乳腺癌内分泌治疗十个热点问题的思考与讨论.pptx

江泽飞 军事医学科学院307医院 乳腺癌内分泌治疗十个热点问题 思考与讨论 1 Rembrandt sMistress Henrickje BathshebainherBath 1654 分子分型决定乳腺癌个体化治疗 乳腺癌分类治疗时代 乳腺癌和激素治疗 OophorectomyinBreastCancer ThomasBeatson Observedthatcowswhohadcalveskepttheirmilk PerformedmoreophorectomiesthanhisLancetpaperreported Reporteda30 responserate Lancet1896 Dr ThomasBeatson TwoHundredYearsofCancerResearch 1896乳腺癌根治术1900卵巢切除治疗乳腺癌1961发现ER1968Fisher提出全身性疾病概念1974辅助化疗降低复发风险1977靶向芳香化酶治疗1991乳腺癌死亡率下降1997靶向Her 2治疗2002保乳手术长期随访结果 7 热点很多问题不少 乳腺癌内分泌治疗常见问题 年龄 253545556575岁 淋巴结01 34 910 无月经停经绝经 卵巢抑制 354555岁 OFS TAM AI OFS后激素检查判定绝经 TAM期间内膜厚度 定期诊刮 TAM失败后 AI失败后 问题来源 临床问题复杂研究结果不一不同指南差异专家解读不一 热点问题 1 谁能从延长TAM的疗程中获益 绝经前辅助内分泌治疗 绝经前 低危标准治疗 TAM5年 患者 ATLASTAM10年优于5年 0 5 10 15 50403020100 0 5 10 15 50403020100 复发率 5 9年 RR0 90 0 79 1 02 10年以后 RR0 75 0 62 0 90 所有年份 Log rankp 0 0025年25 1 10年21 4 乳腺癌死亡率 5 9年 RR0 97 0 79 1 18 10年以后 RR0 71 0 58 0 88 所有年份 Log rankp 0 015年15 0 10年12 2 时间 年 时间 年 持续TAM治疗减低复发率 获益出现在7年后ATLAS Lancet2013 381 805 16 NSABPB 14TAM辅助治疗10年不如5年 ER primarybreastcancer node negative initialrandomizationtotamoxifenvsplacebo Medianf u7y Tamoxifenn 11725yearsadjuvanttherapyFisheretal JNatlCancerInst 2001 93 684 Secondrandomization disease freeafter5ytamoxifen Double blindedTamoxifen n 593Placebon 5795yearsadditionaltherapy13 淋巴结阳性和ER阳性乳腺癌远期特征 考虑用高复发风险作为评估后续治疗因素及依据 从延长TAM的疗程中获益的患者 从复发风险角度 有研究评估 年龄 40岁 LN 的高危组患者 术后辅助化疗 内分泌治疗后晚期复发率高 淋巴结阳性 淋巴结阴性 3级或高Ki 67值 绝经前5年Tam辅助治疗后 应推荐以下患者延长治疗到10年 指南 延长内分泌治疗方案 1 HaroldJ Bursteinetal JClinOncol2014 2 中国抗癌协会 中国癌症杂志 2015年第25卷第9期 问题1谁能从延长TAM的疗程中获益 观点 免疫组化标志物 多基因分型的评估体系仅可筛选从辅助治疗获益患者 无法筛选从延长内分泌疗程中获益者 存在术后复发危险因素而需要化疗 年龄 40岁 淋巴结阳性 细胞学分级3级 5年TAM治疗后未绝经的患者 可以考虑将TAM治疗的疗程延长至10年 热点问题 2 5年TAM后无法判断绝经 如何选择 绝经前5年TAM有危险度考虑延长内分泌 仍为绝经前TAM治疗至10年 达绝经后AI继续治疗5年 但围绝经期患者 且TAM可能影响月经 性激素水平 不易判断绝经 热点问题2 观点 在TAM治疗满5年后无月经 停药3 6个月 如未绝经 年轻 月经恢复 激素水平 则继续使用TAM 停药后月经不恢复 年龄 45岁的患者 通过停药时 停药3个月和 或 6个月的性激素水平 结合妇科超声进行综合判断 如确认处于绝经状态 则开始进行AI治疗 热点问题 3 哪些患者需要联合卵巢功能抑制 亚型 例数 死亡n HR 95 CI LuminalA 4040 5107228 38 7 5 163 2 3 1 99 1 34 2 96 LuminalB 4040 6134162 85 12 2 289 6 5 1 47 1 13 1 91 年轻HR 患者需要更适合的内分泌治疗 是否在TAM标准上加用OFS需要更充分的研究证据 2011 2009 2005 2002 2007 ABCSG5OFS TAMvsCMF INT 0101OFS TAMvsOFS EBCTCG荟萃分析OFS TAMvsTAM ABCSG12OFS TAM ZolvsOFS AI Zol 既往研究均未直接比较化疗后TAM 标准治疗组 与联合OFS 两个患者队列 分层 无化疗 47 绝经前 术后12周内 中位自手术时间1 8个月 既往化疗 53 完成化疗后仍为绝经前 完成化疗8周内随机 中位自手术时间8 0个月 根据本地评估的绝经前水平 随机分组 他莫昔芬5年 n 1018 他莫昔芬5年 OFS5年 n 1015 依西美坦5年 OFS5年 n 1014 主要终点 DFS 浸润性复发 局部 区域 远处 浸润性对侧乳腺癌 第二非乳腺原发浸润性恶性肿瘤 非肿瘤相关死亡次要终点 无乳腺癌间期 BCFI 浸润性复发或对侧乳腺癌 无远处复发间期 DRFI OS SOFT SUPPRESSIONOFOVARIANFUNCTIONTRIAL绝经前激素ER 和 或PR 乳腺癌ITT人群随机入组了3047例患者 2003年12月 2011年1月主要分析 n 2033 中位随访5 6年 OFS 卵巢功能抑制 GnRHa 曲普瑞林 卵巢切除术或放疗 FrancisP etal 2014SABCSS3 08 无疾病生存率 SOFT研究主要分析 DFS100 806040200 0 1 2 3 4 5 6 自随机化后时间 年 多变量COX模型 HR 0 78 95 CI 0 62 0 98 P 0 03FrancisP etal 2014SABCSS3 08 T n 1018 事件数 1605年DFS 84 7 T OFS n 1015 事件数 1395年DFS 86 6 HR 0 83 95 CI 0 66 1 04 P 0 10 中位随访5 6年 无乳腺癌百分比 无远处复发百分比 SOFT研究绝经前无化疗亚组 40岁90 淋巴结阴性91 肿瘤 2cm85 1级41 该队列患者5年TAM预后良好FrancisP etal 2014SABCSS3 08 100 8060 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 100 8060 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 自随机化后时间 年 自随机化后时间 年 无乳腺癌间期 无远处复发间期 TT OFSE OFS TT OFSE OFS HR 95 CI T N476 事件数24 5年 95 8 T OFSE OFS 473470 2314 95 197 1 0 950 54 1 690 590 31 1 14 HR 95 CI T N476 事件数6 5年 98 6 T OFSE OFS 473470 73 98 799 3 1 160 39 3 440 520 13 2 07 绝经前采用OFS需要考虑的因素 年龄 35岁 辅助化疗后绝经前雌激素水平 3级 累及4个或以上淋巴结 多基因检测的不良结果 1Y 2N 9A1Y 2N 9A1Y 2N 9A1Y 2N 9A1Y 2N 9A 选择联用OFS时需要考虑的因素 35岁 辅助化疗后绝经前雌激素水平 3级 累及 4个淋巴结 多基因检测的不良结果 无乳腺癌百分比 60 4020 0 0 1 2 3 4 5 6 自随机化后时间 年 11 5 的患者 350例 35岁 其中94 接受了化疗FrancisP etal 2014SABCSS3 08 SOFT研究 35岁亚组10080T T OFSE OFS TT OFSE OFS N112121117 事件数342719 5年 67 778 983 4 95 CI57 3 76 069 8 85 574 9 89 3 2007年Lancet荟萃分析联合LHRHa治疗使年轻患者获益更显著 20 30 10 0 复发风险降幅 复发后死亡风险降幅 15 40岁亚组 N 795 P 0 04 P 0 01 P 0 04 P 0 01 1213 2 25 2全组 N 2741 13 3 28 3 40岁患者的复发风险与复发后死亡风险降幅比全组更多一项LHRHa辅助治疗绝经激素受体阳性乳腺癌患者 一项来自随机辅助研究个体患者数据的荟萃分析 共纳入16项研究 11906例患者 其中激素受体阳性9022例 75 8 LHRH agonistsinEarlyBreastCancerOverviewgroup Lancet2007 369 1711 1723 指南 绝经前卵巢功能抑制 1 中国抗癌协会 中国癌症杂志 2015年第25卷第9期 2 E Senkusetal AnnalsofOncology26 Supplement5 v8 v30 20153 CoatesAS WinerEP GoldhirschA etal AnnOncol 2015 26 8 1533 1546 问题3哪些患者需要联合卵巢功能抑制 观点 正常女性卵巢的生理功能与年龄的关系最为紧密 在考虑乳腺癌患者是否需要行OFS治疗时 应以 年龄作为首要考虑因素 一般对40岁以下的患者可考虑OFS 热点问题 4 卵巢功能抑制联合TAM还是AI DFS TEXT SOFT合并分析OFS联合依西美坦比TAM改善DFS 依西美坦 OFS n 2346 他莫昔芬 OFS n 2344 P 0 0002HR 0 72 0 60 0 85 87 3 100 806040200 0 1 2 3 4 5 6 5年DFS91 1 差异3 8 时间 年 中位随访5 7年PaganiO etal 2014ASCOAbstractLBA1 TEXT SOFT 研究设计 目的评估绝经前激素受体阳性乳腺癌女性最佳的内分泌治疗 即辅助AI 依西美坦 联合OFS是否较他莫昔芬联合OFS能改善DFS 依西美坦 OFS5年 分层因素 化疗与否 淋巴结状态 阳性或阴性 OFS方案 仅SOFT研究 OFS 卵巢功能抑制PaganiO etal 2014ASCOAbstractLBA1 随机 TEXT N 2672 绝经前手术后 12周计划OFS可进行化疗 与OFS同步 他莫昔芬 OFS5年依西美坦 OFS5年 绝经前 手术后 12周 无化疗或 化疗后 8个月保持绝经前状态 随机 SOFT N 3066 他莫昔芬5年他莫昔芬 OFS5年依西美坦 OFS5年 TEXT 中位随访5 7年 他莫昔芬 OFS5年 合并分析 N 4690 SOFT ABCSG 12研究设计 绝经前根治性乳腺癌 手术后 RT I II期 10LN HR R 戈舍瑞林 他莫西芬 戈舍瑞林 他莫西芬 唑来膦酸 戈舍瑞林 阿那曲唑戈舍瑞林 阿那曲唑 唑来膦酸 治疗持续3年 N 1803 TAM AI 主要研究终点 DFS中位随访时间 62个月GnantMetal NEJM2009 360 679 91GnantMetal LancetOncol2011 12 631 41 OS1 75 1 08 2 83 p 0 02 ABCSG 12研究结果DFS1 08 0 81 1 44 p 0 591 AI OFS与TAM OFS结果相似甚至更差 中位随访时间 62月Gnantetal Lancetoncol 2011Pfeileretal JClinOncol 2011 35岁 辅助化疗后绝经前雌激素水平 3级 累及 4个淋巴结 多基因检测的不良结果 OFS AI而非OFS TAM时考虑的因素 2015ESMO原发乳腺癌指南 绝经前辅助内分泌治疗 TAM联合OFS至少等效于CMF化疗 为可选治 疗 OFS TAM 高风险且化疗后未闭经的患者OFS AI 基于TEXT与SOFT联合分析也可考虑联合应用 问题4卵巢功能抑制联合TAM还是AI 观点 对绝经前患者 术后综合评估复发危险因素 进而综合考虑化疗 内分泌治疗的方案 如存在淋巴结阳性 分级3级等 辅助化疗后采用OFS联合AI治疗 35LNM5 16HR AC TOFS AI 药物性OFS患者的临床问题 化疗后停经 是否绝经 OFS后测激素水平再决定用TAM还是AI OFS TAM期间检查激素决定是否换AI OFS AI期间检查激素决定是否停OFS 热点问题5 药物性OFS是否需要监测激素水平 SOFT研究入组条件 完成化疗的8个月内入组 一旦经当地实验室证实 雌激素水平处于绝经前状态 在随机化前可进行口服 内分泌药物治疗 临床实践中很难操作 需要OFS的患者 一般年龄 40岁 化疗对月经的影响大 多数为可逆性 在化疗后对激素水平进行反复检测 以此决定是否进行 OFS治疗既不可靠 又可能延误治疗 研究表明 LHRHa治疗2 3周即可将雌性激素抑制到 绝经后水平 1 年轻患者雌激素存在生理周期波动 且受内分泌药物影响 激素水平的检测结果无法直接代表患者的月经状态 事实上 1 TanSH WolffAC ClinBreastCancer 2007 7 6 455 464 问题5观点 在化疗开始前就判断患者是否绝经 选择内分泌治疗方案 是否OFS 对需要药物性OFS治疗的患者 无需在药 物OFS治疗过程中监测激素水平 未绝经才用OFS TAM可能对子宫内膜的影响 内膜息肉 内膜不典型增生 内膜癌 热点问题6 TAM治疗患者是否都需要监测子宫内膜厚度 增加内膜病变风险的危险因素 延长TAM使用时间增加了内膜癌的累积风险 美国妇产科协会关于 TAM与子宫内膜恶性肿瘤的建议 绝经前患者 正常月经周期内膜厚度有正常生理变化 化疗期间闭经患者 化疗后可能因即将恢复月经出现内膜增厚 测量内膜厚度无助于判断患者的月经状态 内分泌治疗开始前应进行妇科检查 除外治疗前病变 B超检查子宫内膜厚度 若子宫仍保留 应至少每12个月进行一次妇科检查 对化疗后月经正常 暂时闭经的年轻患者如无其他高危因素 无需增加监测次数 常规进行内膜厚度监测 会造成医患困惑和不必要的诊断性刮宫等妇科操作 应遵循并严格把握指征 避免过度检查及创伤性操作 问题6 观点 1 TAM5年 2 TAM2 3年序贯AI2 5年3 AI5年4 其他 热点问题7 绝经后HR 初始内分泌治疗选择 绝经后激素受体阳性乳腺癌辅助治疗 49 NCCNGuideline2015V3 ESMO指南 2015年 AI和TAM都可选 AI可用于 初始治疗 2 3年TAM后 5年TAM后续强化 如果使用AI 是否应从起始治疗开始 在所有患者中 风险较高的患者 可以向所有绝经后 HR 患者推荐 尤其 具备高复发 有TAM禁忌 使用TAM满5年后的高风险患者 BIG1 98 研究设计 54 Regan etal LancetOncol 2011 Epub 54 改变临床实践的研究 随访120个月 5年AI优于5年TAM 对于可耐受的绝经后 HR 患者 首选5年AI作为初始选择 对于绝经后初始使用TAM治疗的患者 在治疗期内都可以换用5年AI治疗 问题7 观点 药物不能耐受考虑更换 患者不能耐受时 可考虑短时停药 2 4周 判断是否与药物相关 再考虑替换为另一类药物 即TAM更换为AI 或AI更换为TAM 热点问题 8 完成5年AI治疗绝经后HR 患者后续内分泌治疗选择 1 停用内分泌2 继续AI3 换用TAM58 AI治疗5年后 应推荐患者接受 进一步他莫昔芬治疗3 5年不采取进一步治疗 进一步AI治疗3 5年34 1 42 9 77 同意继续治疗 绝经后女性的辅助内分泌治疗研究 自诊断起年份 指南 绝经后AI治疗5年后 1 E Senkusetal AnnalsofOncology26 Supplement5 v8 v30 20152 HaroldJ Bursteinetal JClinOncol2014 5年AI治疗可耐受 也可视为内分泌依赖 5年内分泌治疗已不再是标准 10年可能更好 5年TAM治疗 后续5年AI TAM治疗更优 5年AI后患者可以考虑再用5年TAM治疗 问题8完成5年AI治疗后 观点 热点问题 9 TAM辅助治疗失败晚期内分泌治疗 绝经后经TAM治疗复发转移ER Her2 患者1 AI2 氟维司群3 AI 63 RobertsonJR etal 2015 MBC一线内分泌治疗III期研究的比较 Bonneterreetal Cancer2001 n 1021 Mouridsenetal JClinOncol2001 n 916 Paridaensetal ClinOncol20018 n 371 FIRST n 205 中位 TTP 月 TAMANA TAM LET TAM EXE ANA Fx500 7 0 10 7 6 0 9 4 5 8 9 9 13 1 23 4 对于TAM治疗后复发的患者 AI是晚期一线 内分泌治疗的首选 氟维司群500mg有可能成为TAM治疗失败后 的另一选择 问题9观点 热点问题 10 后AI时代 晚期内分泌治疗的选择 绝经后AI辅助后复发转移ER Her2 1 氟维司群2 依西美坦 依维莫司3 内分泌联合CDK4 6抑制剂4 其他66 问题 10 后AI时代 晚期内分泌治疗的选择 绝经后AI辅助后复发转移ER Her2 方案一 氟维司群500mg 从药物作用机制来讲氟维司群可以成为AI治疗失败的选择 而且全球临床CONFIRM研究和中国研究者完成的ChinaCONFIRM研究均包括辅助治