米非司酮在引产中的作用及安全性评价.doc

摘自中国妇产科临床杂志，2007，8（5）：394-396米非司酮在引产中的作用及安全性评价苏光1，魏丽惠2（1.北京市垂杨柳医院 妇产科，北京 100022；2.北京大学人民医院 妇产科，北京 100044）目前研究证实，米非司酮是作用于受体水平的新型抗孕酮药物1，其靶器官是子宫内膜（或蜕膜）及毛细血管的内皮细胞。它能取代孕酮与孕酮受体相结合，抑制孕酮活性，致体内HCG急剧下降，继而卵巢黄体溶解，体内P、E2随即下降，蜕膜变形引起内源性前列腺素释放，进一步软化宫颈，干扰孕酮对妊娠的支持，其具体作用机制及在引产中的作用及安全性综述如下：1米非司酮作用机制及在引产中的作用1.1米非司酮对子宫颈的作用经阴道分娩的前提是宫颈成熟，选择符合生理特点的促宫颈成熟方法是提高引产成功率的关键。目前常用的促宫颈成熟的方法有水囊引产、乳房刺激、缩宫素或前列腺素等药物引产，它们是通过引起子宫收缩实现促宫颈成熟的，极易造成产妇疲劳，频繁宫缩易诱发胎儿宫内缺氧。其中前列腺素E2：促宫颈成熟，不引起宫缩，但价格昂贵，难以推广。米非司酮主要效应在宫颈，并不直接引起子宫收缩，它引起与自然分娩生理过程相似的宫颈成熟过程，但其促宫颈成熟的确切机制尚不明确。已有学者在研究中发现，米非司酮对自主的肌肉活动无明显影响，促宫颈成熟作用机制在于宫颈的结缔组织成分变化，即胶原和糖蛋白的改变。并对足月临产的宫颈活检标本的观察发现，米非司酮具有使宫颈胶原纤维降解的作用，光镜下见胶原纤维肿胀、卷曲、断裂、含量减少，基质成分增多。除存在广泛的胶原溶解现象外，还可见大量增加的中险粒细胞通过血管壁游走于胶原纤维与其周围组织之间。这种情况相似于足月妊娠临产宫颈扩张时及前列腺素作用后所见到的宫颈组织学变化2。1.2米非司酮的引产作用米非司酮能提高子宫对缩宫素的敏感性，产生宫缩及引产作用。已有报道米非司酮引产与缩宫素引产成功率相比，米非司酮组明显高于缩宫素组。何丽芳等3报道，足月孕妇应用米非司酮引产与缩宫素引产相比，米非司酮组可明显提高宫颈评分和缩短产程。国外也有类似报道，有学者将米非司酮和安慰剂分别用于晚期妊娠引产，结果显示米非司酮组Bishop评分7分者较安慰剂组明显增多，且24 h内自然分娩率高。Deborah等4研究发现，口服米非司酮200 mg晚期妊娠引产时，对米索前列醇的需要量较低，米非司酮组与安慰剂组之比为（l.7士0.8）/（2.0士1.0），米非司酮组对缩宫素的需要量为871.5 mU，也明显低于安慰剂组2021.0 mU。此外，研究发现米非司酮可加速产程进展，米非司酮组用药至临产的时间（5.27士4.69）h，缩宫素组为（30.29士23.57）h，米非司酮组用药至分娩的时间（12.14士5.56）h，缩宫素组为（37.63士34.63）h4。也有学者将米非司酮应用于瘢痕子宫的中晚期妊娠引产中得到良好效果5。2米非司酮对胎盘结构与功能的影响及对母儿安全性评价从所阅文献证实米非司酮用于足月引产效果是肯定的。由于晚期妊娠引产需保证胎儿、新生儿健康，而胎盘、脐带与胎儿密切相关，米非司酮的研究热点从引产临床效果的观察转移到对胎盘和胎儿的影响方面来进行评价。2.1米非司酮对胎盘的结构与功能的影响（l）胎盘结构的变化：关于早、中期妊娠用药观察胎盘变化的文献居多，有学者取孕69周人工流产者（对照组）及米非司酮药物流产者（观察组）的绒毛组织用透射电镜观察其超微结构变化。结果发现观察组Hofbauer细胞显著肿胀，胞浆突起明显减少，偶见胞膜缺失，胞浆中的空泡增大，含有絮状电子致密物的空泡减少，粗面内质网及高尔基复合体欠发达，线粒体缩小，溶酶体减少胞核增大，且出现异常形态，染色质浓缩。说明米非司酮通过影响Hofbauer细胞超微结构，使其吞噬能力、水及电解质转运和局部免疫功能改变，进而影响妊娠的维持6。有学者将米非司酮用于足月引产，观察胎盘的形态学变化，共收集98个胎盘，米非司酮组65个，缩宫素组34个。两组胎盘绒毛周围及底蜕膜均可见到较多纤维素样物质沉积，部分绒毛轻度水肿，间质血管扩张、充血。米非司酮胎盘绒毛间质血管扩张充血更明显，细胞滋养层细胞不同程度增生，绒毛板有不同程度的粒细胞浸润，少数绒毛间隙变窄，蜕膜组织间质出血，未见明显变性坏死7。但也有不同的报道8，将足月待产孕妇随机分为实验组80例，对照1组和2组各60例，实验组口服米非司酮25 mg ，每天2次，连续3 d，对照l组缩宫素2.5 U加入5%葡萄糖500 ml静脉缓滴，每日1次、连续3 d，对照2组不予任何药物。产后对胎盘绒毛的显微结构进行分析，三组绒毛、合体滋养细胞清晰完整，合体细胞绒毛结构、三级绒毛干及肌性小动脉计数经统计学处理，差异无显著性。电镜下实验组合体滋养细胞表面绒毛丰富，胞浆内溶酶体、线粒体等主要细胞器官形态正常，结构完整。（2）胎盘功能的影响：苏慧等9以能够反映胎盘功能的胎心监护、胎儿生物物理评分及胎盘泌乳素等为指标，应用米非司酮组与对照组比较，证实应用米非司酮不引起上述指标的异常。内皮素（ET1）水平升高与血管内皮细胞及组织细胞损伤密切相关，当绒毛合体滋养细胞损伤产生ET1，经绒毛间隙的子宫静脉入母体血循环，使子宫螺旋小动脉痉挛，胎儿、胎盘循环阻力增加，会造成胎儿缺氧，同样，当绒毛血管内皮及胎儿内皮损伤时，也会使脐血ET1升高而加重胎盘缺氧。有学者将米非司酮应用于足月引产，观察母血和脐血的内皮素水平，结果表明，口服米非司酮未引起母血及脐血ET1水平变化，新生儿结局良好。认为米非司酮不导致胎盘绒毛合体滋养细胞、血管内皮细胞及胎儿内皮细胞损伤，用于足月妊娠引产安全，是一种可供选择的引产药物10。（3）米非司酮对脐带结构及功能的影响：脐静脉是母体供给胎儿营养物质的主要通道，脐静脉的损伤势必危及胎儿的生存与生长，有学者就米非司酮用于中期引产对脐静脉超微结构的影响进行研究，研究组服用米非司酮150 mg，6 h后水囊引产，对照组仅行水囊引产，胎儿娩出后立即取脐静脉置备透射电镜标本进行观察，结果与对照组相比，米非司酮组的脐静脉可见内皮细胞浆呈空泡状，粗面内质网囊泡化，平滑肌细胞核染色质浓缩与边聚，线粒体空泡化，间质水肿等缺氧改变11。但姜学智等12将米非司酮50 mg，每12 h l次，连续2 d用于足月引产中，并设立对照组，测定两组用药前及用药后3648 h的脐动脉血流速度，结果显示，米非司酮对胎盘血流动力学无显著影响。也有学者研究了米非司酮引产对脐血表皮生长因子的影响，认为米非司酮可能通过抑制EGF的作用对胎儿发育产生不良影响13。2.2米非司酮用于引产的安全性评价（l）母亲的安全性评价：口服米非司酮常见的副作用为轻度恶心、厌食及呕吐，偶有腹泻、轻度血钾下降，体重减轻等。目前尚无心、肝、肾等毒副作用报道。在应用米非司酮前后孕妇的体温、脉搏、血压、心电图、肝、肾功能等各项指标均未见明显变化14。为了评价米非司酮对重要脏器形态学的影响，张宁媛等15设计了严格控制实验条件的米非司酮单因素足月引产安全性的动物实验，根据临床报道的米非司酮剂量控制在100600 mg，以60 kg体重换算，动物实验选用了剂量1.6 mg/kg和10 mg/kg，将36只孕鼠随机分为3组，于妊娠18 d给予不同剂量的米非司酮（0、1.6、10 mg/kg）母鼠用药2周后的心、肝、肾、脾的形态学观察和血常规、肝肾功能检测未发现剂量相关性改变，推论现用剂量的米非司酮对母体是安全的。（2）胎儿的安全性评价：有研究表明，服用米非司酮组产妇脐血中的米非司酮及代谢产物浓度明显高于对照组，证实米非司酮及其代谢产物是可以通过胎盘屏障进入胎儿体内的16。脐血中米非司酮浓度约为母体血药浓度的1/3，母亲与胎儿血药水平虽呈正相关，但非线性关系。脐血中米非司酮在母体血药浓度波动过程中始终处于较稳定的低水平，米非司酮从胎盘入胎儿体内为限量-速率过程。并发现米非司酮透过量与母体产程活跃期的血药浓度成正比。由于米非司酮可以进入胎儿体内，对胎儿的影响尚存疑虑，国内外产科工作者在这方面进行了研究，但时间短，观察指标有限，尚不能确定是否对围产儿有影响。（3）米非司酮对胎儿形态学的影响：有学者采用米非司酮单因素设计，未配伍缩宫剂的使用，以排除其他药物引起强烈宫缩造成缺氧对胎鼠脏器形态及功能影响15。根据临床报道，米非司酮剂量控制于100600 mg，以60 kg体重换算，选择剂量1.6 mg/kg和10 mg/kg，米非司酮作用48 h，足月胎鼠的重要脏器心、肺、肝、肾、大脑的光镜形态学观察见各脏器发育成熟，无缺血、缺氧表改变。原担心米非司酮拮抗糖皮质激素是否会影响胎儿肺成熟，病理切片结果未发现肺成熟不良。为进一步定量研究引入图象分析系统，观察发现应用剂量米非司酮对胎鼠心肌、肝细胞、肾小球面积的量化指标无明显影响，提示米非司酮在选用的剂量范围和实验条件，对胎仔是安全的。母鼠各器官也未出现改变。只是在对肾小球面积进行计算时，发现随着剂量的增加，肾小球面积有增大趋势，大剂量组与对照组间有统计学差异，认为米非司酮用于足月引产的剂量选择应以能引起促宫颈成熟的最低剂量为适宜。但也有不同报道，有学者探讨米非司酮对胎儿心肌组织超微结构的影响，选择孕1821周中期引产患者，分米非司酮组与对照组，米非司酮组引产前6 d服用米非司酮150 mg，后行水囊引产，对照组只行水囊引产，胎儿娩出后取心肌组织，进行样品制备以供透射电镜观察，提示米非司酮组胎儿心肌组织有细胞水肿、线粒体肿胀、胞质内糖原颗粒缺如，部分心肌细胞肌丝呈棉絮状改变，间质可见溢出的红细胞，血小板呈缺氧性改变17。并用同样方法18观察胎脑组织，认为米非司酮组神经细胞染色质分布不均，神经细胞核周质内细胞器肿胀或缺如，暗细胞增多，神经纤维肿胀，血管外的星形胶质细胞脚板明显肿胀。认为米非司酮可造成脑组织缺氧损伤，在米非司酮对胎儿安全性未充分论证前，不宜用于足月妊娠引产。（4）新生儿内分泌影响：由于米非司酮能与糖皮质激素受体结合，阻断垂体糖皮质激素受体，拮抗内源性皮质醇对下丘脑和垂体分泌的促肾上腺皮质释放激素（CRH）和促肾上腺皮质激素（ACTH）的负反馈调节影响，使血浆ACTH和皮质醇浓度升高。有资料表明米非司酮引产的新生儿60%血浆皮质醇明显升高，与对照组比较差异有显著意义9。但胎儿出生后，血浆皮质醇含量短期内即可恢复正常，故这种对糖皮质激素受体阻断作用并未出现新生儿产后糖皮质激素紊乱并发症。3关于米非司酮的应用剂量由于米非司酮对胎儿的影响报道不一，临床应用米非司酮的剂量选择显得非常重要，在查阅文献中，近期有在中期引产中米非司酮剂量与引产效果的研究，应用两种剂量的米非司酮（75 mg，100 mg）2次/d口服，配伍米索前列醇用于中期妊娠引产，两组的有效率差异无显著性，两组的用药至分娩时间，产后出血量无显著差异，认为应选择较小剂量的米非司酮配伍米索前列醇用于中期妊娠引产中20。综上所述，米非司酮在足月引产中效果肯定，价格适宜。药物本身对母体的影响较小，但对胎儿的影响各家报道不一，有待于进一步评价和研究。米非司酮通过血胎屏障的方式及不同给药方式的选择及用于足月引产的最低有效剂量等问题尚待进一步研究。参考文献1 Weems Y. 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