非生物型人工肝支持研究进展.doc

非生物型人工肝支持研究进展堑多官2006年12月(第17卷)第4期typiekemtinocyte-fibroblasteoculturesonabilayergelatinscaffoldasamodelofskinequivalentJ.BiomedSeiIn.StTUnl,2003,39:523-528.33TrentJF,KirsnerBS.Tissueengineeredskin:印u,abi?|ayeredllvingskinequivalentJ】.IntJClinPract,1998,52:408-413.34YangEK,SeoYK,YounHH,eta1.TissueengineeredtifieialskincomposedofdermisandepidermisJ.ArtifOrgans,2000,24:7-17.35KimBM,Suzuki,NishimuraY,eta1.Cellularartificialskinsubstituteproducedbyshortperiodstimultaneouscul-lureoffibroblastsandkeraltinoeytasJ.BrJPIastSurg,1999,52:573-578.36ZhangLihai,MaDongrui,WangFuj帅,eta1.Themodifiea.tionofscaffoldmatetialinbuildingartificialdermisJ.ArtifCellsBloodSubstitImmobilBioteehnol,2002,30:319.332.37顾华,何黎.生物工程设计类人工皮肤的研究进展J.国外医学皮肤性病学分册,2004.05,30(3):155.157.38张喜梅,郭筠秋,刘慧雯.组织工程化皮肤的研究进展J.国外医学生物医学工程分册,2004-02,27(1).39胡葵葵,胡琼华.组织工程皮肤的最新研究J.中国临床康复,200403-15,8(8).(收稿:2006一o4-2o)非生物型人工肝支持研究进展张红宇北京地坛医院血液净化中心,北京100011【摘要】人工肝支持系统是借助体外机械,化学或生物性材料来暂时或部分替代肝脏功能的血液净化装置,目前人工肝已经成为肝衰竭治疗的重要手段之一.人工肝支持系统被分为生物型人工肝装置,非生物人工肝装置和混合型人工肝装置三类.以往非生物型人工肝应用的方法主要有血浆置换,血液透析,血液滤过,血液/血浆灌流.近年来,随着对肝衰竭机理认识的不断深化及医学工程学的进步,使非生物型人工肝设备有了很大进步,出现了连续性肾替代治疗,血浆置换联合持续血液透析滤过,血液透析吸附系统,分子吸附再循环系统,许多文献显示非生物型人工肝支持在提高重型肝炎生存率及作为肝脏移植的桥梁方面有重要作用.【关键词】人工肝支持系统;重型肝炎;肝衰竭人工肝支持系统(Artificialliversupportsystem,ALSS),简称人工肝.它是借助体外机械,化学或生物性材料来暂时或部分替代肝脏功能的血液净化装置,人工肝能为自体肝脏功能恢复创造条件或作为肝脏移植的桥梁【l-3l.自从二十世纪五十年代提出人工肝(Artificialliver)的概念以来,已经取得了令人瞩目的进步,目前人工肝已经成为肝衰竭治疗的重要手段之一.国内外关于人工肝的分类基本相似,根据系统内是否存在肝脏细胞,组织或器官等生物成分,人工肝支持系统被分为生物型人工肝装置(Bioartificialliverdevice,BLD),非生物人工肝装置(Nonbio-artificialliv-erdevice,Non.BLD)和混合型人工肝装置(Hybridbioartificialliverdevice)三类u训.目前非生物型人工肝只能部分完成肝脏的解毒功能,不具备肝脏的生物转化及合成等功能;生物型人工肝及混合型人工肝系统中具有肝脏细胞,能部分代替肝脏的解毒,合成,生物转化等功能,因而能提供全面的肝脏支持,是最理想的人工肝系统.但是,生物型人工肝的关键问题是肝细胞的选择和体外培养,目前应用的主要是异基因肝细胞或人工肝母细胞瘤细胞系,存在潜在的安全性问题,仍处于临床前研究或少量早期临床试验阶段,临床广泛应用的仍是非生物型人工肝.近年来,随着对肝衰竭机理认识的不断深化及医学工程学的进步,使非生物型人工肝设备有了很大进步.许多文献显示非生物型人工肝支持在提高重型肝炎生存率及作为肝脏移植的桥梁方面有重要作用引.一25CHINESEJ.DIAL.&ARTIF.ORGANSVo1.17No.4December.20061非生物型人工肝的新发展1.1连续性肾替代治疗(Continuousrenalreplacementthempy,CRRT)CRRT是近年来出现的一类新型血液净化手段.它应用小型高通透性滤器,持续缓慢的进行滤过或/和透析,应用最多的是连续性静脉一静脉血液滤过(Continuousvenovenoushemnfiltration,CVVH)和连续性静脉一静脉血液滤过透析(Continuousvenovenoushemodia.filtration,CVVHDF).由于CRRT对血流动力学影响小,精确控制容量,电解质和酸碱平衡,降低颅内压改善脑灌注,有效清除细胞因子等中分子物质良好,能防治和改善SIRS,MODS等【1.近年来CRRT的应用已远远超出了肾替代的范畴,广泛地应用于包括重型肝炎在内的危重病患者的治疗.Matsubara等圳应用CVVH治疗l6例急性肝衰竭患者,能有效清除中分子物质,8例(5O%)患者神志转清,但仅3例患者最终生存.DavenportA等【1报道CRRT能改善重度肝性脑病的急性肝衰竭患者脑水肿,降低颅内压.13本及国内应用CRRT与血浆置换联合应用治疗重型肝炎取得良好疗效.目前,单独应用CRRT主要用于肝肾综合征的治疗,能显着延长患者的生存时间,但对生存率无明显影响【1引.1.2血浆置换联合持续血液透析滤过(Plasmaex-changepluscontinuoushemodiafiltration,PE+CHDF)对严重肝性脑病患者,会造成治疗过程中患者脑水肿加重及神地情况的恶化,血浆置换会使患者体内大量的促肝细胞生长物质丢失,大量冰冻血浆会抑制肝细胞再生【1.由于上述非生物型人工肝各有的特点,但又存在很多缺点,这就引出了联合多种非生物人工肝技术进行肝胪支持的概念.肝衰竭时体内的毒素分为水溶性毒素和蛋白结合型毒素,血浆置换联合CHDF正好相互补充达到同时清除上述毒素的目的.另外血浆置换的不良反应与水溶性毒素清除不佳有很大关系,联合.CHDF既能弥补这一缺点,又能发挥改善凝血障碍的优势,增加对毒素及致炎细胞因子的清除引.有研究表明,在血浆置换过程中患者出现代谢性碱中毒,血氨不下降,脑水肿加重,炎症因子清除不理想等,立即行CHDF后上述不良反应纠正,炎性细胞因子显着下降】.Yoshiba等【1对67例暴发性肝炎患者应用血浆置换联合血液透析滤过的人工肝装置进行治疗,其中49例有肝性脑病,每例平均治疗6.5次,37例(55%)完全恢复,并且显示没有血流动力学改善,颅内压升高等不良反应.国内浙医一院等的非对照研究中【1.6J,血浆置换联合CHDF治疗235例不同类型重型肝炎的生存率为45.6%,其中晚期重型肝炎的生存率为17%.因此,血浆置换联合CHDF是一种比较好的非生物人工肝组合,对早,中期重型肝炎有较好疗效,对晚期重型肝炎效果不佳.1.3血液透析吸附系统(Hemodiabsorption,Biologic.DT)又被称为生物透析治疗系统.实际上是HD与HP相结合的产物,可高效率,选择性地去除肝衰竭患者血液中的毒性代谢产物.其基本原理是将精制吸附剂制成悬液置于透析膜系统两侧,这样血液流经透析膜的同时也进行了毒物吸附,使血液净化效率明显提高】.初期试验治疗了l5例肝功能急性衰竭的患者,显示有统计学意义的改善神经状况,4例患者肝功能恢复,并且另4例患者明显改善至接受肝移植】.但随后一个Bidogic.DT的随机对照研究,包括l5例暴发性肝炎患者,显示血小板显着丢失,血浆纤维蛋白原减少,全血活化凝血时间(ACT)延长,而氨等代谢产物未显着清除.这一设备进一步改进为theBiologicDTPF系统,是联合血液透析吸附和血浆分离的技术,通过膜分离血浆,血浆直接与吸附剂接触.治疗合并肾脏及呼吸功能不全,III度以上肝昏迷的肝衰竭患者也是安全的,没有明显的血液改变,血压及脑病改善,胆红素,芳香氨基酸,氨,肌酐,IL-3等均降低】.一个56例前瞻性多中心随机对照研究,均具有2度到4度的肝性脑病患者(3l例应用肝透析治疗,25例作为对照).结果与对照组比较,所有接受肝透析治疗的患者神经状况得到改善(Glascow评分和脑病改善),生理状况得到改善(平均动脉压增加),没有出现不良反应.对慢肝急衰患者,肝透析能显着的增加肝功能恢复的机会或支持至获得肝移植的机会(治疗组71.5%比对照组35.7%,P=0.036)21.1.4分子吸附再循环系统(Molecularadsorbentrecylingsystem,MARS)MARS是由德国研制的新型非生物人工肝装置,其基于双面嵌入白蛋白的特殊膜对血液进行透析,血液中分子量小于50,000D以下的中,小分子能够跨膜弥散;膜上的白蛋白的游离位点与血浆白蛋白竞争结合亲脂性毒素,白蛋白研合毒素被吸附摄取到膜的另一侧,然后依浓度梯度与白蛋白透析液中的白蛋白重一26透析与人工器官2006年12月(第17卷)第4期新配位结合而转运.白蛋白透析液先经过一个低通量透析器,按照普通透析原理清除水溶性毒素;然后在经一个非包裹的活性炭罐和一个阴离子交换树脂罐,吸附白蛋白结合的毒素,白蛋白透析液得到净化.净化后的白蛋白透析液又重新下一个循环.MARS实际上是高效吸附白蛋白结合毒素的吸附剂,与高生物相容性透析膜巧妙结合的非生物人工肝设备.7J.大量研究证实MARS能高效清除蛋白结合毒素和水溶性毒素,包括胆红素,苯二氮卓类,胆汁酸,铜,中链脂肪酸,芳香氨基酸,色胺等蛋白结合毒素或脂溶性毒素,以及内毒素,IL.6,TNF.,NO等SIRS相关物质,降低血氨和改善水电解质平衡和酸碱平衡J.首次临床试验在13例慢肝急衰(AoCLF)患者中进行,生存率69%(9例患者),在6个月有2个患者被选择登记进行肝移植引.一个随机研究证实,MARS在治疗肝肾综合征方面优于常规治疗,而血液透析滤过7天病死率是100%,MARS的7天及30天病死率分别是62.5%和75%.Janstange等副报道了一个103例患者的随机前瞻多中心MARS研究,显示MARS治疗能有效改善血流动力学状况,肝性脑病,肝肾综合征,降低颅内压和增加脑血液灌注,显着提高生存率和生存时间.国内已有多个单位开展了MARS肝透析治疗重型肝炎的研究,结果显示MARS能有效清除蛋白结合毒素,水溶性毒素和促炎细胞因子,慢性重型肝炎好转存活率约30%.40%,急性重型肝炎生存率大约60%左右,认为MARS治疗没有明显不良反应,尤其适合合并MODS的重型肝炎患者的治疗.尽管全球已经报道应用MARS治疗重型肝炎已逾2000例,但是大多数为非随机对照研究.KhurooMS纠等对2002年前文献报道MARS治疗慢肝急衰(AoCLF)进行荟萃分析,其中随机对照研究67例,非随机对照6l例,结果显示MARS治疗与标准治疗比较并未降低病死率.因此,虽然MARS在清除毒素和改善临床症状方面有显着作用,但其是否能改善生存率尚需进一步随机对照研究.2非生物型人工肝治疗方式的选择有关不同人工肝治疗方式的对照研究报告很少,目前选择治疗方式主要根据清除毒素的特点及脑病的程度来选择方式.SplendianiG等对不同治疗方式对肝性脑病改善情况进行比较研究,神志改善率分别为HD(40%),HP(50%),PF(37.8%),HF(78%),但这种改善只是短暂的.多数研究者认为,两种以上非生物型人工肝方式组合应用,或者选择组合型装置(MARS,BiologicDT)更能改善重型肝炎的生理异常,可能取得良好的疗效.一般认为伴有肝性脑病时,选择血浆置换联合血浆灌流或持续血液透析滤过,也可选择MARS及Biologic.DT系统进行治疗;伴有肝肾综合症,水电解质紊乱,血流动力学异常,选用血浆置换联合CHDF或MARS治疗,究竟这些组合最终治疗效果有何差异,目前尚无严格对照研究.3结语人工肝应用于肝功能衰竭的治疗已经半个世纪,取得了巨大的发展.随着对重型肝炎机理的认识深入,人工肝支持必将不断进步并发挥更大的作用.但是,现有资料无法证明人工肝支持疗效优于常规治疗,发现人工肝治疗作为肝脏移植的桥梁作用比较肯定.此外,如疗效评价,治疗时机,方式选择等诸多问题尚待进一步研究.参考文献1李兰娟.人工肝脏M.1版.浙江:浙江大学出版社,2001.04.2AdhamM.Extmcorporealfiversupport:waitingforthedcci-clingvoteJ.ASAIOJournal,2003,621-632.3PankajRajvanshiMD,AnneM.I.AuonMD,eta1.TemporarysupportforacutefiverfailurJ.JCfinGastroenterol,2002,35(4).335-344.4张定风.重视重型肝炎的临床研究J.中华肝脏病杂志,2000-10,8(5):260.5李兰娟.人工肝支持系统的研究现状及展望J.中华肝脏病杂志,2003,11(8):453?454.6陈耀凯,王宇明.物理型人工肝治疗肝衰竭的近况J.中华危重病学杂志,2002,14(4):240-242.7GuoLimln.ApplicationofbloodpufificiationtechniqueinaIotificialfiversupportthempyJ.ClinJHepatol,2003,11:43.8MatsubaraS.CombinationofplasmaexchangeandcontinuoOUShemofihrafionaStemporarymetabolicsupportforpa-tientswithacutefiverfaihrJ.ArtifOrgans,1994,18(5):363-366.9Matsubaras,OkabeK,OuchiK,eta1.Continuousremovalofmiddlemoleculesbyhemofiltrafioninpatientswithacutefir?erfailureJ】.CritCareMed,1990-12,18(12):1331?1338.10DavenportA,WillF_J,DavisonAM,eta1.Changesinin-traeranialpressureduringhaemofiltrafioninofis-icpa-dentswitheIVhepaticencephalopathyJ.Nephron,一27CHINESEJ.DIAL.&ARTIF.ORGANSVo1.17No.4December.20061989,53(2):142.146.MatsubaraS.Combinationofplasmaexchangeandcontinu-Oilshemofdtrationastemporarymetabolicsupportforpa-tientswithacuteliverfailureJ】.ArtifOrgans,1994,18(5):363-366.YoshibaM,SekiyamaK,1wamuraT,eta1.Developmentofreliableartificialliversupportplasmaexchangewithhemo-diafiltrationusinghighperformancemember8J】.DigDisSci,1993,38(3):469?476.AshSR.PoweredsorbentliverdialysisandpheresisintreatmentofhepaticfailureJ.TherApher,2001,5:404?406.MARS.1iversupporttherapy.Therapyinformationfordoctorsandnurses,2002?04(1/2).JanS,HassaneinTI,MehtaR,eta1.Themolecularadsor-bentsrecyclingsystemasaliversupportsystembasedonalbumindialysis:asummaryofpreclinicalinvestigations,prospective,randomized,controlledclinicaltrial,andclini?ealexperiencefrom19centersMARSJ.ArtifOrgans,2002,26(2):103?110.KhurooMS,FamhatKL.Molecularadsorbentreeireulatingsystemforacuteandacute?on-chronicliverfailure:ameta?analysisJ】.LiverT咖I8pl,2004?09,10(9):1099.SplendianiG,TanerediM,DanieleM,eta1.Treatmentofa-cuteliverfailurewithhemodetoxificationtechniquesJ】.IntJAfifOrgans,1990?06,13(6):370-374.(收稿:2OO6.08?10)血液灌流治疗高脂血症的临床研究王堂明,邱波四川省攀枝花市第四人民医院肝病中心,四川攀枝花617061【摘要】目的观察用丽珠HA型树脂吸附血液灌