国家级大学生创新训练项目申报书

精品文档附件2： 国家级大学生创新训练项目申报书项目名称：磁弹性传感器芯片凝血检测方法的初步研究 学院： 生物工程学院 指导教师： 廖彦剑 项目组成员： 高雪梅、梁杰、吴修迪 教务处制填写说明1、 凡申报国家级大学生创新训练项目必须填写申报书。2、 向学校报送本申报书时，一式3份，并报送申报书电子文档。3、 本表填写内容必须与事实相符，表达准确，数字一律填写阿拉伯数字。4、 打印格式：（1）纸张为A4大小，双面打印；（2）文中小标题为四号、仿宋、加黑；（3）栏内正文为小四号、仿宋。项目名称磁弹性传感器芯片凝血检测方法的初步研究项目所属学科一级学科代码及名称二级学科代码及名称三级学科代码及名称生物医学工程（0831）医学信号处理及医学仪器（083101）项目开展支撑平台教育部“985工程”创新平台，重庆大学生物医学微系统研究所项目组人数4项目实施时间一年项目所需经费项目组成员（含项目申请学生）姓 名学 号年级专业班联系电话签名高雪梅201168482011级生物医学工程1杰201169612011级生物工程2修迪201168472011级生物医学工程1主要指导教师姓 名职 称学 院联系电话签名廖彦剑生物工程学*：指支撑本项目开展的校、院级教学实验中心、科研实验室等，表中填写有关实验室名称，可以多个。主要研究内容(限200字内) 铁基非晶合金材料制成的磁弹性传感器具有无线连接的特点，以及对质量、液体粘度等变化具有较高的灵敏度，在生物力学检测、生化物质检测包括凝血检测等领域有着广阔的应用空间，特别是考虑到铁基非晶材料制成的磁弹性传感器尺寸非常小，可以将铁基非晶合金材料制成的传感器集成在检测芯片上用于凝血检测，减少检测的用血量，并且铁基非晶合金带材成本低廉，可降低检测成本。因此，对铁基非晶合金磁弹性传感器芯片凝血检测方法进行初步的可行性研究具有重要的意义。项目研究难点及创新点一、项目组成员分工姓名主要项目研究内容二、立项背景和依据（包括研究目的、意义、国内外研究现状分析及评价） 由于磁致伸缩效应的作用，对磁性体施加一定频率的交变磁场激励时，磁性体会随之发生伸缩振动，并且在共振频点产生磁力耦合共振，振幅达到最大值。这个共振频率点会随自身特性（如尺寸、密度等）或外部环境（如温度、黏粘度、表面附着质量、应力等）的变化而发生偏移。通过测定该频率点的偏移量，便可测定上述被测物理量的变化。应用这种原理已经制作了各类传感器，通常将这类传感器称为磁弹性传感器。磁弹性传感器因为其检测通过磁场的方式进行，因此相比其他同样依靠共振特性检测的传感器系统如压电石英晶体（Quartz Crystal Microbalance ，QCM）以及表面声波（Surface Acoustic Wave ,SAW）等，具有无需导线连接的优点。因此，近年来逐渐成为物理、化学、生物传感检测领域的研究热点。特别是铁基非晶合金材料，由于其原子排列的混乱性，具有比较低的各向异性和良好的软磁特性，且经研究发现在低磁场下作用下的磁致伸缩性能显著提高，因此近年来铁基非晶合金在磁弹性传感器的制作与研究领域中得到了广泛的应用。磁弹性物理参数传感器铁基非晶合金会对环境中压力的改变产生响应。Grimes等人最早用铁基非晶合金制作磁弹性传感器进行压力的测量，研究过程中使用一个有机玻璃支架压住传感器，使其产生离面振动。当压力增加时，传感器的谐振频率减小，并且两者之间成线性关系。理论估计2826MB非晶合金对压力的频率偏移为-5.0Hz/psi，实际测量值为-3.5 Hz/psi到-7.8 Hz/psi之间，和传感器弯曲的程度有关。如果在铁基非晶合金表面修饰一层吸收水分的TiO2或Al2O3薄膜，当湿度增加时，就会有更多的水分子吸附到吸水薄膜上，使传感器的表面质量增加，引起共振频率减小；相反，当湿度减小时，吸水薄膜中的水分子减少，传感器的表面质量减小，从而导致共振频率增加，Jain等人利用这种原理制作了磁弹性湿度传感器。除此之外，磁弹性传感器还被研究用于温度、液体流速、黏粘度等物理参数的检测。磁弹性化学传感器磁弹性化学传感器是通过在铁基非晶合金表面附着一层薄的化学敏感层，来实现化学参数的检测，如乙烯、二氧化碳、氨气等气体的检测以及溶液的pH值检测等。磁弹性生物医学传感器磁弹性生物医学传感器的应用原理同物理参数、化学物质的检测检测传感器一样，同样是利用了铁基非晶合金对表面质量、溶液黏粘度以及应变等物理量的响应。图1为将铁基非晶合金用作生物传感器的示意图。如图所示，在铁基非晶薄膜合金的表面修饰一层分子识别物质（如抗体，抗原，微生物、酶等），溶液中含有的目标分析物会与分子识别物质作用，从而改变非晶合金表面的质量，引起共振频率的偏移，从而可以根据共振频率的偏移量来测定目标物的浓度。图1 非晶薄膜合金生物传感器示意图血液凝固是一个非常复杂的生理过程，血液的凝固作用和抗凝作用之间的动态平衡是防止出血过多以及血栓形成的重要调节机制。临床上凝血时间的测定可以用于各种出血性疾病以及各种血栓性疾病的诊断。外科手术前也需要对患者的凝血能力进行检查，以避免手术中出血过多的风险。此外，血凝在促凝和抗凝药物的研究以及指导患者使用抗凝类药物的临床应用中也起到了重要作用。凝血检测最常用的方法根据其原理可分为两类：凝固法、免疫化学法和底物显色法。凝固法是通过检测血液凝固过程中的物理量变化（黏粘度变化引起透光性或机械运动改变）来检测凝血的过程。凝固法中应用较多的目前主要有光学法和磁珠法两种。光学法也称比浊法，根据不同光学测量的原理又可分为散射比浊法和透射比浊法。光学法即利用血液凝固过程中其透射光或散射光的强度发生变化来检测凝血过程。光学法具有仪器简单、灵敏度高等特点，但是对于一些高浊度的血液样本（如高血脂）等，其性能往往会受到很大的干扰。磁珠法是利用血液凝固过程中黏粘度的变化会对机械运动产生影响的原理进行检测的。检测时，将一粒磁珠放入血液样品中，施加驱动磁场促使磁珠摆动，通过检测磁珠的运动摆幅来进行凝血过程的检测。磁珠法的优点是不受高浊度样本的影响，但对检测杯杯壁和磁珠的工艺要求均较高。免疫化学法免疫化学法主要是应用被检物质（如凝血酶等）的免疫特性和化学特性进行检测。如将纯化的被检物质作为抗原，制备相应的抗体，利用检测抗体抗原结合产物的数量进行检测。免疫化学法可实现较高的检测精度，其缺点是试剂的成本较高。 底物显色法通过人工合成的方法构造一种具有特定作用位点的小肽，并且其与凝血因子具有相似的一段氨基酸排列顺序，将作用位点的氨基酸连接上可以水解并产色的化学基因。当凝血因子作用于人工合成的肽段底物时，可释放出产色基因，使溶液变色。根据颜色的深浅同凝血因子活性之间的关系进行定量。底物显色法灵敏度较高、精密度较好，易于实现自动化，为凝血检测提供了一种新的手段。近年来，一些传感技术的新方法也被用来进行凝血检测的研究，如表面声波（Surface Acoustic Wave，SAW），表面等离子共振（Surface Plasmon Resonance,SPR）等方法。与这些方法相比，磁弹性传感器具有类似的功能和应用，并且磁弹性传感器具有成本低、体积小等优点，因此也可以考虑使用铁基非晶合金制作磁弹性传感器进行凝血检测的研究。在血液凝固的过程中，血液的物质状态和黏粘度逐渐发生变化，而铁基非晶合金对外部环境黏粘度的改变具有较高的灵敏度，因此，可以考虑将铁基非晶合金材料制成的传感器或检测芯片用于凝血检测。一般铁基非晶材料制成的磁弹性传感器尺寸非常小，因此有望在凝血检测中在一定程度上减少检测的用血量，且铁基非晶合金带材成本低廉，可降低检测成本。因此，对铁基非晶合金磁弹性传感器芯片凝血检测方法进行初步的可行性研究也具有重要的意义。三、主要研究内容和目标（包括研究方案和技术路线）利用铁基非晶合金共振特性对液体黏粘度的响应，制作凝血检测芯片，设计一套铁基非晶合金磁弹性传感器的共振特性检测系统，使检测系统具有小型化、低成本、高集成度的特点，并能够准确地检测出铁基非晶合金的共振特性，稳定性好，操作方便，满足铁基非晶合金磁弹性传感器芯片凝血检测的需求。利用所设计的检测系统进行其在血凝检测应用中的初步研究。1. 铁基非晶合金磁弹性传感器的共振特性检测系统构建在现有的磁弹性传感器检测方法中，时域振铃法在阻尼因子较大的条件下（如在黏粘度较高的溶液中），振荡幅值衰减较快，持续时间短，因此检测精度低。而频域扫频-双线圈感应法可以提供较高的检测精度，但双线圈的结构导致线圈的体积较大，结构复杂，且接收线圈容易受到激励线圈的干扰。阻抗法具有无需感应线圈，结构简单等优点。然而目前阻抗法检测系统大多由信号发生器和网络阻抗分析仪构成，导致系统体积较大、成本较高、操作繁琐，且所采用的频率调节设备多为恒压驱动，当传感器发生共振时会改变激励线圈的阻抗，产生交变磁场的激励电流也会随之发生变化，从而不能提供固定强度的交流磁场。因此研制一种集成了微控制器（Microprogrammed Control Unit,MCU）、直流偏置电路、可编程交流电流源和阻抗检测电路的铁基非晶合金共振特性检测系统，以满足将铁基非晶合金用于生物医学检测领域时对检测设备小型化、低成本、操作方便的需求，具有重要的意义。硬件部分设计由MCU控制单元、激励线圈、直流偏置信号产生单元、交流激励信号产生单元、相位检测单元以及幅值检测单元和电源模块构成。硬件系统整体框图如图2所示。图22. 凝血检测芯片设计为提高测量的准确性，减少多次测量的差异性，初步设计一种T形的芯片，制成检测芯片，其结构示意图如图2所示。该检测芯片的底片采用厚度为2mm的聚甲基丙烯酸甲酯（polymethylmethacrylate，PMMA）有机玻璃板通过激光雕刻的方法制作而成。底片设计为倒T型的结构，底端较为宽大，以限定非晶合金在激励线圈中所处的位置，保证每次测量均处于相同的位置，以减少多次测量间的差异性。在底片的中间位置沿竖轴方向使用激光雕刻机雕刻出一个样品池，样品池的尺寸比制作的铁基非晶合金带材样品的尺寸略大，用以承载并限定合金带材的位置，并容纳待测试的血液样品。后期将考虑设计集成磁弹性传感器的微流控芯片并进行多路样本测量的传感器阵列式芯片设计，利用微流控芯片进行样品量的微量精确控制。图3研究方案和技术路线： 1.资料收集及方案确定。了解磁弹性传感器芯片及其在血液凝固特性检测的应用，论述了课题的研究方案。 2.系统设计。从芯片系统、流路设计、图像采集系统等多个方面详细论述了血液凝固特性检测系统的整体设计，针对芯片系统初步提出并设计了功能模块化结构的凝血检测方法特性测量芯片。 3.磁弹性传感器芯片的制作。选择铁基非晶合金作为血液凝固特性测量芯片的加工材料，从加工工艺、流程、磁弹性传感器芯片键合方法等方面进行研究，制作不同结构与功能的微流控检测模块，并实现各个模块之间以及微观与宏观的互连。4. 初步实验。针对各个微结构功能模块以及整体成型的细胞流变特性测量芯片进行了初步实验，分别对恒流与恒压驱动控制下的流体流动特性进行了研究，并对实验结果进行了讨论，验证了该测量系统的可行性与合理性。注：如为重庆大学大学生科研训练计划（SRTP）立项项目需写明在原项目的基础上进一步深入研究的内容。四、研究计划和进度1. 2013.7-2013.10 资料收集及项目准备。2. 2013.11-2013.12 总体方案确定，包括功能结构芯片的设计和整体装置设计。3. 2014.1-2014.4 检测芯片制作和相关关键技术的研究。4. 2014.5-2014.7 系统的初步实验研究，资料整理，项目结题。五、预期提供的成果及形式预期提供的成果：1. 设计两种到三种可行性检测系统的电路，并制作检测结构芯片2. 设计并制作磁弹性传感器芯片3. 建立一套基于PDMS微通道流变分析芯片的检测平台 4.考虑设计集成磁弹性传感器的微流控芯片并进行多路样本测量的传感器阵列式芯片设计，利用微流控芯片进行样品量的微量精确控制。成果提交形式：1. 实物装置2. 撰写研究报告 3. 正式发表1-2篇文章六、项目研究支撑条件七、项目经费概算1. 材料费（PDMS材料、固化剂及其他）：1.6万元2. 加工费（SU-8芯片加工及其他）：0.6万元3. 资料费（论文版面费及打印复印等）：0.5万元3. 其他费用（交通费、通讯费等）：0.3万元合计：3.0万元。