BV临床试验总结报告.doc

体外诊断试剂临床试验总结报告产品通用名：细菌性阴道病（BV）检测试剂盒（唾液酸酶法）型号规格：50人份/盒研究开始日期：2011年07月29日研究完成日期：2011年10月31日研究单位：中国人民解放军第八五医院 蚌埠医学院第二附属医院临床试验类别：“已有同品种批准上市”产品的临床研究注册申请人：北京金沃夫生物工程科技有限公司联系电话告日期：2012年05月23日目录研究摘要-2试验研究人员-2缩略语-21、引言-32、临床试验目的-33、试验管理-44、临床试验设计-45、试验方法-56、试验结果的处理及分析方法-57、临床试验结果-68、结论-7附件-7研究摘要目的：依据批准的临床方案对其生产的细菌性阴道病（BV）检测试剂盒（唾液酸酶法）进行临床研究，统计两者检测结果的灵敏度、特异性、符合率等相关指标，以验证其研制产品与已上市同类产品的等效性。方法：选用珠海迪尔生物工程有限公司的细菌性阴道病（BV）检测试剂盒（唾液酸酶法）进行对比，收集医院妇产科病人阴道分泌物拭子，分别用金沃夫试剂与珠海迪尔试剂进行对比检测，记录检测结果，对检测不一致的样本再用Amsel法进行验证。结论：经临床验证，用对比试剂和被评价试剂共检测临床阴道拭子234例，被评价试剂的阳性符合率97.10%、阴性符合率97.58%，总符合率为97.44%，与珠海迪尔同类产品具有良好的一致性，具有等效性。因此，该试剂可临床用于对细菌性阴道病的定性检测，辅助诊断细菌性阴道病感染。试验研究单位中国人民解放军第八五医院 蚌埠医学院第二附属医院缩略语BV：Bacterial Vaginosis，细菌性阴道病1、引言与临床试验产品有关的背景情况1.1 目标分析物简介细菌性阴道病（Bacterial Vaginosis，简称BV ）是指由于正常阴道菌群减少，被一组厌氧菌，包括阴道加德纳尔菌（Gardnerella Vaginalis）、类杆菌 (Bacteides spp) ，和普氏杆菌属 (Prevotilla spp)等所取代，而引起的一种临床综合症。1983年在斯德哥尔摩国际会议正式命名为细菌性阴道病。细菌性阴道病（BV）是妇产科最常见的疾病之一，感染率15-50%，且易复发。BV 引起的直接危害是患者感觉不适，但若不及时和正确治疗，将增加并发症出现的可能。并发症包括输卵管炎、子宫内膜炎、盆腔炎、宫外孕、泌尿感染、术后感染及妇科肿瘤等，临床研究表明，BV 更直接的危害是胎盘感染、胎膜早破、早产、羊水感染、组织性绒毛膜炎、低体重新生儿，新生儿黄胆升高及在剖宫产术后宫内膜炎及其它妊娠不良和妊娠并发症的危险因素，严重威胁母婴健康。BV检测的金标准是Amsel法，该方法影响因素众多，氨试验不符合生物安全要求，PH无法准确检测，白带稀薄无判断标准，所以不适合推广使用。近年来的研究证实，细菌性阴道病分泌物内一组厌氧菌显示异常唾液酸酶活性，BV细菌性阴道病快速检测试剂（唾液酸酶法）用于检测阴道分泌物内异常厌氧菌群。1.2 临床预期使用目的北京金沃夫生物工程科技有限公司研制开发的细菌性阴道病(BV)检测试剂盒（唾液酸酶法）可用于细菌性阴道病的检测。1.3 产品方法学、原理本试剂盒是根据患BV的妇女阴道分泌物显示出异常的唾液酸酶活性这一原理制成，利用一种特殊的唾液酸酶底物与提取后的BV患者阴道分泌物中存在的特异性唾液酸酶作用,可以使该底物迅速水解,加入适当的显色剂后，会发生明显的颜色变化而进行检测。1.4 国内外批准上市情况和产品应用现状国内已有同类产品批准注册企业的有珠海迪尔生物工程有限公司、深圳市赛尔生物技术有限等近十家，进口的有美国Gryphus Diagnostics,L.L.C.生产的BV BLUE。目前在北京，上海等各医院都已经普及唾液酸酶法。2、临床试验目的 对北京金沃夫生物工程科技有限公司开发的细菌性阴道病（BV）检测试剂盒（唾液酸酶法）与已批准上市的珠海迪尔生物工程有限公司同类产品针对临床样本进行对比试验研究，统计两者检测结果的灵敏度、特异性、符合率等相关指标，以验证其研制产品与已上市同类产品的等效性。3、试验管理承担本临床试验的中国人民解放军第八五医院、蚌埠医学院第二附属医院，医院均属于省级医院，医院资质符合体外诊断试剂临床试验的要求。按照体外诊断试剂临床研究技术指导原则要求本试验确定了相关的研究人员，建立了相应的质量控制管理制度，确保该试验的科学性和严谨性。4、临床试验设计北京金沃夫生物工程科技有限公司研制的细菌性阴道病（BV）检测试剂盒（唾液酸酶法），属于类医疗器械体外诊断试剂。本临床试验方案依据国家食品药品监督管理局体外诊断试剂注册管理办法（试行）及体外诊断试剂临床研究技术指导原则等相关法令及规定制定。4.1临床研究对象本次临床试验共考核临床病例234例，样本均来源于两家医院妇产科科住院或门诊病人。具体分配见下表：表1：病例分组表临床单位阳性组阴性组合计（例）中国人民解放军第八五医院2377100蚌埠医学院第二附属医院4886134合计71163234注：阳性组入围组是疑似细菌性阴道病的病例及已确诊细菌性阴道病的病例。4.2 样本采集、保存方法本临床试验样品为阴道分泌物拭子，由医院工作人员负责取样。用消毒拭子尽可能多地收集阴道分泌物（注：采样前病人不得在24小时内使用阴道乳状药剂，不得收集宫颈处的阴道分泌物），分成3份。收集后可立即检测，如不能立即检测应2-8冷藏保存，但不能超过6个小时。4.3 试验材料和对比试剂的确立（1）被评试剂：北京金沃夫生物工程科技有限公司研制的细菌性阴道病（BV）检测试剂盒（唾液酸酶法），产品批号： 20110701 ，规格型号 50人份/盒 ，有效期 2012年1月27日 。（2）对比试剂：BV细菌性阴道病快速检测试剂盒（唾液酸酶法），厂家： 珠海迪尔生物工程有限公司,注册证号： 粤食药监械(准)字2008第2400320号 。对比试剂选择标准：选择目前临床普遍认为质量较好的、已批准上市的同品种产品。其方法学应采用唾液酸酶法；其临床适用范围应为定性检测细菌性阴道病。因此，我们选择已批准上市、临床广泛采用且质量较好的珠海迪尔生物工程有限公司生产的同类产品。（3）Amsel法诊断标准：（1）阴道 PH 值 4.5 ；（2）阴道分泌物增多，有异味，变稀；（3）阴道分泌物加 10%KOH 可闻到鱼腥味；（4）阴道涂片可见线索细胞（ Clue Cell ）。其中三项为阳性，即判定为 BV 阳性。5.试验方法分别用北京金沃夫生物工程科技有限公司和珠海迪尔生物工程有限公司各自生产的细菌性阴道病检测试剂盒（唾液酸酶法）对样品分别进行对比检测。对检测结果不一致的样本，应采用Amsel法再次进行确认。操作步骤按照各个厂家提供的产品说明书的要求进行。6.试验结果的处理及分析方法试验时，应将试验结果记录在试验原始记录表上。试验原始记录表应包括病人门诊编号、姓名、年龄、试验结果、两种方法不一致试验结果的确认及分析等内容。试验结束后，由临床研究单位整理试验数据，并对试验数据进行统计分析，依据结果评价考评试剂与对比试剂在临床上用于BV感染诊断的阳性符合率、阴性符合率和总符合率。本试验的临床评价指标为临床灵敏度、特异性和符合率。采用评价试验真实性的资料归纳表方表（Square Table）进行统计分析。 对比试剂合 计阳性阴性研究试剂阳性ABA + B阴性CDC + D合 计A + CB + DA+B+C+D灵敏度（真阳性率）=A/(A+C)100%特异度（真阴性率）=D/(B+D)100%符合率=(A+D)/(A+B+C+D)100%并对上述方表（Square Table）资料进行Kappa一致性分析，Kappa系数0.8，为高度一致，认为两系统等效； 0.4Kappa系数0.8认为一致，需进行阳性符合率和阴性符合率比较并进行统计学分析；Kappa系数0.4则认为两系统不一致，两系统不等效。本试验要求Kappa系数0.8。7.临床试验结果本次临床试验共考核临床样本234例，两试剂检测共同阳性67例，共同阴性161例。统计结果见表2、3。表2：阳、阴性组检测结果阳性组（71例）阴性组（163例）阳性阴性阳性阴性金沃夫产品检测结果7011162珠海迪尔产品检测结果6831162表3：所有检测结果汇总项 目珠海迪尔产品检测结果合 计阳性结果（+）阴性结果（-）金沃夫产品检测结果阳性结果（+）67471阴性结果（-）2161163合 计69165234金沃夫细菌性阴道病（BV）检测试剂盒（唾液酸酶法）和珠海迪尔公司同类产品相比：阳性符合率67/(67+2)100%97.10%阴性符合率161/(161+4)100%97.58%总符合率（67+161）/(67+2+161+4)100%97.44%将表3的分析结果输入SPSS15统计软件进行KAPPA检验，对两种诊断方法的结果一致性进行分析，KAPPA检验的结果为：KAAPA=0.939，P0.0001。因此，金沃夫细菌性阴道病（BV）检测试剂盒（唾液酸酶法）和珠海迪尔公司同类产品相比，两种产品检测结果具有显著的一致性。8.讨论与结论（1）检测结果不一致样本汇总样本来源样本序号病例编号（门诊号）样本名称来源科室BV测试结果金沃夫产品检测结果珠海迪尔产品检测结果Amsel法检测结果临床确诊情况调查蚌埠医学院第二附属医院7132316妇产科女，29岁，确诊未感染。25131920妇产科女，82岁，确诊感染。86132820妇产科女，32岁，确诊未感染。110133410妇产科女，24岁，确诊感染。解放军第八五医院402011004768妇产科女，21岁，确诊感染。572011005071妇产科女，23岁，确诊感染。（2）不一致结果产生的原因分析对检测不一致的样本的分析：其中，有6份样本检测结果不一致，其中4份金沃夫试剂检测为阳性，珠海迪尔试剂检测为阴性，2份金沃夫试剂检测为阴性，珠海迪尔试剂检测为阳性，这6份不一致的产品经Amsel法再次验证，4份样本为阳性，2份样本为阴性。针对不一致的结果，我们分析认为其产生原因有以下几点：1）金沃夫细菌性阴道病（BV）检测试剂盒（唾液酸酶法）及同类产品均为定性产品，存在发生检测结果错误的可能性，因此可能造成同一样本出现不一致的检测结果，但是从预期用途来说，作为临床辅助诊断产品，出现小概率的错误结果，是可以被临床应用所接受的。2）不同厂家提供的产品，其最低检测限存在一定差异，因此对于低浓度的阳性样本，可能会出现不同产品检测结果不一致的情况。3）另外，本类定性产品在检测阳性样本时显蓝色，低浓度阳性样本显绿色，阴性样本显示为黄色。根据经验，当阳性样本浓度很低时，绿色结果不是很明显，可能会造成检测人员判读结果出现错误，因此检测人员主观判断也可能造成不一致结果的产生。4）根据厂家提供的产品说明书以及相关的原理，可能是不同厂家使用的显色剂或者比例不同，同样会造成部分结果的总体上有少量不一致。但是临床试验表明，金沃夫产品和对照试剂珠海迪尔产品在临床检测的总体结果上有高度的一致性。北京金沃