免疫学历史.doc

微生物和免疫学 免疫学领域的微生物学家 俄国微生物学家梅奇尼科夫（ Ilya Ilich Metchnikoff ） 在海星幼虫上发现了白血球的免疫作用，证明了身体里的某些细胞会移动至机体的受损部位，吞噬细菌和一些外来颗粒。他把这个过程称为吞噬作用，并且提出了一套细胞免疫理论。他从一棵橘子树上取下一根刺扎入海星，第二天他发现刺的周围充满了可游走的细胞，这就是我们知道的炎症反应。 另外一位科学家埃尔利希（ Paul Ehrlich ）由过去做过的微生物和细胞染色的工作联想到，这些染料比较简单的分子可以特异性地与微生物或细胞的侧链（受体）相结合，很可能会破坏微生物的正常功能，进而杀死微生物。这种染色作用能否在病人的体内进行？如果可以，那不是就可以用化学物质来治疗传染性疾病了吗？有了这种想法，他就想寻找那种能在体内和微生物特异性结合而不影响宿主细胞功能的物质，他称之为“魔弹”（ magic bullet ）。 这样的科学猜想也促使埃尔利希 业后来提出了他关于免疫学的“侧链”学说（ side-chain theory ）并发展了毒素和抗毒素的标准。他证实了不论是毒素还是非毒素均可诱发体内产生抗体，而且产生的抗体可以在体外与相应的诱导原相中和，从而发生凝集或是沉淀等现象。因此他认为抗体的形成是一种机体的免疫应答现象，从而确立了体液免疫学说。 埃尔利希 在 1897 年发表了一篇关于白喉抗毒素文章，并在文章叙述了抗原抗体反应所进行过的定量研究，以及对抗体特异性和化学结构关系、补体与抗原抗体复合物结合的本质等理论，提出了重要解释，为免疫化学和血清学做出了重要的贡献。 为了表彰这两位微生物学家在免疫学方面的巨大成就，梅奇尼科夫（ Ilya Ilich Metchnikoff ）和埃尔利希（ Ehrlich ）一起被授予了 1908 年的 诺贝尔医学及生理学奖 。 巴斯德的人工免疫实验 微生物学家巴斯德 （ Louis Pasteur ） 发现，病菌在空气中的越长，毒性就会越弱。要是将毒性减弱后的病菌放在有利于它们生长的环境，如人和动物体内，它们又会再度大量繁殖。不过，这种情况下所繁殖出来的病菌毒性已经很弱，不足以致病，反而能刺激体内的免疫系统产生抗体，达到免疫的效果，这就是巴斯德的 “ 人工减毒法 ” （后来称为人工免疫法）。巴斯德研制出狂犬病病毒疫苗后成功地在狗身上进行了试验，但却不敢轻易在人身上尝试。当时，一名妇女抱着她被狂犬咬伤的孩子请巴斯德救助。他给这名名叫约瑟夫梅斯特（ Joseph Meister ）的小男孩尝试性注射了被狂犬病毒感染并反复培养减毒后的延髓液。巴斯德用“病毒”一词给这种毒性物质命名，但当时他却并不了解这种能引起疾病的物质的本质。尽管他成功救治了孩子，他的尝试确是违背了学术研究伦理标准的。巴斯德自己也知道他的试验给孩子带来了极大的生命威胁。 抗血清的发明 一起在柏林工作的范贝林 (Emil Adolf von Behring) 和北里柴三郎 (Shibasaburo Kitasato) 于 1890 年宣布发现了白喉抗毒素血清 , 并首次尝试用抗血清治疗感染病。他们将白喉的肉汤培养物杀灭后，给实验动物注射，实验动物血液中产生了一种能中和毒素的血清（抗毒素）。这种抗毒素血清能使其他动物体获得免疫。到了 1892 年白喉抗毒素能够成批生产，注射白喉抗毒素成为白喉的常规治疗手段。 1913 年又将白喉毒素抗毒素混合剂用于儿童，以产生自动免疫力，使白喉死亡率大为降低。 贝林作为一名外科医生，为科赫做过研究。贝林在 1901 年被授予了 诺贝尔医学及生理学奖 。北里柴三郎是科赫在卫生学研究所的第一名学生，专攻细菌学。 补体的发现 博尔代（ Jules Bordet ）发现溶血血清（ hemolytic sera ）与外来血液的作用，抗菌血清（ antimicrobic sera ）与微生物的作用，这两者非常类似它们之间的反应均会产生沉淀。 博尔代是比利时细菌学家。他于 1892 年获得布鲁塞尔大学的医学博士学位，之后便来到巴黎巴斯德研究所，在梅契尼科夫手下工作。 1901 年，他在布鲁塞尔创建了一个自己的巴斯德研究所，从事自己的研究工作。 1898 年，在巴黎的博尔代发现，如果把血清加热到 55 摄氏度 ，虽然血清中的抗体还没有遭到破坏，但却不再具备消灭细菌的能力。因此博尔代推断，血清中必定含有某种或某组极微量的成份，该作为抗体的补体使他能够和细菌产生作用。他称其为“防御素”即埃尔利希命名的“补体”。 1901 年，博尔代又指出，一旦抗体与抗原发生作用，就标志补体已被耗尽，他将这一过程叫做补体结合，后来免疫学上证明了补体结合的确具有重要意义。 1907 年，他被布鲁塞尔大学聘请为细菌学教授。博尔代在 1919 年达到了免疫学研究的高峰荣获诺贝尔医学及生理学奖。 卡介苗的发明 卡莫德（ Albert Calmette ） 和介林（ Camille Guerin ） 提出使用活的无毒结核菌株（卡介苗），作为结核病的疫苗。这项工作从 1906 年就开始进行，在培养过程中不断衰减牛结核杆菌。经过 200 多代的培养，最终获得了衰减的无毒菌株。 法国科学家巴斯德在 19 世纪 80 年代发现，减弱毒性的细菌能对传染病起到预防作用。而在 20 世纪的初期，结核病的扩散，就像死神在人间的游荡一样可怕。为了摆脱这死神的微笑，法国的微生物学家卡莫德和介兰开始思考如何用疫苗的方法来制止这种疾病的蔓延。由于活的结核病菌会让人染上结核病，而死亡的病菌又毫无效果，他们不得不将提取得到的结核杆菌反复移种、培养，在培养过程中，结核杆菌的毒性慢慢地衰减。经过无数次的动物实验， 13 年的努力， 200 多代的培养，灭毒的活结核病菌终于被得到并制成疫苗。这两位伟大科学家消灭结核病的愿望终于实现了。为了纪念他们的努力与成就，人们满怀感激地把这种疫苗称为卡介苗。 小儿麻痹症疫苗的研制 由萨宾（ Albert Sabin ） 制造的口服脊髓灰质炎疫苗通过在国外 超过一亿人 的试用后在美国准许使用。 脊髓灰质炎（ Poliomyelitis ）俗称小儿麻痹症，一块公元前 1500 年到公元前 1300 年之间的埃及浮雕，则可能提供了关于脊髓灰质炎的最早记录 在浮雕上的那个年轻祭司的一条腿萎缩了，这一特征与脊髓灰质炎发病后的症状很相似。今天我们知道，脊髓灰质炎是由脊髓灰质炎病毒 一种 RNA 病毒 引起的。一共有 3 种脊髓灰质炎病毒的亚型。脊髓灰质炎病毒主要感染 5 岁以下的儿童，发病后，病人出现发烧、颈部僵硬、呕吐等症状。大约有 1/200 的病人最终肢体残疾，严重的会因为呼吸肌肉麻痹而死亡。 历史上最著名的一位脊髓灰质炎病人莫过于富兰克林 罗斯福。 1921 年的夏天，他在一次游泳之后染上了脊髓灰质炎，最终造成了下肢瘫痪。 1938 年，这位领导美国人与法西斯作战的总统发现了脊髓灰质炎在美国的流行趋势，他于是建立了小儿麻痹症全国基金会，用于救治脊髓灰质炎患者，并促进疫苗的研制。 为了给基金会募捐，罗斯福请求他的一位朋友，喜剧演员康托尔（ Eddie Cantor ）的帮助。康托尔通过广播电台向美国人发出募捐的请求 只要为小儿麻痹症全国基金会寄去几个硬币就可以。集腋成裘，依靠成千上万寄往白宫的硬币，这个基金会为后来脊髓灰质炎疫苗的发明起到了重要的作用。 第一个成功的脊髓灰质炎疫苗出现在 1953 年。在小儿麻痹症全国基金会的支持下，索尔克医生（ Dr. Jonas Salk ）在实验室里成功地培育出了全部三种脊髓灰质炎毒株。索尔克把病毒杀死制成疫苗，并于 1952 年在患脊髓灰质炎康复的儿童身上进行了实验，结果被实验者血液中脊髓灰质炎病毒抗体增加了。接着，索尔克在自己、妻子和孩子身上进行了接种实验，结果他们体内出现了相应的抗体，并且没有患上脊髓灰质炎。 索尔克的疫苗效果很好，但还不是足够好，它还不能有效阻断病毒的传播。 1950 年代，辛辛那提大学的萨宾（ Albert Sabin ）同样也在小儿麻痹症全国基金会的支持下进行疫苗的研究。与索尔克的疫苗不同，萨宾把脊髓灰质炎病毒在猴子的肾脏细胞中一代又一代的培养，直到筛选出不能致病的毒株。得到的疫苗称为口服（减毒）脊髓灰质炎疫苗（ OPV ）。 1960 年，萨宾的疫苗得到了许可证。这种疫苗采用口服滴剂的形式，比索尔克的疫苗的针剂注射方式简单，并且能够有效阻断病毒在人群中的传播，它很快取代了索尔克的疫苗，成为了预防脊髓灰质炎的主要手段。 单克隆抗体的诞生 1974 年， 科赫勒 (Georg Kohler) 和米尔斯丁 (Cesar Milstein) 使鼠淋巴细胞和鼠肿瘤浆细胞在体外进行融合。结果发