抗血小板反应多样性检测共识解读

抗血小板反应多样性检测xx专家共识解读 主要内容 抗血小板药物的发展与反应多样性观念的演变反应多样性及基因多态性与临床结局的相关性抗血小板治疗反应多样性受多种因素影响血小板反应多样性检测尚不成熟 主要内容 抗血小板药物的发展与反应多样性观念的演变反应多样性和基因多态性与临床结局的相关性抗血小板治疗反应多样性受多种因素影响血小板反应多样性检测尚不成熟 抗血小板药物发展与反应多样性观念的演变 血小板反应多样性 variabilityofplateletresponse VPR 是指不同个体对抗血小板药物治疗反应存在差异 低反应者可能存在较高血栓风险 反之亦然 抗血小板治疗的反应性差异 呈正态分布 135例患者接受阿司匹林 100mg d 和氯吡格雷 75mg d 双联抗血小板治疗 光学比浊法测定20 mol LADP诱导的血小板聚集率 结果显示 接受抗血小板药物治疗时 患者对药物的反应性有很大不同 呈连续 正态 或接近正态 分布ADP 二磷酸腺苷 血小板反应多样性示意图 ADP诱导的血小板聚集率检测 1 经治疗后 血小板反应性仍较高者 即血小板功能检测提示血小板活性抑制不足 血栓事件发生风险可能较高经治疗后 血小板反应性较低者 血小板活性抑制过多 则可能引发高出血风险2 500 16 08 05 主要内容 抗血小板药物的发展与反应多样性观念的演变反应多样性和基因多态性与临床结局的相关性抗血小板治疗反应多样性受多种因素影响血小板反应多样性检测尚不成熟 对于稳定性心绞痛及ACS未行PCI的患者 无证据表明HPR是临床事件的独立危险因素 ARDIE研究HPR不能预测临床缺血事件 RenyJL etal Circulation 2012Jun26 125 25 3201 10 ADRIE研究是一项观察性研究 共纳入771例稳定的心血管门诊患者 分为单独阿司匹林治疗组 n 223 单独氯吡格雷治疗组 n 111 阿司匹林联合氯吡格雷治疗组 n 437 检测阿司匹林和 或氯吡格雷治疗后血小板反应性 随访时间为3年 主要终点为首次发生MACE 主要不良心血管事件 的复合终点 MACE 急性心肌梗死 不稳定心绞痛 再住院 急性肢体动脉缺血 缺血性卒中 TIA 心血管死亡 771例稳定冠心病门诊病人入选后检测血小板功能 LTA VASP 临床随访3年 不干预抗血小板治疗 500 16 08 08 TRILOGY ACS研究未行PCI的ACS患者HPR与临床缺血事件无关联 TRILOGYACS研究于52个国家的966个医疗中心进行 共纳入9326例仅接受药物治疗的ACS患者 均服用阿司匹林 其中27 5 的患者进行了血小板功能测定 分为普拉格雷 n 1286 10mg 日 体重60kg以下者 普拉格雷剂量减少到5mg 日 治疗组与氯吡格雷 n 1278 75mg 日 治疗组 随访时间30个月 主要研究终点为心血管死亡 心肌梗死或卒中 GurbelPA etal JAMA 2012Nov7 308 17 1785 94 注 血小板高反应性定义为 P2Y12反应单位 PRU 208或 230 500 16 08 09 临床研究结果表明 P2Y12受体抑制剂治疗后的HPR是PCI术后血栓事件的危险因素 GRAVITAS研究氯吡格雷反应性或与PCI后缺血事件相关 研究纳入5 429例患者进行血小板功能检测 PCI后12至24小时内用血小板功能检测进行筛选 其中2 214例 41 为高反应性患者 将其随机分配到大剂量或标准剂量氯吡格雷治疗组 另外586例为随机选取的非高反应性患者 给予其标准剂量氯吡格雷治疗 主要疗效终点为6个月心血管死亡 非致死性心肌梗死 MI 或支架内血栓的复合终点 PriceMJ etal JAMA 2011Mar16 305 11 1097 105 氯吡格雷标准维持剂量75mg d治疗后 与高反应性患者相比 低反应患者的心血管死亡 非致死性MI或支架内血栓的发生率降低 500 16 08 11 ADAPT DES研究 氯吡格雷治疗相关HPR者支架血栓风险增加 StoneGW etal Lancet 2013Aug17 382 9892 614 23 氯吡格雷治疗相关的血小板高反应性 PRU 208 与支架血栓显著正相关 P 0 001 ADAPT DES研究为一项大型 前瞻性的随机对照研究 纳入2008 2010年间接受药物洗脱支架 DES 置入术治疗的8575名患者 48 3 为稳定性冠心病 51 7 为急性冠脉综合征 术后给予阿司匹林和氯吡格雷治疗 测定DES术后的总体血小板反应性及对氯吡咯雷 阿司匹林的反应性 主要研究终点为确定的或可能的支架血栓 其他终点为全因死亡率 心肌梗死以及临床相关出血 支架血栓 500 16 08 12 但是 HPR对支架血栓仅具有中等程度的预测价值 敏感性和特异度均有限 StoneGW etal Lancet 2013Aug17 382 9892 614 23 敏感性 特异度 阳性预测值 阴性预测值 准确度 支架血栓 确定或可能 支架血栓 确定 NRI 重新分类指数 通过分类表方式评价新的预测因子对原有分类表正确分类能力的提高能力IDI指数 在特异度不变的情况下 应用新预测因子灵敏度的平均提高状况 500 16 08 13 HPR不应视为血栓事件的诊断标志 应视为血栓事件的危险因素 HPR不应视为血栓事件的诊断标志 例如肌钙蛋白水平是心肌梗死诊断指标之一 而应视为血栓事件的危险因素 例如糖尿病是冠心病发生的危险因素 AradiD etal EurHeartJ 2014Jan 35 4 209 15 500 16 08 14 ARCTIC GENE研究CYP2C19基因型对临床事件诊断价值不高 基因型检测结果 血小板功能或基因型检测结果 ROC曲线下面积0 497 0 523表明使用血小板功能检测对缺血事件进行预测的效度较低 即敏感性和特异性较低 ARCTIC GENE试验共纳入2440例患者 包括1390例父母双亲作了基因型检测并同意参加本试验的患者 分为基因型检测是氯吡格雷快代谢组 n 935 和氯吡格雷慢代谢组 n 459 中华心血管病杂志 2014 42 12 986 991 ROC曲线下面积 AUC 实际的取值范围为0 5 1 一般认为AUC在0 5 0 7之间时诊断价值较低 在0 7 0 9之间诊断价值中等 在0 9以上时诊断价值较高 500 16 08 15 CYP2C19基因多态性对临床结局的影响存在争议 1 Megaetal NEJM2009 360 354 62 2PareG MehtaSR et al 2010 363 18 1704 1714 3 MegaJL SimonT et al JAMA 2010Oct27 304 16 1821 30 支持 不支持 TRITON TIMI38CHARISMA CURECLARITYACTIVE A 500 16 08 16 主要内容 抗血小板药物的发展与反应多样性观念的演变反应多样性和基因多态性与临床结局的相关性抗血小板治疗反应多样性受多种因素影响血小板反应多样性检测尚不成熟 血小板反应多样性可能受多种因素影响 AngiolilloDJ etal JAmCollCardiol 2007 49 14 1505 16 血小板反应多样性 临床因素 遗传因素 细胞因素 500 16 08 18 抗血小板治疗反应多样性的发生机制和影响因素 遗传因素和非遗传因素共同影响抗血小板治疗的多样性 500 16 08 19 阿司匹林和氯吡格雷存在反应多样性 德国前瞻性队列研究 480例冠状动脉病患者接受ASA和氯吡格雷治疗 血小板功能检测发现11 患者对ADP诱导的血小板聚集存在低反应 而8 8 对教员诱导的血小板聚集有低反应 2 9 对两者都存在低反应性 TGeisler etal Heart 2008 94 743 747 患者 ADP胶原胶原 ADP 500 16 08 20 替格瑞洛和普拉格雷存在反应多样性 为一项前瞻性 单中心 单盲研究 55例STEMI患者行PCI治疗 随机分为普拉格雷组 60mg 10mg 和替格瑞洛组 180mg 90mg 随访5天 分别在随机时以及随机后1 2 6 24h以及5d时检查血小板活性 PRU P2Y12反应单位 34 6 出现血小板低反应 AlexopoulosD XanthopoulouI GkizasV etal CircCardiovascInterv 2012 5 6 797 804 采用VerifyNow分析法检测 替格瑞洛与普拉格雷在ACS患者中存在起效延迟及个体间差异 500 16 08 21 替格瑞洛和普拉格雷存在反应多样性 普拉格雷与替格瑞洛LD后2小时 高残留血小板反应 PRU值 240 的发生率为替格瑞瑞60 普拉格雷44 RAPID研究纳入症状发作12小时内的STEMI患者 行PPCI前 急诊室或导管室 随机给予普拉格雷 n 25 或替格瑞洛 n 25 负荷剂量 LD 在基线及LD后2 4 8 12h时通过VerifyNow方法评估残留血小板反应 高残留血小板反应 HRPR 定义为血小板反应单位 PRU 240 ParodiG ValentiR etal JAmCollCardiol 2013 61 15 1601 6 500 16 08 22 主要内容 抗血小板药物的发展与反应多样性观念的演变反应多样性和基因多态性与临床结局的相关性抗血小板治疗反应多样性受多种因素影响血小板反应多样性检测尚不成熟 血小板功能检测方法多样 但尚无金标准 AradiD etal EurHeartJ 2014Jan 35 4 209 15 SupplementaryData 500 16 08 24 检测时间不同 血小板的反应存在显著差异 聚集率 基线聚集率 治疗后聚集率 聚集率 10 定义为 抵抗 GurbelPA etal Circulation 2003 107 23 2908 13 500 16 08 25 POPular研究 5种血小板功能检测方法临床预测价值不高 BreetNJ vanWerkumJW BoumanHJ etal JAMA 2010 303 754 62 AUC ROC曲线下面积 AUC越接近于1说明诊断效果越好 0 5 0 7时有较低准确性 LTA VerifyNowP2Y12 Plateletworks分析 IMPACT R PFA 100检测方法总体预测价值不高 各方法的曲线下面积 AUC 为0 50 0 63 敏感和特异性均 65 Popular研究是一项的前瞻性 观察性 单中心研究 2005年12月到2007年12月之间接受冠脉内支架置入术并服用氯吡格雷的1069例患者 治疗中血小板反应性由几种不同方法进行测定 透光率血小板聚合功能测定 LTA VerifyNowP2Y12 Plateletworks分析 IMPACT R PFA 100 主要终点事件为全因死亡 非致死性急性心梗 支架内血栓和缺血性卒中 500 16 08 26 国内外共识 血小板功能检测结果预测缺血和出血事件的临界值存在差异 注 LTA 光学比浊法 VASP 血管扩张刺激磷酸蛋白 TEG 血栓弹力图 2 TantryUS etal JAmCollCardiol 2013Dec17 62 24 2261 73 国外共识10 中国共识1 对预测缺血和出血事件有意义的临界值 旨在通过血小板功能检测结果指导抗血小板药物治疗 使其抗血小板作用保持在治疗窗内考虑到族种 体质量 饮食结构等因素 预测中国人群缺血和出血事件的临界值可能与欧美国家不同 也需更深入研究 以建立适合中国人群的抗血小板治疗剂量和治疗窗 500 16 08 27 指南尚不推荐血小板功能检测为常规项目 JneidH etal JAmCollCardiol 2012 60 7 645 81 LevineGN etal JAmCollCardiol 2011 58 24 e44 122 HammCW etal EuropeanHeartJournal 2011 32 2999 3054 FerrarisVA etal ThoracSurg 2011 91 3 944 82 对于血小板功能检测 2015年ESCNSTE ACS指南已没有相关描述 500 16 08 28 基因多态性检测 基因多态性检测的意义 P2Y12抑制剂相关基因多态性检测 CYP2C19基因多态性影响氯吡格雷代谢 超快代谢型 CYP2C19 17的纯合子或杂合子 中国人群中频率极低 快速代谢型 CYP2C19 1的纯合子 野生型 中间代谢型 CYP2C19功能缺失等位基因 LOF 杂合子 如CYP2C19 1 2 CYP2C19 1 3慢代谢型 CYP2C19LOF纯合子 如CYP2C19 2 2 3 3 或突变杂合子CYP2C19 2 3 CYP2C19基因多态性可能影响氯吡格雷反应多样性 已知的遗传和非遗传因素仅解释了氯吡格雷反应多态性机制中的一小部分 11 5 CYP2C19基因多态性的影响在氯吡格雷反应多样性变化中只占5 2 对于治疗后高残留血小板聚集的检测敏感性仅45 1 特异性75 HochholzerW etal JAmCollCardiol 2010 55 2