肝内胆汁淤积性肝炎的治疗进展.pdf

中国医药指南 2 0 0 8年 6月第 6卷第 1 2期 综 述 肝 内胆汁淤积性肝炎 的治疗进展 蔡 丽君 许 红梅 重 庆 医科 大 学附属 儿 童 医院4 0 0 0 1 4 关 键 词 胆 汁淤 积 肝 炎 中图分类号 R 5 7 5 1 文献标 志码 A 文章编号 1 6 7 1 8 1 9 4 2 0 0 8 1 2 0 3 9 0 3 肝 内胆汁淤 积性 肝炎 i n t r a h e p a t i c c h o l e s t a s i s 又称 淤胆 型肝炎 是 由多种原因引起肝细胞和 或 毛细胆管胆 汁分泌障 碍 导致部分或 完全性胆汁流阻滞为特征 的综合征 其 临床症 状表现为 胆 汁淤积后 经肠道 随粪便 排出 的结合胆 红素量 减 少或缺如 使粪便 颜色变浅或呈陶土色 而随尿液排 出的胆 红 素却增加 使尿液 变深 呈深 黄或褐 色 另外 肝脏转化胆红 素 的能力降低 血 中总胆红素 和结合胆 红素 的量均增 加 产生 黄 疸 肝内合 成类鸦片肽 增加 泄漏至 血液循 环 内 作用 于 中枢 神经系统及皮 肤中 的类鸦片受体 引起瘙痒 同时 胆盐也是 刺 激皮肤 引起 瘙痒的原 因之 一 血生 化总 胆红 素 T B 结合 胆 红 素 C B 总胆 汁酸 T B A 谷氨 酰转 氨酶 7 G T 总胆 固 醇 T c 碱性磷酸酶 AL P 升 高 丙氨酸转氨酶 AL T 或伴 天 门冬 氨酸转 氨酶 AS T 增 高升 高 胆 道影 像学检 查可见 胆 管 及肝组 织内胆 汁呈 胆 汁湖 或 胆汁块 样分 布 该病 虽然 常 见 但由于缺乏确切 有效 的治疗措 施 常易进 展为 肝硬化 甚 至导致肝衰竭 本文就淤胆性肝炎 的治疗 用药方面进展做 以下 综述 1普 通 治 疗 以对症 和支持治 疗为 主 饮 食上 以低脂 高 糖 高蛋 白为 主 对 于 瘙 痒 严 重 患 者 可 予 消 胆 胺 治 疗 如 效 果 不 佳 可 试 用利福平及阿片受体 拮抗剂 纳洛酮或 者 5 一 羟 色胺拮抗 剂 奥坦西 隆 托吡西 隆 为预 防骨病 的发 生 可常规 予维 生 素 D和钙剂 但不 能延缓骨量减少 的进展 近来研究 发现 雷 洛昔芬可阻止骨丢失 降低血清胆固醇 连续 服用一年 可提 高 腰 椎无 机质密度 L S B MD 无肝毒性 另外 阿伦磷 酸盐可 有 效增 加骨量 联合雷 洛昔芬更能有效提高 L S B MD 大部分 患 者 还会 出现疲 劳 的症状 可能 与促 肾上 腺素 释放 激 素或 5 一 羟 色胺神经递质系统 的异常有关 可使用 UD C A和莫达非尼 1 0 0 2 0 0 mg 2 对 于绝 经期 妇 女 激素 的替 代治 疗也 有 效 此 外 患者 还会 出现 脂溶 性维生 素 吸收不 良 可引起 维生 素 A D K的缺乏 应注 意其他脂溶性维生素的补充 如维生素 A 和 维生素 K 2 O 的病 例缺乏维生 素 A 而无其他任何 相应症状 可服用安泰乐 2 药 物 治 疗 治疗的关键是抑 制异常的免疫反应 减轻 淤积胆汁的毒性 作用 2 1 目前公认有 确切疗效的为熊去氧胆酸 UD C A 其作 用 机制被认为是减轻体 内聚积二氢胆 汁酸 的细胞毒性作用 从 而 防止肝细胞 凋亡 研 究 表明 UD C A 能有效 地 改善 肝 功能 和 延缓 门脉 高压发 生 延 长生 存期 或移 植 前期 3 UD C A 与 其 他 药物如秋水仙 碱 苯丁酸 氮芥 糖皮质 激素 甲氨喋呤 环 磷 酰胺 环孢素 A和硫唑嘌呤等免疫抑制剂 合用 可加强 UD C A 的作用 UD CA在胆汁淤积性肝病 中 的治 疗指 征 1 原发 性 通 讯作者 3 9 胆 汁性肝硬化 P B C 是美 国 F D A 唯一 被批 准用 于治疗 P B C 的药 物 学者 He a t h c o t e 妇等进行 了迄今 最大 样本 治疗试 验 表明 UD C A 1 3 1 5 mg k g d 一次 口服 能降 低转 氨酶 碱 性磷 酸酶 总胆 固醇 I g M 阻止胆红 素升高 肝移植 UD C A治 疗不增 加移植后病死率及感染或排斥概率 2 原发性硬化性 胆管 炎 P S C Ol s s o n等 5 研 究 显 示 大 剂 量 UD C A l 7 2 3 mg k g d 在 预防胆管癌和改善存 活率等 方面 与安 慰剂无 显著差异 更大剂量 2 5 3 0 mg k g d 在小样本 试验 中显示 能改 善肝组 织学 延缓 疾病 进展 一些 个例 报 道显示 UD C A对激素及免疫抑制剂治疗无效 的 自身免 疫性肝炎 AI R 有 一 定作用 不过对 A I R P B C重叠综合 征患 者似无 明显改 善作 用 3 妊 娠 肝 内 胆 汁 淤 积 症 I C P G l a n t z等 研 究 表 明 AL T TB T B A水平显著 下 降 皮 肤瘙 痒 明显缓 解 但 对胎 儿 并发症 的发生 率 无影 响 一项 回顾 性 分析 显示 UD CA对母 亲 婴儿 无明显不 良反应 但需要进一 步研究证实 8 4 纤 维 化病 c F 应 用 UD C A 1 年 以上 能改 善患 者胆 汁淤积 生化标 志物 营养状态和一般状态L g 也有报道 表明 UD CA治疗可 改善囊性 纤维化症 组织学 但这种缓 解 的预后意 义还不 清楚 5 进行性家族性 肝内胆汁淤积 P F I C 是一 种在儿 童期 的常 染 色 体 隐 性 遗 传 病 胆 汁 淤积 可 出现 于 新 生 儿期 或 1岁 在 儿 童期 或青春期可因肝衰竭致死 J a c q u e mi n o等L 1 采用 UDC A 治疗 P F I C患者 2 4年 AL T 一 GT水 平显著 降低 营养状态 提 高 肝生化检查 4 O 病例正常 3 O 病例改 善 无 明显不 良 反应 而 UD C A作用机制 尚不清楚 可 能与基 因突变类型 和 或 突变位点 相关 6 慢性 移植 物抗 宿主病 c G VHD 这 种 疾病 肝损伤可导 致胆 汁淤积 在骨髓移 植患者 中 预防性应 用 UD C A 和免疫抑制 剂可 降低肝脏 并发症 的发生 率 A r a t L 等 前瞻性 研究 表 明 UD C A 1 3 mg k g d 长期 应 用 1年 可 使 6 O 患者肝生化 检查 正常 4 O 患者 肝生化 检查 好转 无 1例 恶化 7 全 胃肠外营养诱发的胆汁淤积 T P N Ac 长期 胃肠 外营养导致胆汁 淤积并不 少见 多数患者改用 胃肠 营养后胆 汁 淤积缓解 但 少数 患者 症状 顽 固需治 疗 AI Ha t h l o l 等L 1 采 用 UD C A 1 5 2 0 mg k g d 治疗 取得 一 定 疗效 血清 TB A S T 明显下 降 但在伴发脓毒血症者疗效降低 2 2 S 腺苷蛋氨酸 S a d e n o s y me t h i o n i n e S A ME 是 治疗 肝 内胆 汁淤积 的创 新 药物 S AME应 用 于胆 汁淤 积小 鼠能提 高 胆 汁流 降低 血清总胆 汁酸水平和转 肽酶 减少肝脏 的病理损 害 清除胆 管内 的胆栓 1 3 1 4 3 S AME最 初应 用 于临 床是上 世 纪 8 O年代用 于治疗孕妇 的肝内胆 汁淤积 荟 萃分析资料显 示 S AME可使 患 者 瘙 痒 减 轻 且 对 母 婴 均 无 不 良反应 B e n z 等 经体外 细胞培 养发 现 S AME可抑 制胆 汁酸诱 导的肝 细 胞凋亡 F r e z z a 等 1 6 在一 项双 盲研究 中发现 腺 苷蛋氨 酸治 疗慢性肝病 的胆汁淤积仅是对症和暂时的 目前 尚缺乏腺苷蛋 维普资讯 4 0 氨酸治疗 能改 善基础疾病 自然病史 的资料 只有对 酒精性肝 炎患苦 在去除病因后 长期应用 腺苷蛋氨酸可 能有 治愈 作 用 有报 道 称 S AME静 脉 注射治疗 新生兔 全 胃肠外 营养 并发肝内胆 汁淤积有效 S AME还能减轻 化疗药物 对肝细胞 的毒性 亦有应用治疗 药物性肝病 酒精性肝病 全 冒肠外营养 合并胆汁淤积 自身免疫性 肝炎 肝移 植后功能性胆 汁淤 积等 的临床报道 2 3 抗氧化和内毒素血症 的治疗有研究表明过氧化和内毒 素血症在 T P N AC起重要作用 考虑到抗氧化和内毒素 血症的 治疗应该有效 有 学者 证明 I I3 3 6 7人工 合成 的抗 菌肽 R G G L C Y C R G R F C V C V GR c o NI 2 在梗阻 黄 疸 的小 鼠动 物 实 验 中具有抗微生物 和抗 内毒素的双重 作用 降低致 死率I 杀 菌 同透 性 增 加 蛋 白 b a c t e r i c i d a l p e r me a b i l i t y i n c r e a s i n g p r o t e i n B P I 在 内毒素血症动物模型 和人 类志愿者 的实验 中显 示 有保护作用L l 而同类 药物就有谷胱甘肽过氧化物酶 G P S 2 4 低 分子肝索 L o w Mo l e c u l a r H e p a r i n 国内有研究表 明 低分子肝素对阻塞性肝 损伤有保 护作用 而低分 子肝 素钠 治疗淤胆型肝炎的机制仍不 十分清楚 是 否与提高淤胆型肝炎 患者 的免疫功能 抑制胆 汁淤积因子 的产生 有关 有待进 一步 研究 2 5 复方 甘草 酸苷 C o mp l e x Gl y c y r r h i z i n 复 方甘 草酸 苷 所含成分 甘草酸一铵 甘氨 酸 L 半 胱氨 酸具有保 护肝细 胞 膜 抗炎 类固醇样作用 以及调节免疫和抑制病 毒增殖 灭活病 毒作用 对淤胆 型戊 型肝 炎患 者 复方甘 草 酸苷 在降 AL T As T方面与 国内同类 产品 甘 草酸 二铵 效 果 相似 但在 降 AL P 7 GT 以及退 黄等方面则明显优 于甘草 酸二铵 另有 国 内研究 J 表明联合使用前列地尔可有增强重度 淤胆 疗效的效 果 亦有文献 报道前列 腺 素 E P GE 冶疗 病毒 性肝炎并 重度 胆汁淤积 的疗效明显优于 门冬氨酸钾镁 能显 著改善肝 功能 促进黄疸 消退 不 良反应 少 但 至今 缺少 有效 的大 样本 证 据 2 6 东莨菪碱 S c o p o l a mi n e 目前对 东莨菪 碱 的研究 一般 是在联合其他药物 甘草酸二铵 使用增强其治疗效果 东莨菪 碱具有解除微血管痉挛 提高细胞 对缺血缺氧 的耐受性 镇静 作用等特点 淤胆型肝炎 黄疸病程较长 患者常表现忧虑 烦 躁 情绪波动而 不利于 身心休 息 东莨菪 碱有 较好 的镇静 作 用 可改善患者情绪 减轻肝脏负荷 利于疗养 促进疾病康复 由于东莨菪碱有抑制 胃肠蠕动的作用 在问歇 期口服 吗丁啉等 措施 调整胃肠 功能 促进肠 道毒物排泄 2 7 舒林 酸德 国研 究报道 2 对 UD C D单一疗 法反 应 的 P B C患者 联合舒林 酸 1 0 0 3 0 0 mg d 患者 所有肝 指数 I g G I g M I g A都会 明显改善 舒林酸耐受性 较好 但是 目前 用于临 床还 不成 熟 3手 术 方 法 3 1 对 于 P F I C患者 目前 的手术 主要使用 3 1 1 部分胆 汁外 分流 术 p a r t i a l e x t e r n a l b i l i a r y d i v e r s i o n P E B D 可 使大部分患者临床 症状好转 瘙痒 消失 生长发育 和 营养状态改善 生化 血清胆 汁酸 胆 红素浓度 和肝酶活性 的 正常 及 病理形 态 肝活检 中纤 维化的减少 的改 善 避免早期 出现并发症 适用于那 些对药物不敏感 年龄偏大且有正常胆 囊的患者 但是这种术式有一 个缺点 即存 在一个永 久的胆道 外瘘 这 给 日常生活带来一些不便 3 1 2部分 胆 汁 内转 移术 p a r t i a l i n t e r n a l b i l i a r y d i v e r s i o n P I B D 此方法结合 了将 胆汁 由肠 肝循 环中部分 胆汁转 移 出来 中国医药指 南 2 0 0 8年 6月第 6卷第 l 2期 的优点 正如 P E B D所作的 同时也避免 了形成胆道外瘘 然 而 由于大量胆 汁进入结肠 可 能引发肠 源性 腹泻 但还 需要 长期 的随访来评 价其长期效果和远期并发症 3 2 肝 移植 1 i v e r t r a n s p l a n t a t i o n 对 于终末 期 P B C和 P S C 等 AI R 疾 病 肝移 植 也 是 治 疗 的 唯 一 有 效 的方 法 虽 然 有 一 定 的术后复 发率 但 总体 预 后 良好 目前 肝 移植 适 用 于那 些 P E B D已不能奏效 或者 已有肝 功 能衰竭 者 它也 是 高 7 一 G G T 型 P F I C患者唯一有效 的治疗 方法 由于杂合 子可 能存 在部 分代谢缺陷 故选择家族 内供体也存在着一定争议 4中药 制剂 4 1 大黄为传统的 中药 具有泻热毒 行淤血 的作用 现代药 理研究证实对胆汁的分泌有 一定促 进作用 如黄延风 等 研 究表明 大黄能明显降低血 清中胆汁酸 转氨酶浓度 显著降低 胆汁酸的毒性作用 有效抑制胆汁酸所致 的肝脏损害 和肝纤维 化 但 缺乏 对其作用机制的深人探讨 4 2 苦 参 碱 Ma t 是 豆 科 植 物 苦 豆 子 苦 参 的 活 性 成 分 是 苦 参碱类生物碱的代表 药 理实验苦参碱活性单体具有抗炎 抗 免疫性肝损伤 改善 肝脏 微循环 促进胆 汁分泌 等作 用 动物 实验表 明 苦参 碱对异 硫氰 酸一 l萘酯诱 导 的小 鼠实验 性胆 汁 淤积 有明显 降低 血 清 胆红 素 A L T 和 A S T 的作 用 吴 福 全 观察了苦参碱 治疗慢性 乙型肝炎伴高 胆红 素血症 的临床 疗效 证 明苦参 碱注射液是治疗黄疽型肝炎较理想的药物 4 3 另有研究表明 以益气活血 滋养肝 肾 清热利湿为 主 拟荣肝化瘀解毒汤 由黄芪 姜黄 虎杖 自术 丹 参 参三七 自 芍 女 贞子 鸡 内金和柴胡 等组成 采 用胆管 结扎 B D L 大 鼠 胆 汁淤积性肝纤维化模型实验 结果表 明明显降低血 清谷草转 氨酶 和谷丙转 氨酶的活性 明显降低 反映胆 汁淤积 的血清 T B 浓度 AL P和 G T的活性 5 小 结 综 上所述 目前 UD CA是治疗淤积性 肝炎的首选药物 但 并非对 所有患 者有效 对 UD c A效 果不佳者 可联 合用药 传 统 中药 的药理作 用也 不太清楚 但治疗前景令人 憧憬 治疗终 末期患者最 理想 的方法是肝移植 但进行移植后 的患者的免疫 排斥 更有严 重的复发 这将是器 官移 植工作者不容 忽视的新 课 题 参 考 文 献 Be l l man n R Fe i s t r i t z e r C Zol l e r H et a 1 Tr e a t me n t 0 I i n t r a c t a bl e p r u r i t us i n d r u g i ndu c e d c h ol e s t a s i s wi t h a l bu mi n d i a l y s i s a r e p o r t o f t W O c a s e s J Ame r c i a n S o c i e t y o f Ar t i f i c i a l I n t e r n a l Or g a n s 2 0 0 4 5 0 4 3 8 7 3 9 1 Ku ma r D Ta nd on RK Fa t i gue i n c hol e s t a t i c 1 i v e r d i s e a s e a p e r p l e x i n g s y mp t o m J P o s t g r a d u a t e Me d i c a l J o u r n a 1 2 0 0 2 7 8 9 2 1 4 0 4 4 0 7 Co r p e c ho t C Ca r r a t F Bon na nd A e t a 1 An e f f e c t o f u r s o d e o x y e h 0 h e a c i d t h e r a p y o n l i v e r f i b r o s i s p r o g r e s s i o n i n p r i ma r y b i l i a r y c i r r h o s i s J He p a t o l o g y 2 0 0 0 3 2 1 2 l 1 96 11 9 9 E J e n n y He a t h c o t e Ka r e n Ca u c h Du d e k Va l e r y Wa l k e r e t a 1 Ca n a d i a n mu h i e e n t e r d o u b l e b l i n d r a n d o mi z e d c o n t r o l l e d t r i a l 0 f u r s e d e o x y c h o l i c a c i d i n p r i ma r y b i l i a r y c i r r h o s i s J He p a t o l o g y 1 9 9 4 1 9 5 1 1 4 9 1 1 5 6 Rol l Ol s s o n Ki r s t e n M Bobe r g 0ve Sc ha f f a l i t s ky de M u c k a d e l 1 e t a 1 Hi s h d o s e u r s o d e o x y e h o h e a c i d i n p r i I l 维普资讯 中国医药指南 2 0 0 8年 6月第 6卷第 l 2期 ma r y s c l er o s i n g c hol a ng i t i s a 5 y ea r mu l t i c e nt e r r a nd om i z e d c o n t r o l l e d s t u d y J Ga s t r o e n t e r o o g y 2 0 0 5 1 2 9 1 1 1 4 6 4 1 4 7 2 6 Du e l o s Va l l e c J C D i Ma r t i I l o V C a z l e r A e t a 1 R e ml s s i on wi t h ur s e de oxy e ho i e a c i d of t y pe l a u t o i mmun e he p a t i t i s r e s i s t a n t t o a z a t h i o p r l n e a n d s t e r o l d s J Ga s t r o e n t e r o l Cl i n B i o l 2 0 0 5 2 9 1 1 l l 7 3 一 l 1 7 6 7 G a n t z A Ma r s e h a l l HU l a mu n e r t F e t a 1 1 n t r a h e h o l e s t a s i s o f p r e g n a n c y a r a n d o mi z e d c o n t r o l l e d t r i a l c o rn p a r i n g d e x a me t h a s o n e a n d u r s e d e o x y e h o i e a c i d J He p a t o l o g y 2 0 0 5 4 2 6 1 3 9 9 1 4 0 5 8 Z a p a t a R S a n d o v a l L P a l ma J e t a 1 ur s o d e o x y c h o i c a c i d i n t he t r e a t me nt of i n t r a he p a t i c e h ol es t as i s of pr e g n a n c y A 1 2 y e a r e x p e r i e n c e J L i v e r I n t 2 0 0 5 2 5 3 5 48 55 4 9 1 C o I o mb o C B a t t e z z a t i P M P o d d a M e t a 1 Ur s o d e o x y c h o l i e a c i d f o r l i v e r d i s e a s e a s s o c i a t e d wi t h c y s t i c f i b r o s i s fl d o u b l e b l i n d mu l t i c e n t e r t r i a l J He p a t o lo g y l 9 9 6 2 3 1 0 1 4 8 4 1 4 9 0 1 0 J a c q u e mi n E He r ma n s D My a r a A e t a 1 UD G A t h e r a p y i n p e di a t r i c pa t i e nt s wi t h p r o gr e s s i ve f a mi l i a l i n t r a he p a t i c c h o l e s t a s i s J 1 He p a t o l o g y 1 9 9 7 2 5 3 5 1 9 5 2 3 1 1 Ar a t M I d i l ma n R S o y d a n E A e t a 1 ur s o d e o x y c h o i c a c i d t r e a t me n t i n i s o l a t e d c h r o n i c g r a f t v s h o s t d i s e a s e o f t h e l i v e r J C l i n Tr a n s p l a n t 2 0 0 5 1 9 6 7 9 8 8 0 3 1 2 1 AI Ha t h l o l K Al Ma d a n l A A1 S a i f S e t a 1 Ur s o d e o x y c h o l i c a c i d t h e r a p y f o r i n t r a c t a b l e t o t a l p a r e n t e r a n u t r i t i o n a s s o c i a t e d c h o l e s t a s i s i n s u r g i c a l v e r y l o w J S i n g a p o r e Me d J 2 0 0 6 4 7 2 1 4 7 1 5 1 1 3 1王少华 李宁 任建 安 等 S 腺苷一 I 蛋 氨酸治疗 全肠营养 导致的胆 汁淤 积 J 中华普通 外科 杂 志 2 0 0 0 1 5 1 2 7 46 7 47 1 4 B e l l i D C F o u r n i e r L A L e p a g e G e t a 1 S a d e n o s y l m e t h i o n i n e p r e v e n t s t o t o l p a r e n t e r a l n u t r i t i o n i n d u c e d c h o l e s t a s i s i n r a t E J 1 J He p a t o l 1 9 9 4 2 1 1 1 8 2 3 1 5 1 B e n z C An g e r mu l l e r S K l o t e r s P l a c h k y I e t a l E f f e c t o f s a d en os yl me t hi oni ne v e r s u s t a ur ou r s ode x y c ho i c a c i d o n 综 述 4l b i l e a c i d i n d u c e d a p p p o t o s i s a n d c y t o l y s i s i n r a t h e p a t o c y t e s E J E u r J c l i n I n v e s t l 9 9 8 2 8 7 5 7 7 5 8 3 1 6 3沈镭 陆伦根 腺 苷蛋氨酸在胆汁淤积性肝病治 疗中 的应 用 J 胃肠病 学 2 0 0 6 l l 3 1 9 0 1 9 l 1 7 3朱 明哲 单若冰 新生儿全 胃肠 外营养相关性胆 汁淤积的 发病机制 和治疗进展 J 中华儿科杂志 2 0 0 8 4 6 1 3 5 37 r l 8 Gi a c o me t t i A C i r i o n i l O G h i s e l l i R a t a 1 Ad mi n i s t r a t i o n of p r ot e gr i n pe p t i d e I B 36 7 t o pr e v e nt e nd ot o xi n i n du c e d mo r t a l i t y i n b i l e d u c t l i g a t e d r a t J Gu t 2 0 0 3 5 2 6 87 4 87 8 1 9 Ki mmi n g s AN v a n D e v e n t e r S J b e r t o p H e t a 1 Tr e a t me n t wi t h r e c o mb i n a n t b a c t e r i c i a d a l p e r me a b i l i t y i n c r e a s i n g p r o t e i n t o pr e ve n t e n do t ox i n i n duc e d mor t al i t y i n b i l e d u c t l i g a t e d J J A m c o l l s u r g 1 9 9 9 1 8 9 4 3 7 4 3 79 2 O 郭雅珍 靳娟 李 飞宇 低分子 肝素钠 治 疗淤 积型 肝炎 的 研究 J 基层 医学 论坛 2 0 0 7 l l 1 5 6 7 5 6 7 6 2 1 于桂 琴 复方 甘草酸 苷注射液 联合前 列地 尔治 疗病 毒性 肝炎重度淤胆 的临床 观察 J 中 国药 房 2 0 0 7 1 8 1 4 l O 89 一 l 09 0 2 2 1潭奇亮 促肝 细胞 生