达沙替尼合成工艺改进.doc

达沙替尼合成工艺改进第41卷第2期2011年4月精细化工中间体FINECHEMlCALlNTERMEDIATESVo1.41No.2April201l达沙替尼合成工艺改进安康,关建宁,杨浩,侯雯,万嵘(1.南京工业大学理学院,江苏南京210009;2.南京卡文迪许生物工程技术有限公司,江苏南京210028)摘要:以2一氨基噻唑一5一甲酸甲酯为起始原料,采用一锅法将氨基进行保护并进行甲酯水解.再与2一氯一6一甲基苯胺缩合后,得到的中间体依次与4,6一二氯一2一甲基嘧啶,一羟乙基哌嗪发生取代反应制得达沙替尼.总收率由原14.9%提高至41.5%,该合成工艺提高了反应收率,降低了生产成本,有利于工业化生产.关键词:达沙替尼:酪氨酸激酶抑制剂:工艺改进中图分类号:TQ464.51文献标志码:A文章编号:10099212(2011)02004203ImprovementontheSynthesisofDasatinibANKangJ,GUANJian-ning:,YANGHao,HOUWen,WANRo(1.CollegeofScience,NanjingUniversityofTechnology,Nanjing211816,China;2.NanjingCavendishBio-engineeringTechnologyCo.,Ltd.,Nanjing210008)Abstract:Dasatinibwassynthesizedfrommethyl2-aminothiazole一5一carboxylateinanimprovedprocessvia2一chloro一6一methylanilineasanintermediateinanoverallyieldof41.5%.muchhigherthantheusualvalueof14.9%.Thisnewprocessismoresuitableforindustrialproductionbecauseofhigheryieldandlowercost.Keywords:dasatinib;tyrosinekinaseinhibitor;processimprovement1前言达沙替尼(dasatinib),商品名为Sprcel,由百时美施贵宝公司研发.于2006年6月通过美国FDA审批.属于口服酪氨酸激酶抑制剂,通过对一系列酪氨酸激酶抑制酶的靶向作用,抑制CML或者Ph+ALL患者骨髓中白血细胞的过量增殖,达到治疗慢性髓细胞白血病的目的f1.文献报道的酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼的合成方法主要有:1)以2一氨基噻唑一5一甲酸乙酯为原料经过二碳酸二叔丁酯对氨基保护后,水解得到2一叔丁氧羰基氧基氨基噻唑一5一羧酸(3),再经过酰氯化并与2一氯一6一甲基苯胺(7)亲核取代得4,脱保护后与4,6一二氯一2一甲基嘧啶(8)及一羟乙基哌嗪(9)亲核取代,得到达沙替尼的一水合物1_3;2)7与(E)一3一乙氧基丙烯酰氯反应得乙氧基丙烯酰胺,环合噻唑环得到化合物5,再与8,9先后进行亲核取代反应得目标产品达沙替尼(1),收率50%.或者先用化合物8,9进行亲核取代反应.再与5亲核取代得目标产品1.收率55%:3)2一氯噻唑与2一氯一6一甲基苯基异氰酸酯缩合成酰胺,酰胺氮经保护后与4一氨基一6一氯一2一甲基嘧啶反应.经脱保护,与一羟乙基哌嗪发生亲核取代反应得目标产品l,收率6l%;4)4一氨基_6一氯一2一甲基嘧啶先与异硫氰酰甲酸乙酯缩合,水解后与(E)._(2一氯-6一甲基苯基)一3一乙氧基丙烯酰胺环合,最后与化合物9反应得目标产品一水合物*-6,83.方法一作为较早报道的达沙替尼合成方法.其反应操作简单,易于生产,但总收率很低,仅为14.9%.方法二反应操作困难,催化剂危险.不易实现工业化.方法三,四均需用到原料4一氨基一6一作者简介:安康(1985一),男,山东日照人,硕士研究生,主要从事药物合成及有机化学研究.(Email:)收稿日期:2011O3一O9第2期安康,等:达沙替尼合成艺改进43氯一2一甲基嘧啶,合成困难,价格昂贵.笔者对合成方法一进行了工艺优化,采用直接酰化法制备化合物达沙替尼:以2一氨基噻唑一3一甲酸甲酯(2)为原料经一锅法对氨基保护和酯水解得到2一叔丁氧羰基氧基氨基一5一羧酸(3),与2一氯一6一甲基苯胺(7)直接缩合得4,脱保护后与4,6一二氯一2一甲基嘧啶及一羟乙基哌嗪亲核取代,最终得到达沙替尼的一水合物l.2氨基噻唑一3一甲酸甲酯(2)为起始原料,价格低廉,极大节约成本.一锅法使其氨基保护并酯基水解得到中间体酸3,缩短反应过程,并能提高收率.与2一氯一6一甲基苯胺对接,将羧基组份和氨基组份混合,在缩合试剂作用下,中间体不经分离直接进行反应形成酰胺键.不仅简捷高效,而且可以有效地避免在活化中间体分离提纯以及存放过程中产生的一些副反应.笔者选择了内酰胺制备缩合剂二氯化磷酸苯酯以规避酰氯化过程.直接酰化得到中间体酰胺4,收率大幅提高.2实验部分2.1合成线路合成路线如下.NH20LNH一,a2.2仪器及试剂仪器:RY一1熔点仪(天津大学精密仪器厂),ZFQ一85A型旋转蒸发器(南京金正教学仪器有限公司),Ac一80型核磁共振仪(德国Bruber公司),HewlettPackard型质谱仪(美国惠普公司).试剂:2一氨基噻唑一5一甲酸甲酯(工业级);其它试剂均为AR.2.3实验步骤2.3.12一叔丁氧羰基氨基噻唑一5一羧酸(3)的制备在氮气保护下将50g(0.316too1)2一氨基噻唑一3一甲酸甲酯(2)与3.85g(0.032mo1)4一二甲基氨基吡啶溶解于150mL无水四氢呋喃中,缓慢滴加ll7.3g(0.475too1)(BOC)2O(二碳酸二叔丁酯),控温3OcIc反应24h,向反应液中加入24%氢氧化钠212mL,反应18h.反应液水相加二氯甲烷100mL萃洗后,滴加盐酸调节pH至弱酸性,析出黄褐色固体.抽滤,淋洗,烘干得到55.8g黄色固体3,收率72.3%(文献值:收率67.2%).2_3.25一(2氯一6一甲基苯基)氨基羰基一2一噻唑基氨基甲酸2,2一二甲基乙基酯(4)的制备将55g(0.225mo1)中间体3加人550mL二氯甲烷中,缓慢加入52.25g(0.248mo1)氯化磷酸苯酯和38.28g(0.270too1)2一氯6一甲基苯胺,控制温度在一50反应,滴加87.5g(0.677mo1),乙二异丙基乙胺.升温至25反应14h,反应液减压浓缩掉有机溶剂后.加375mL水及175mL石油醚,非均相搅拌30rain后抽滤,淋洗,固体烘干后加甲醇回流精制,养晶后抽滤,淋洗得66.76g类白色固体4,收率80.6%,纯度98%(文献值:收率48%).MSEI(m/Z):M+H,382.HNMR(DMSO-d6),6:1.49(S,9H),2.21(s,3H),7.207.28(m,2H),7.37(dd,J=7.63,2.03Hz,lH),8.13(S,1H),9.51(S,1H),l1.74(s,1H).2.3.32一氨基一一(2一氯一6一甲基苯基)一5一噻唑甲酰胺(5)的制备将66g(0.180too1)中间体4加入到330mL二氯甲烷中,控制温度10,缓慢加入140mL(1.878too1)三氟乙酸,30保温反应15h,将反应液倒入350g冰水中,搅拌,并用氢氧化钠溶液调节pH=8.500mL乙酸乙酯分2次萃取,有机相合并后干燥减压浓缩,得到油状物加200mL乙醚搅拌析晶30rain,抽滤并干燥后得到44.6g白色固体中间体5,收率93.0%(文献值:收率91.0%),1TI.P.210212C(文献值:1TI.P.211213oC).MSEI(m/Z):267M,232,225,141,127.HNMR精细化工中间体第41卷(DMSO一),:2.21(s,3H,CH3)7.22-7.28(m,2H,aromatic),7.38(d,1H,J=7.4Hz,aromatic),7.63(s,2H,NI-I2,),7.88(s,1H,CH,thiazole),9.65(s,1H,NH).2.3.4_(2一氯一6一甲基苯基)一2一(2一甲基一6一氯一4一嘧啶基)氨基卜5一噻唑甲酰胺(6)的制备将45g(0.168mo1)中间体5溶解在四氢呋喃450mL中,办人32.9g(0.202mo1)4,6一二氯一2一甲基嘧啶,在1OcI=以下向反应液中缓慢加人56.25g(0.586too1)叔丁醇钠,搅拌反应3h后,用盐酸调pH=6,低温养晶,抽滤烘干得到56.77g黄色固体中间体【6,收率90%(文献值:收率60.9%),m.p>300C(文献值:m.p>300oC).MS一-El(m/Z):394M+H,416M+Na.HNMR(DMSOd6),:2.26s,3H,CH3),2.59(s,3H,CH3),6.97(s,1H,CH,pyrimidne),7.27-7.30(m,2H,aromatic),7A3(d,1H,J-7.4Hz,aromatic),8.32(s,1H,CH,thiazole),10.01(s,1H,NH),12.22(s,lH,NH).2-3.5_(2一氯一6一甲基苯基)一2一6_4一(2一羟乙基)一1一哌嗪基卜2一甲基一4一嘧啶基氨基一5一噻唑甲酰胺(1)的制备将50g(0.127mo1)中间体,5g(0.349mo1),肛二异丙基乙胺,正丁醇500mL,82.5g(0.635mo1)羟乙基哌嗪一起加入反应器中,搅拌升温至回流反应5h后.反应液冷却至室温.过滤,滤饼加入到1000mL体积分数为80%的乙醇水溶液中.加热至回流,并缓慢加入水200mL,冷却至室温,抽滤干燥得52.7g白色固体1E6,收率85.1%(文献_3值:83.2%),m.P.283284oC(文献E61值:m.P.279280).MS-EI(m/Z):487M,457,400,387,375.HNMR(DMSO一),:2.11(s,3H,CH3),2.24(s,3H,CH3),2.422.48(m,6H,CI-I2),3.52-3.55(m,6H,CH2),4.48(s,1H,OH),6.05(s,1H,CH,pyrimidine),7.29(m,2H,aromatic),7.42(d,1H,J=6.9Hz,aromatic),8.24(s,1H,CH,thiazole),9.88(s,1H,NH),11.47(s,1H,NH).3结果与讨论1)2一氨基噻唑一5一甲酸甲酯(2)作为合成起始原料,价格低廉,节约成本,工业级的原料不会对反应的进行及收率造成影响.方法一中所使用的中间体2一氨基噻唑一5一甲酸乙酯需要通过多步合成E8.难免增加达沙替尼的合成步骤.2)笔者选用(BOC)保护,后碱性环境下水解得到中间体3,有效缩短了反应步骤,收率提高约5%3)笔者借鉴多肽的合成中二氯化磷酸苯酯的缩合作用作为制备酰胺4的缩合剂.其形成酰胺键的机理主要是在碱性条件下,羧基负离子进攻缩合试剂生成活化酯或酰卤,再与氨基反应形成酰胺键.价格低廉,能极大提高方法一中间体羧酸与氨基反应活性,避免酰氯化过程,直接酰胺化,缩短反应步骤,工艺简单稳定,总收率由14.9%提高至41.5%参考文献:1唐海涛,陈国广,方正,等.多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展J.中国新药杂志,2009,18(6):502506.2鹏飞.达沙替尼J.中国药物化学杂志,2007,17(4):265.3张广龙,欧阳贵平,李文举,等.具有抗肿瘤活性的噻吩并嘧啶衍生物的研J.精细化工中间体,2010,40(4):l2_17.3DasJ.Cyclicproteintyrosinekinaseinhibitors:WO,0062778P.200010-一26.4DasJ,ChenP,NorrisD.2一Aminothiazoleasanovelkinaseinhibitortemp一4ate.StructureactivityrelationshipstudiestowardthediscoveryofN-(2-chloro-6-methylpheny1)-2一6-4一(2一h3tdroxyethy1)一1一pip,erazinyI2一methyl一-4一pyrimidiny1amino-I,3-thiazole-5-carboxamide(dasatinib,BMS一354825)asapotentpanSrckinaseinhibitorJ.JMedChem,2006,49(23):6819-6832.5LombardoLJ,LeeFY,ChenP.DiscoveryofN一(2一-cbloro一6一methylpheny1)一2-(6一(4一(2一-hydroxylethy1)一piperazinly1)一2-1methylpyrimidin一-4一.ylamino)thiazole-5-earboxamide(BMS-354825).adualSrc/AblkinaseinhibitorwithpotentantitumoractivityinpreclinicalassaysJ.JMedChem,2004,47(27):6658-6661.6ChenBC.Processforpreparing2一aminothizole一-5一aromaticcar