淋巴管，再转运至循环系统。 物质通过生物膜的现象称为物质的膜转运（membrane transport）。一、生物膜的构造 Danielli模型：（1935年）生物膜的构造主要是类脂双分层夹在两层蛋白质间的模型，膜上有许多含水孔道。Singer and Nicolson模型：（1972年）生物膜液晶镶嵌模型。认为类脂双分子层和蛋白质并非静止，而处于运动状态。蛋白质有的嵌在中间。Wallach(1975)模型：晶格镶嵌模型。脂质能可逆的进行无序（液态）和有序（晶态）的相变过程，更清楚的解释了细胞膜既具有流动性又能保持完整性和稳定性。 表在蛋白（外在蛋白）：主要由亲水性氨基酸组成，维持机体正常生理生化功能，使膜具有流动性，引起细胞的变形活动，吞噬作用，胞饮作用。 内在蛋白（结合蛋白）：两头由亲水性氨基酸，中间为疏水性氨基酸组成，嵌入甚至穿透整个脂质双分子层。 蛋白质可以作为转运药物的载体，接受药物的受体，能量的传导，承担极为重要的生理功能。可做为泵。二、药物通过生物膜的转运 （一）被动扩散（passive transport） 存在于膜两侧的物质服从浓度梯度即从高浓度一侧向低浓度一侧的转运方式称passive transport (diffusion)。是药物转运的主要方式。 两条主要途径： 类脂途径：脂溶性物质或未解离的分子型药物溶解于膜的类脂中，从一侧扩散到另一侧。细胞通道转运 膜孔途径：水分子和水溶性物质可通过膜上含水孔道，细胞间连接处微孔扩散。细胞旁路通道转运。 而一般解离型的大分子药物很难透过类脂膜。 特点：1动力是浓度梯度。 2不消耗体能。 3不需要载体。 4无竞争抑制和饱和现象。 透过生物膜的速度可用Fick方程表示： dc/dt=-DAk(Cs-C)/h D 扩散系数 A 扩散面积 h 膜厚度 k油水分配系数 Cs 胃肠道中药物浓度，C血药浓度。 令：透过系数 DAk/h=P 扩散速度dc/dt=PCs （二）主动转运（active transport） 生物体内一些必需的物质如K+、Na+、葡萄糖和氨基酸等，通过生物膜转运时，借助载体系统可以从膜的低浓度一侧向高浓度一侧转运，称主动转运。是一种逆向转运，泵的方式。离子泵，通过内在蛋白的构象变化而实现，如钠钾泵，钙泵。药物溢出泵：细胞膜上的P糖蛋白（P-glycoprotein。PGP）可将细胞内药物泵出细胞外。存在于肠上皮细胞膜中的PGP能将药物从浆膜侧泵回到粘膜侧，这是一个逆吸收方向的主动转运。所以，抑制PGP的表达可促进药物吸收，提高生物利用度。Vitamin E TPGS 是一个PGP inhibitor. 近年来用于药物自乳化体系。例如抗HIV药Amprenavir(Agenerase,APV),诺华公司新产品。特点：1逆浓度梯度。 2需消耗体能，细胞代谢自由能。 3需要载体及一系列中介物质参与。 4有竞争抑制和饱和现象。 5往往有部位特性，如核黄素在十二脂肠末段回肠段进行吸收。 （三）促进扩散（facilitated diffusion） 在细胞膜载体的帮助下，由膜的高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。 例 某些极性药物，如季铵盐、吗啡衍生物等。 药物+载体（带相反电荷的粘蛋白等）结合成为中性复合物脂溶性被动扩散。 特点：1顺浓度梯度。 2需要载体。 3不消耗体能。 4有饱和现象和竞争抑制。（四）膜动转运通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内是放到细胞外的转运过程。 胞饮（pinocytosis） 指摄取液态物 吞噬（phagocytosis） 指摄取固体颗粒状物而言 高分子物质，脂类等物由于与细胞膜上某种蛋白质的特殊亲和力而附于细胞膜上，这部分细胞凹陷入细胞形成胞饮小泡，脱离细胞膜而进入细胞内，蛋白质和脂肪颗粒在小肠下段吸收较明显。三、胃肠道的结构与功能（三）胃肠道构造与吸收部 位功 能特 点胃PH1-3储蓄、消化、吸收、PH1-3不是吸收的主要部位，但表现时滞酸性药物吸收液体药剂可控制吸收（弱酸性药）固体药剂可控制崩解。静止时形成皱壁、无绒毛小肠十二指肠PH4-5空肠PH6-7回肠为消化吸收的主要部位十二指肠吸收最旺PH4-5主动转运药物的吸收部位长度（占消化道60%），5-6m粘膜表面环轮状皱壁和绒毛突起，上有微绒毛。占面积约为70m2。毛细血管、淋巴丰富。大肠盲肠（退化）结肠直肠肛门吸收水分、电解质细菌发酵产生粪便栓剂吸收部位 上直静肛门循环两途径 中、下静1 无环轮状皱壁和绒毛。2 短而粗。第二节 影响药物吸收的生理因素一、胃肠液的成分和性质 人每日分泌的胃液量约为1.52.5L，PH1.0利于酸性药吸收，水和食物，疾病和药物会影响其PH。 受胰腺分泌的胰液（PH7.68.2）中的碳酸氢根离子中和，小肠的PH较胃液高的多。通常5-7有利于碱性药物吸收，大肠PH约8.38.4。胃肠道的酸、碱性环境影响解离度影响药物吸收，也影响药物的稳定性。 胃肠分泌物粘蛋白、胆汁酸、消化酶及肠内菌丛影响药吸收和引起粘膜内代谢，失活（例如：多肽、蛋白）。二、胃排空 胃内容物从胃幽门部排至十二指肠称胃排空。 由于多数药物主要吸收部位在小肠，故药物通过胃达到小肠的速度与药物显效时间，药效强度及药效维持时间均有密切联系，一般胃排空快，药物吸收也增快。 但主动转运的药，若特征吸收部位多在小肠，则饱腹后胃排空缓慢，药逐渐进入吸收部位使吸收较完全。 排空速度与胃内容物有关，一般： 内容物稀体积排空速度如喝水速度 又使胃壁压力，胃张力 固体，排空速度，饱腹后排空慢 粘度，排空速度 脂肪成分延持排空。 所以，空腹给药，胃排出快，大部分药物吸收也快，如扑热息痛，空腹tmax=20，早餐后tmax=2h。三、食物的影响 1食物消化时，使消化道内水分减小，粘度高，从而延缓固体制剂的崩解和溶出。 2食高脂肪食物能促进胆汗分泌，增加血循环和淋巴液流速，可增加难溶性药和吸收。如灰黄霉素进高脂食物可增吸收。四、循环系统转运的影响 口服药物在胃、肠吸收后门静脉肝体循环 药物首先通过肝门系统受到代谢，这种进入体循环前的降解或失活称为“首过效应”（first pass effect）。 首过效应越大，药效会受到明显影响，血流量可影响胃吸收，所以饮酒增加吸收。 淋巴转运对大分子药物的吸收起重要作用，淋巴液是由胸导管注入左锁骨下静脉进入全身循环，不经肝，不受首过作用影响。第三节 影响药物吸收的物理化学因素一、脂溶性与解离度 1脂溶性 由于大多数药物的被动扩散透过生物膜，而只有脂溶性药物才能通过生物膜的脂质双分子层，所以脂溶性是影响吸收的重要因素，脂溶性的指标是油水分配系数。即一定量药在油（氨仿、正丁醇、苯、乙酸乙酯等）和水中充分振摇后测两相中药量计算分配比（一般应指出油相是什么），例如巴比妥与司可比妥的氯仿/水分配系数分别为0.7和50.7，结肠的吸收率分别为12%和40%。所以分配系数越高，吸收率越高。 但没有水溶性，就不能在血液和组织液中分配，所以不仅具有一定脂溶性，也要有一定水溶性的药物易吸收。 2解离度 对弱电解质药物解离度直接影响脂溶性，而环境的pH又直接影响解离度，即非离子型所占的比例由环境的PH和药物的解离常数决定，这就是PH分配假说。 可以用Henderson公式表达： 弱酸性药 pKa-pH=log cu/ci 弱碱性药 pka-pH= log ci/cu fu表示未解离的组分 fi表示离子型的组分 pka是一常数（解离常数），则PH改变，ci/cu改变，显然酸性药物在酸性中分子型多，如阿司匹林，pka=3.5，在胃液pH=1.5时,log fu/fi=2，即99%以上是分子型，故其在胃中吸收良好。其在pH=6.5时，log fu/fi=-3，即仅有0.1%的药物是分子型，但由于小肠的吸收面积很大，即使这样，吸收仍然较好。故目前看来解离度不是影响吸收的主要因素，药物在胃肠道中吸收机制复杂，并不都与体外的pH分配理论计算相一致。 二溶出速度Dissolution rate在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。1. 药物溶出理论 Noyes-whitney方程dc/dt=DS(Cs-C)/hD扩散系数，S固体表面积，h扩散层厚度，Cs溶解度，C胃肠液或溶出介质中的浓度，通常很小，迅速被血循环带走，形成漏槽状态（sink state）.由于(Cs-C)0，所以，溶出过程不断进行。溶出速度dc/dt与D，S，Cs成正比，与h成反比。溶出速率常数 k=D/h dc/dt与k成正比. 固体制剂崩解溶解为单一分子吸收 故药物在被生物膜吸收前，必须显溶液状态，固体制剂的溶解快慢直接影响药物吸收的起始时间，吸收速度和程度，最终影响药效。尤对难溶性药物（溶解度0.11mg/ml）或溶出速率很慢的药物及制剂，溶解往往成为吸收过程的限速过程。即影响吸收的最重要的阶段。吸收速度受溶出速度支配，所以提高溶出速度，就可以加速吸收，提高溶出速度与粒经，晶型，溶剂化成盐等有关。2.提高溶出速率的方法成盐提高溶解度 许多例子证明弱酸碱盐的溶解度往往比其母体化合物快，如D860甲磺丁脲，溶解慢，成钠盐口服后一小时血糖水平显著下降到70%不成盐4hr才达70%。所以成盐是提高溶出速率的有效办法之一，尤其是难溶性药物溶解为限速过程。提高溶出速率往往有利于吸收。微粉化 重量或体积相同的粉末，其表面积S随粒子直径的减少而增加，粒经d与s的关系式为：S=6/dW/D 其中D密度 ， W 重量 设粒子成球形，重1g，密度为1g/cm3。则粒径为0.1cm的1克粒子的表面积为60cm2。而粒径减小到0.0001cm时，表面积为60，000cm2，可见，减小粒径，即微粉化能有效地增大，暴露在溶解介质中的表面积，而促进溶解，这在制剂中是一很常用的手段，微粉化的办法在散剂中已介绍。 由于机械的粉碎方法是有一定的限度的，所以近些年出现了一种新技术，叫固体分散法，即将药物制成固体分散物，使药物以微粒的形式分散于介质中，可能有效地提高药物溶出速率。 方法： 机械粉碎，固体分散法，难溶性药与水溶性固态高分子化合物一起加热熔融，快速冷却。 控制结晶法：过饱和液，急搅下快速结晶，降温，可得10以下微晶。 溶剂化物分子晶格中进入几个溶剂分子称溶剂化物，如溶剂为水，称结晶水，也称水合物，一般有这样的规律：溶解度溶解速度有机溶剂化物非溶剂化物水合物 如氨苄青霉素三水合物溶解度8mg/ml（无水物12 mg/ml），氢化可的松，1分子乙醇0.5分子丙酮化物，溶解度高，吸收比无溶剂化物快。但不是所有药物都可以产生溶剂化物而且注意溶剂化物的稳定性问题，它容易吸水或失水。 4多晶型（polymorphism） 结晶条件不同 化学结构相同 结晶 晶型不同 这种现象叫多晶型现象，几乎1/3以上药物有这种晶型异构。 将多晶型中可以分为三种类型，即稳定型，亚稳定型和不稳定型，它们的理化性质不同。稳定型亚稳定型不稳定性 溶解度小大大 溶解速度慢较快快 熔点高较低低 熵（稳定性）低较高高 生物活性小较大大 因此，兼顾稳定性和生物活性常希望制备亚稳定性药物（生物利用度高）。 由于不同晶型有不同的溶解度和生物活性，因而产生了不同的吸收速度，从而引起了治疗性的差异，如无味氯霉素有多晶型存在，有A、B、C三种晶型及无定型，其中B型与无定型有效，而A、C无效，故早在1965年美国FDA对其原料晶型A制订了不得超过10%的标准。四环素有两种晶型，比的溶解度在胃液中大1.3倍，在肠液中大2倍多，而且家兔实验中证实，比的血浓高2倍左右。 控制不同的结晶条件可以引起晶型的转变，如干热、熔融、粉碎、结晶条件不同等，所以可以改变控制不同条件力求得到希望的晶型。 生制还是防止亚稳定型向稳定型的转化，常添加一些表面活性的物质或粘度大的介质延缓晶型的转变。 三药物在胃肠道的化学稳定性 某些药物在胃液的酸性条件下失活，例如： 苄青霉素在PH2时，分解半衰期 4.4分钟 在PH5时，分解半衰期 23hr所以对这类药物胃中不稳，肠中稳定者可考虑制成肠溶制剂，在肠中不稳定者可考虑其它措施，如成酯或前体药物等。四药物的生物药剂学分类 （biopharmaceutics classification system, BCS）依据药物的通透性和溶解特征，将药物分成四大类：型药物的溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常是很好的。型药物的溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程，通过增加溶解度可改善药物的吸收。型药物通透性较低，则生物膜是吸收的屏障，药物的跨膜转运是吸收的限速过程，可通过改善药物的脂溶性来增加药物的吸收。型药物的溶解性和通透性均较低，药物的水溶性和脂溶性都是影响药物透膜吸收的主要因素，药物的溶解度和油、水分配系数的变化可以改变药物的吸收特性，主动转运和PGP药泵机制可能也是影响因素。类别溶解度通透性高高低高高低低低第四节 剂型因素对药物吸收的影响剂型对药物吸收的影响，在有关章节已有叙述，在此作一归纳比较。一、剂型对药物吸收的影响 口服与其它给药途径相比显效慢，规律性差，这主要是因为胃肠道的影响。在口服剂型中比较吸收速度： 水溶液乳浊液、混悬液散剂胶囊剂普通片剂包衣片剂肠溶片缓降制剂 吸收速度之所以有差异，是由于有些剂型的吸收过程中少某个环节。 溶液剂中药物以分子或离子分散在溶媒中，所以不存在溶解过程，故在口服剂型中吸收最快。 混悬剂中药物的颗粒在吸收药必须要溶解，故其影响因素比溶液剂多，如粒子的大小晶型，附加剂，分散媒的性质，粘度等。 乳剂的生物利用度较混悬剂高，由于它的分散度好，有效表面积大，利于药物的释放和吸收。 散剂与混悬剂相似，也存在溶解问题。 胶囊剂在胃中必须崩解，再溶解，但崩解比片剂快的多，囊壳破裂后，药粉可迅速分散，故药物释放溶出快，吸收较好。 片剂，由于压片时释加了机械力，并片剂中加有粘合剂，故必须经过崩解，溶出才能被吸收，故每个环节都对生物利用度有影响。 肠溶液片和缓解制剂的影响因素更多，所以我们力求在辅料，包衣材料和工艺因素上改进以提高片剂的生物利用度。二、固体制剂的崩解与溶出 固体制剂体内吸收过程（一）崩解 定义：系指固体制剂在检查时限内（中国药典15min），全部崩解或溶散成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，均应通过筛网。 意义：崩解是溶出的必要步骤，对易溶性药物崩解是吸收的决定性步骤。 （二）溶出试验 对于难溶性药物上述吸收过程中溶出是决定性的步骤，吸收量的多少决定于溶出的速度和程度。因此溶出是限速过程，崩解就不能反映内在质量，自60年代，提出了固体制剂的溶出度概念。 1溶出度 指固体制剂中药物在规定的介质中溶出的速度和程度。 要求做溶出的药物有二类： 难溶性药 安全指数窄的药物，作用强烈。 85版药典 7种药做溶出试验 90版药典 44种药做溶出试验95版药典 119种药做溶出试验USP XX-NF-XV/1980 60种药做溶出试验USP XX-NF-XVI/1985 400种药做溶出试验USP XX-NF-XVII/1990 462种药做溶出试验 说明这一质量指标越来越被重视。 2意义难溶性药物，溶出是吸收的限速过程，所以，仅以崩解时限考察片剂质量显然不能完全反映片剂的内在质量，而溶出度在一定程度上能反映药物的吸收情况，可做为固体制剂的内在质量指标。用溶出度参数描述药物制剂在体外溶出或释放的规律；比较不同之计过程，工艺对制剂质量的影响；寻找能与体内参数密切相关的体外参数，可以做为生物利用度的体外测定方法，可以预测体内吸收情况。 3测定方法 转兰法 中国药典第一法浆 法中国药典第二，三法 此外有 循环法 介质：人工胃液，0.1mol/L盐酸溶液 人工肠液，PH6.8磷酸缓冲液中国药典规定转兰法（第一法）；浆法（第二法和第三法）。 4.测定原理 固体制剂在胃肠道的溶出，实质是溶解扩散过程。 S胃肠液与固体制剂按触的表面积 Cs溶解度 C t时间胃肠液中药物浓度 h 扩散层厚度 D 扩散系数 D/h=k溶出速度常数溶出速度理论：Noyes-whitney 方程 dc/dt=ks(Cs-C)积分Ln（Cs/Cs-C）=kst 可见：t,C,Cs-C,Cs/Cs-C。即时间越长，溶出量越大。 Cs-C,dc/dt 浓度差越大，溶出速度越快。 所以，测定原理是基于溶解扩散原理，是溶出试验方法设计的理论依据，我们从溶出原理探讨影响溶出因素。 （1）介质体积溶出的动力是浓度差，减小C则可维持CsC，因此两种途径可保持较好的漏槽状态；A、加大溶出介质体积（250ml、500、1000ml） B、减少投药量，要求不超过药物溶解度的10-20% （2）溶出介质种类依据：A：药物吸收的部位，胃、肠，调PH梯度， B：药物溶解度，特殊情况可用乙醇溶液，加表面活性剂。 （3）搅拌速度或流速与胃的蠕动相当。 提高转速或流速意味着增大Cs与C之差，则使溶出速度加快，会造成与体内吸收的相关性不同，所以应调节到一个适当的水平。 （4）温度温度上升1，会使溶解度上升5%左右故应恒定到体温370.5。 （5）仪器装置 转兰，浆叶或样品的位置，有无吸附的气体均能影响固体制剂的溶出速率，如气体当上升时会影响流型，当吸附在筛网上会降低其孔隙率，当吸附在片上会减少扩散面积。所以美国药典已要求要驱除有些药物的气体。振动：仪器本身内源性振动和外源性振动都会影响流型使被测物处于紊流态影响扩散。搅拌杆不垂直，转兰法中吊杆转动时与轴线偏移的角度移偏心率大时，显然影响流型故一些国家药典已规定了偏心率允许范围。 多次取样后递补释放介质会引起误差有公式可校正。 5、数据处理 （1）药典规定指标 中国药典规定，溶出45分钟取样，平行6片试验，应溶出标示量的70%以上。即取1次样，平行做6片，计算溶出度。 （2）每隔一定时间取样1次，测定一系列时间药物溶出百分数，进行各种数学模型拟合，求取若干参数，做为评价溶出性能的指标。 A、单指数模型，累积溶出百分率与时间关系；符合单指数方程 Y = y(1-e-kt) y ：t时间的累积溶出百分率y：为溶出操作经历相当长时间以后药的溶出的最大量，通常为100%或接近100%，将上式取对数得：Log(y-y)=Log y k/2.303t故 Log(y-y)对t作图为一直线，从斜率可求得K，称为溶出速率常数，K的大小反映了溶出速率的快慢。 又y-Y=残留待溶量这种方法也即以残留待溶量的对数对时间作图。例：有一种片剂，溶出实验数据为取样时间5101520304050累积溶出%24.1445.0559.2668.3880.9587.9890.00残留待溶量%75.8654.9540.7431.6219.0512.0210.00Log(y-y)1.88001.74001.61001.50001.28001.08001.0000作图，二点法求斜率： K=lgC1- lgC2/t2-t12.303 K =2.3031.740-1.610/15-10 =0.0598(分-1)线性回归法：得方程Log(y-y)= -2.020t+1.93 r=-0.9896则：K= 2.3030.020=0.046 (分-1) B威布尔（Weibull）分布函数拟合，Weibull分布函数为： t F(t)= 0 t描述溶出速率数据的方程为： F(t)=1-e-(t-)m/t0其中F(t)为累积溶出百分率，t为时间，另有三个参数t0称尺度参数，表示时间的尺度。称位置参数在溶出试验中常为正或零正值表示时间延滞。m称形状参数，表示曲线形状特征由上函数表达式可以推出（取对数） LnLn1/1-F(t)=mln(t-)-Lnt0可见LnLn1/1-F(t)对ln(t-)作图为一直线所以将释放累积曲线以Weibull函数拟合可成直线，从直线上可以提取释放参数，具体做法有二种，一是用Weibull概率低作图法，即以概率纸底边横轴上标以t的数值即 Lnt左边纵坐标的F（t）数值，实际上是LnLn1/1-F(t)将实验数据作图拟合一条直线特别要照顾F（t）在30-70%范围内诸点，使之优先贴近直线。从直线上找出释放参数T50，（释放50%所需时间），Td（释放63.2%所需时间）。 从Weibull概率纸上X轴的M点，作平行于直线与Y轴相交，查出此交点在右边纵轴上投影点的读数，不计正负号即得m的估计值。回归计算法： 据LnLn1/1-F(t)= mln(t-)-Lnt0将LnLn1/1-F(t)对ln(t-)进行线性回归，列出回归方程后，直按计算求出m，T50和Td值。其中为校正值，可取O或正值，可取不同值，使回归系数尽量越大，线性越好，采用回归法提取参数很方便，也比作图法准确。例：全叶青兰片累积释放百分率取样时间51530456080100累积溶出%49.881264.133079.810078.34887.886090.261390.2613残留待溶量%50.118835.867020.190021.615212.11409.78879.7387Log(y-y)1.70001.55461.30511.33471.08320.98850.9885 Weibull函数拟合回归法处理T（分）累积释放%1-F（t） LnLn1/1-F （t） Ln(t-)=0Ln(t-)=0.2549.88120.50118-0.369941.60941.568621564.13300.358670.0250362.708052.694633079.81000.201900.169993.40123.394514578.38440.201650.426433.806663.802216087.88600.121140.740714.094344.011018090.26210.097380.84544.382034.3795210090.26160.97380.84544.605174.60317 =0 =0.2 r=0.9873 r=0.9873 a=-1.0696 b=0.42548方程y=0.42548x-1.0396 得m=0.42548 T50=5.220 F(t)=0.5时求x=Lnt的反对数 Td =12.34 (容出63.2%的时间)C、Higuchi模型骨架型固体制剂单位面积释放量Q与时间的单位平方根t1/2呈线性关系 Q=KHT1/2 常用于缓释剂或微球，微束等制剂的释放D、对数正态分布模型药物释放速率以单指数模型拟合时，在半对数坐标纸上各点若不成直线，可以试用该模型 Y=(lgt-)/式中、为对数正态分布模型的参数，为对数均数，为对数标准差，以累积溶出百分比Y对时间t，在对数正态分布概率低上作图（直线），求出t0.5 t0.16或t0.84则可计算： =lg t0.5 =lg t0.5- lg t0.16 m=lg-1(+1.1512) S=mlg-1(2.3032)-11/2 通常、m大，溶出缓慢。ERitger-Peppas模型 Mt/M=ktnMt/ M为某一时刻累积释放分数，k为常数，表征释放速率大小，n特征参数，与骨架形状有关。小结：1. 讲解生物膜的结构和性质后，重点讲解了药物的转运机制。2. 讲解了影响药物吸收的生理因素、理化因素和剂型因素。3. 重点讲解了溶出度的研究方法。4. 介绍了药物的生物药剂学分类。 思考题：1. 药物的转运机制有那些，各有什么特点。2. 举例说明影响药物胃肠道吸收的主要因素。3. 固体制剂溶出度研究的意义。4. 简述溶出度参数提取的方法。第三章 非口服给药的吸收 (一)注射吸收 通过注射给药,给药部位不同分为iv,im,皮下,皮内,脊椎腔内、胸室、胸腹腔，其中iv不存在吸收过程，im应用最多。 注射部位与吸收途径 肌肉 肌肉组织中及结缔组织附近含有丰富的毛细血管和淋巴管 毛细血管药扩散 大血管循环 毛细淋巴管 药物穿透毛细血管壁是通过单纯扩散进行的。壁上有许多孔隙，直径达A，所以只要药物分子直径30A 完全阻止通透。 所以，药物分子不宜过大，最好200-800左右， 例如铁山梨醇拘缘酸复合物(分子量1高分布 C、组织中浓度比血液中浓度低 T/P1低匀分布组织药T/P血药比值为判断指标，药物的分布属那一类与其和组织的亲合力及与血浆亲合力大小有关。属于A类药物如安替比林， 属于B类药物如可待因，硫喷妥在脑内转运 属于C类药物如吗啡在脑内转运 药物在向体内脏器分布时，决定分布速度及分布量的因素很多，现分述主要的如下。 1药物与血浆蛋白结合 药物可分为与血浆蛋白结合型与游离型两种血浆蛋白不易从血管壁透过，与蛋白结合的药物亦难自由向血管外扩散，故药物与血浆蛋白结合对药物的分布，排泄等影响很大，游离型药物可以自由渗出血管壁，向体内多部位转运，故药物转运至组织主要决定于血液中游离型药物的浓度。 药物与血浆蛋白结合是一种可逆的结合，本质是药吸附在蛋白质表面，血浆中药物的游离型和结合型之间保持着动态平衡关系，所以，药物与蛋白的结合也是药物贮存的一种形式，使血液中游离型药物保持一定的水平和维持一定的时间。 蛋白结合率高的药物，当体内药量低时，几乎大部分存在于血浆中，而当体内药量增加至某种程度时，血浆中药物所占的比例急剧下降，大量药物转移至组织中。 所以当应用保泰松等结合率高的药物时，由于增加服用量使蛋白结合出现饱和，或者并用蛋白结合更强的药物后，由于竞争蛋白分子的结合，使结合力弱的药物被转换出来，可以导致分布的急剧变动，甚至可出现毒副作用。 2组织结合 除了药物与血浆蛋白结合外，往往在分布组织中，也有多种结合成分，如组织细胞内存在的蛋白、脂肪、酶以及粘多糖等高分了物质，亦能与药物了生非特异性