子宫内膜癌的分子靶向治疗新进展.doc

子宫内膜癌的分子靶向治疗新进展中国癌症杂志2010年第20卷第5期中国癌症杂志2010年第20卷第5期CHINA ONCOLOGYCHINA ONCOLOGY 2010 Vol.20 No.52010 Vol.20 No.5397中国癌症杂志2010年第20卷第5期中国癌症杂志2010年第20卷第5期CHINA ONCOLOGYCHINA ONCOLOGY 2010 Vol.20 No.52010 Vol.20 No.5397397子宫内膜癌的分子靶向治疗新进展任玉兰 综述王华英 审校复旦大学附属肿瘤医院妇科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032摘要随着对肿瘤分子靶向治疗研究的不断深入，越来越多的分子靶向药物在子宫内膜癌中得到应用，并取得了一定的疗效，包括酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体和mTOR信号通路抑制剂等。但目前的研究多为期临床试验，缺乏大规模期随机对照临床试验的结果。本文对近年来子宫内膜癌的分子靶向治疗的进展情况进行综述。关键词子宫内膜癌；分子靶向治疗中图分类号：R730.53；R737.33文献标识码：A文章编号：1007-3639(2010)05-0397-04 Advancement of target therapy in endometrial cancerREN Yu-lan,WANG Hua-ying (Department of Gynecology Oncology, Cancer Hospital, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)Correspondence to：WANG Hua-yingE-mail：huaying_Abstract With the advancement research on target therapy, more and more target drugs have been applied in the treatment of endometrial cancer, including anti-TKI or monoclone antibody and inhibitors in molecular signal pathways like mTOR, all of which have shown good therapeutic effects. As there were only on some phase clinical trials, so randomized stage clinical trials are required to confirm these effects. In this review, the author discusses the advancement of target therapy in endometrial cancer. Key wordsendometrial cancer; target therapy近年来，由于常规放化疗对晚期和复发性子宫内膜癌患者的治疗效果不够理想，并且随着对肿瘤分子机制和信号传导通路的加深理解，肿瘤分子靶向治疗的研究不断深入，越来越多的研究开始关注分子靶向药物在子宫内膜癌中的应用，并且显示出一定的疗效。这些药物包括酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体以及mTOR信号通路的抑制剂等。1酪氨酸激酶抑制剂表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）家族由4种细胞表面酪氨酸激酶受体组成，包括：ErbB-1（EGFR）、ErbB-2（HER-2/neu）、ErbB-3和ErbB-4。它们通过与表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）或其类似物结合，激活后引起下游因子的磷酸化或非磷酸化改变，引起细胞增殖。EGFR是目前研究最多的分子靶点，许多肿瘤细胞表面存在EGFR的表达或过表达。文献报道，4860的子宫内膜癌中可检测到EGFR的表达，并且与细胞分化、通讯作者：王华英E-mail:huaying_肌层浸润深度及预后具有相关性1-2。针对EGFR的分子靶向治疗药物可大致分为2大类：一类是酪氨酸激酶抑制剂（TKI），为小分子化合物，其与EGFR胞内域的酪氨酸激酶结合并使之受抑制；另一类是人工合成的单克隆抗体，可与EGFR的胞外结合区结合，从而阻断配体与EGFR的结合和活化。这2类药物均为可影响肿瘤细胞的信号传递系统，从而抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移和血管新生，诱导肿瘤细胞凋亡，从而起到治疗的作用。1.1吉非替尼（gefitinib）吉非替尼是一种有效的EGFR酪氨酸激酶（EGFR-TK）的选择性抑制剂，可与EGFR-TK催化区域的ATP结合位点竞争性结合，阻断细胞内信号的传递，达到抑制肿瘤细胞增殖，促进凋亡的目的。目前，吉非替尼已用于晚期非小细胞肺癌（non-smallcell lung cancer，NSCLC）、乳腺癌等肿瘤的治疗，其中晚期NSCLC的有效率为11%18%。在子宫内膜癌中，Albitar等3检测了型子宫内膜癌细胞株Ishikawa H 和型子宫内膜癌细398398任玉兰，等.子宫内膜癌的分子靶向治疗新进展胞株Hec50co中EGFR的表达和吉非替尼的作用情况，结果发现吉非替尼可以抑制这2种细胞株细胞外信号调节激酶（extracellular signalregulated kinase，ERK）的磷酸化，表明吉非替尼可用于这2个类型子宫内膜癌的治疗。此研究结果在动物实验中也获得证实，同时发现，吉非替尼与紫杉醇联合用于子宫内膜癌是有效的4。最近美国妇科肿瘤协会（GynecologicOncology Group，GOG）公布了一项关于吉非替尼单药用于治疗复发性子宫内膜癌的期临床实验5，共入组26例患者，既往曾接受过12种方案化疗，每日给予吉非替尼单药50 mg口服，直至疾病进展或不能耐受。结果显示，在26例患者中，1例疾病完全缓解（complete re-sponse，CR），7例疾病稳定（stable disease，SD），16例疾病进展（progressive disease，PD）。因此，认为吉非替尼单药在治疗复发性子宫内膜癌中，患者耐受性良好，但疗效一般，需探索与其他化疗药物联合应用，以进一步提高疗效。1.2埃洛替尼（erlotinib）埃洛替尼是一种口服的，可逆的HER-1/EGFR酪氨酸激酶抑制剂。一项期临床实验研究结果提示6，埃洛替尼用于23例复发或转移的子宫内膜癌患者，结果1例（4）患者取得部分缓解（partial response，PR），12例（52）为SD。表明埃洛替尼可能作为复发或转移的子宫内膜癌患者的挽救治疗手段之一。1.3索拉非尼（sorafenib）索拉非尼是一种小分子的多靶点口服激酶抑制剂，其不仅能抑制血管内皮生长因子受体（vascular endothelialgrowth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、FMS样酪氨酸激酶3（FMSlike tyrosine kinase 3，FLT3）和KIT受体酪氨酸激酶活性，还是RAF激酶的强效抑制剂。索拉非尼既能抑制血管的形成又能直接抑制肿瘤细胞的增殖，目前美国食品及药物管理局（Foodand Drug Administration，FDA）已批准索拉非尼用于肾癌的治疗。最近一项期临床实验中，索拉非尼单药被用于治疗晚期/复发性子宫内膜癌或子宫癌肉瘤，共入组55 例患者，包括39 例子宫内膜癌和16 例癌肉瘤。2个月后（1个月为1个疗程），39例子宫内膜癌患者中，2例（5）为PR、19例（50）为SD；16例癌肉瘤患者中，4例（27）为SD。该研究结果提示，索拉非尼可对部分子宫内膜癌患者取得一定的治疗效果7。1.4伊马替尼（imatinib）伊马替尼是选择性酪氨酸激酶抑制剂，包括KIT、Bcr-Abl和PDGFR。目前伊马替尼主要用于慢性粒细胞白血病和胃肠道间质瘤的治疗。在子宫内膜癌中，Slomovitz等8初步报道了伊马替尼联合紫杉醇治疗晚期或复发UPSC的期临床试验结果，在8例可评价疗效的患者中，1例（50）具有可测量病灶者取得PR。因此，伊马替尼在子宫内膜癌中的应用尚需进一步研究。2单克隆抗体2.1曲妥珠单抗（trastuzumab） ErbB-2（HER-2/neu）是EGFR酪氨酸激酶家族成员之一，被认为在细胞分化、肿瘤生长和转移中发挥作用。25% 30%的乳腺癌中可检测到ErbB-2基因的过表达。最近研究发现，1880的子宫浆液性乳头状癌（uterinepapillary serous carcinoma， UPSC ）患者中存在ErbB-2蛋白高表达，且与预后相关9-11。曲妥珠单抗是针对跨膜癌基因蛋白p185的单克隆抗体，1998年被FDA批准用于乳腺癌的临床治疗。主要针对治疗，经免疫组织化学（immu-nohistochemistry，IHC）法检测确认为ErbB-2原癌基因蛋白水平表达为强阳性（+ +）者，同时又经荧光原位杂交（fluorescence in situhybridization，FISH）或显色原位杂交（chromogenic in situhybridization，CISH）法检测证实存在ErbB-2原癌基因高倍扩增的乳腺癌患者，具有较好的疗效。对于曲妥珠单抗在UPSC患者中的疗效，Santin等10研究显示，体外UPSC细胞株对曲妥珠单抗介导的抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）十分敏感，可使肿瘤细胞增殖受到明显抑制。Villella等12将曲妥珠单抗用于2例存在ErbB-2高表达的晚期UPSC患者中，其中1例为CR，1例为SD。结果提示，曲妥珠单抗可能作为一种新的治疗手段用于存在ErbB-2基因过表达的复发及转移性的UPSC患者的治疗。2.2贝伐单抗（bevacizumab）抗血管生成单克隆抗体56100的子宫内膜癌中可检测到血管内皮生长因子（vascular endothelialgrowth factor，VEGF）的表达，并且与细胞分中国癌症杂志2010年第20卷第52010年第20卷第5期 399中国癌症杂志2010年第20卷第 399化差，深肌层浸润，淋巴脉管浸润，淋巴结转移和预后差相关13-15。贝伐单抗是针对VEGF的重组人源化单克隆抗体，可选择性抑制VEGF的表达，阻止VEGFR-1 和VEGFR-2 介导的VEGF活化，通过抑制肿瘤血管生成，使其无法获得生长所需的营养物质而停止生长，从而发挥抗肿瘤作用。FDA于2004年批准贝伐单抗为晚期结直肠癌的一线用药。动物实验表明，贝伐单抗联合紫杉醇可增强单药的效果。在子宫内膜癌中的初步研究结果显示，贝伐单抗用于治疗9例复发子宫内膜癌和2例平滑肌肉瘤，其中2例（18）为PR，3例（27）为 SD15。最近GOG公布了一项关于贝伐单抗单药用于治疗复发子宫内膜癌的期临床实验结果16，共入组53例患者，既往接受过12种方案化疗，给予贝伐单抗单药15 mg/kg治疗，每3周给药1次，直至疾病进展或不能耐受。结果显示，共8例（15.3%，8/53）出现疾病缓解，其中1例为CR，7例为PR；中位无进展生存（progression-free survival，PFS）期4.2个月，中位总生存（overall survival，OS）期10.5个月。因此，贝伐单抗单药在治疗复发子宫内膜癌中显示了一定的疗效，但尚需进一步的研究。3mTOR通路抑制剂PI3K/AKT/mTOR信号通路在调节细胞周期、细胞凋亡和血管生成方面有重要作用，因此该信号通路相关基因的改变可引起细胞增殖和肿瘤的发生17-18。正常情况下，PTEN为一种抑癌基因，可抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路，而PTEN基因的失活可引起AKT的激活，后者又可引起mTOR的上调。mTOR为哺乳动物雷中帕霉素（rapamycin）的靶点，通过一系列的生化过程，mTOR可提高控制细胞生长和血管生成的靶基因mRNA的转录。因此，PTEN基因的改变可导致该通路的异常激活，从而引起细胞的增殖。4060的子宫内膜癌中可检测到PTEN基因的突变1920，因此针对mTOR的抑制剂（雷帕霉素的衍生物），包括RAD001（everolimuas）、CCI799（temsirolimus）和AP-23573等，有望成为治疗子宫内膜癌重要的靶向药物之一。3.1RAD001（everolimuas）RAD001是一种口服的雷帕霉素的衍生物，mTOR蛋白的抑制剂。最近的一项期临床试验报道了RAD001在复发子宫内膜癌中的治疗作用21。共入组29例患者，在可评估的25例患者中，11例（44）患者达到CR或PR。同时对PTEN蛋白的表达情况进行检测，发现PTEN蛋白表达缺失预测CR和PR的敏感度为88，特异度为57，阳性预测值为70，阴性预测值为80。结果表明，RAD001单药可用于未经其他治疗的复发子宫内膜癌，并通过检测PTEN蛋白表达情况预测治疗效果。3.2CCI-799（temsirolimus）CCI-799是特异性抑制mTOR的药物，目前美国FDA已经批准CCI-799用于治疗晚期肾细胞癌。最近Oza等22报道了CCI-799用于治疗既往化疗过的复发/转移子宫内膜癌的期临床试验结果。入组的27例患者中，2例（7.4）达到PR，12例（44）为SD，10例（41.7）为PD。研究表明CCI-799可作为既往化疗过的复发/转移子宫内膜癌的挽救治疗手段之一。4结语综上所述，越来越多的分子靶向药物开始应用于子宫内膜癌患者，尤其是晚期或复发子宫内膜癌患者的治疗，并取得了一定的疗效，但仍存在一些问题。目前研究多为期临床试验，且病例数较少，缺乏大规模期随机对照临床试验的结果。因此，对于分子靶向药物在子宫内膜癌中的应用及疗效尚需进一步研究。参考文献1 Nagai N, Oshita T, Fujii T, et al. 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