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标准操作规程STANDARD OPERATING PROCEDURE目 的：建立过滤系统(过滤器)验证标准操作程序，通过检查、试验及长期运行，确认过滤系统(过滤器)达到设计技术规范的要求，确定过滤器系统（过滤器）的适用性。适用范围：所有过滤系统(过滤器)的验证责 任 者：设施、设备验证小组、质量保证部程 序；1、过滤系统的预确认 过滤器在医药工业上主要用于水和气体的纯化、去微粒、去细菌、分子分离及产品的浓缩，由于过滤材料、结构不同，性能亦不同。有两种基本型式的过滤器：一种是深层纤维过滤器，无所谓孔径大小，过滤时难免有少量大颗粒物质进入滤液，特别在压力波动情况下，更易如此；另一种是微孔过滤器，滤膜孔径较为均匀，对于空气中的微粒更由于惯性和静电作用，使其滞留的效率更高，能挡住比孔径小35倍的尘粒，且微孔滤膜孔隙率高，因而阻力小，过滤速度较常规滤材快数10倍1.1预确认所需的文件 供应商提供的技术资料。1.2微孔过滤器材质要求 滤芯的材料选择主要考虑它们对众多化学溶液的抗腐性，被过滤液体与滤芯材料之间的化学相容性是十分关键的，一般选择滤芯的材料是看对被过滤液是否有耐腐性。1.3微孔孔径及孔隙要求 微孔孔径是指流过过滤器孔洞或通道的大小，一般用起泡点方法检查孔隙是在过滤器结构中的空间，应按工艺要求选择合适的孔径和孔隙。1.4 疏本性和亲水性选择 疏水性材料(如聚四氟乙烯),表面张力较大的液体(如水)难以透过,做起泡试验要用异丙醇等溶液湿润。 亲水性材料(如尼龙、聚砜),象水这种表面张力较大的液体易于通过,做起泡试验时不必预先湿润。1.5 起泡点共4页 第2页在一块充分浸湿的过滤膜上,气体能从其中最大的毛孔束穿透(置换液体)形成气流时的压力就是起泡点压力。1.6滤膜的类别根据微孔大小及用途、滤膜过滤器可分为： (1)微孔过滤：孔径0.11.0m用于除微粒;0.22m去除细菌;0.1m去除病原体。(2)超滤：孔径约5nm，用于分子分离、病毒分离、胶质分离、水质纯化，(3)反渗透：孔径约0.5nm，用于去盐、水质纯化、抗生素浓缩。1.7过滤器的型式 为有效地发挥滤膜的过滤作用，根据流量、阻力、安装方式等做成各种各样的过滤器，以平板过滤器和筒式过滤器最为常用。但使用平板膜过滤时，由于膜的筛网状阻留作用只限于膜的表面；因而易被大孔径微粒或凝胶物质所堵塞，故需经常更换新膜，因而往往将滤膜做成折叠式(百皱裙)的筒式过滤芯以增加过滤面积。1.8无菌用过滤器 过滤细菌用的过滤器其起泡点与细菌去除率存在一定的关系。评价过滤器细菌去除率的指标是对数细菌减少量(LRV)，无菌用过滤器对数细菌减少量应7。1.9无菌过滤产品生产中对过滤器系统要求1.9.1对过滤器要求(1)不得使用有纤维脱落的过滤器，绝对禁止使用含有石棉的过滤器。(2)过滤器不得滤除药液的组份或向药液释放物质。(3)过滤器的完好性试验应使用适当的方法进行检查。如在每次使用前后用发泡点试验进行检查。1.9.2对系统使用的工艺要求(1)与其它灭菌法相比，过滤法有潜在的风险，所以应采用双重过滤法进行过滤，或在灌装前采用已事先灭菌的无菌过滤器再次过滤的办法。(2)一个过滤器的使用时间应不超过一个工作日，否则应进行验证。(3)验证时应测定已知体积药液通过过滤器的时间及压差，生产中与此验证数据有明显差异时，应进行调查，结果应记入批记录中。2、过滤器及系统的验证 过滤器及过滤系统的验证需要昂贵的投资，但一旦正确完成后就能保证将来不发生问题及产品的损失，在选用过滤器时必须首先确认此过滤器的材料能否达到纯化或无菌目的。2.1需要由制造商提供的过滤器参数(1)细菌截留试验；(2)溶出物量及抗氧化能力；(3)多次蒸汽灭菌及消毒后是否能保持滤膜的完整性；共4页 第3页(4)最大承耐液压。2.2无菌过滤器的性能确认 无菌过滤器使用前应对其无菌过滤的性能进行验证确认。23微生物挑战性试验2.3.1平板过滤器的挑战试验 无菌级过滤器的孔径在0.22m以下，其性能的指标测试是细菌的残留量。方法为：用含有细菌(ATCCl9146缺陷假单孢菌)的培养液流过被测的0.22m滤膜。溶液细菌浓度达到每cm2滤膜面积107，刚好填满滤膜，在该滤膜下再放上第二级0.45m滤膜，这块滤膜就放在琼脂培养平皿上，如有细菌透过便会落在第二级滤膜上，然后将琼脂培养皿放入培养箱培养，如果培养皿上没有菌落出现，就证明细菌未通过被测的0.22m滤膜，该滤膜是完好的。2.3.2筒式过滤器的挑战性试验 筒式过滤器滤芯需进行工作性能特点、生物安全性及热原等测试，此项工作一般由制造商来完成，但在使用前仍须进行微生物挑战试验，加以确认。2.4完整性试验 各种过滤器，在使用前或使用后均应做完整性试验，以此证明安装是否正确、膜是否破损、密封是否良好、孔隙率是否正确。完整性试验方法有起泡点试验、扩散试验及保压试验这3种。2.4.1起泡点试验 不同孔径、不同材质的滤膜其起泡点压力P是不同的，关键是起泡点必须与细菌截留相关联，起泡点压力P可参见各制造商的产品说明书，如起泡压力小于此值，说明滤膜有破损或安装不严密。试验方法：先将滤膜用纯化水或异丙醇湿润，亲水性滤膜用纯水，疏水性滤膜用60异丙醇以及40纯水的混合溶液湿润；连接过滤器进、出口处用软管浸入水中，打开压缩空气或氮气阀慢慢加压，直到滤膜最大孔径处的水珠完全破裂，气体可以通过观察水中鼓出的第一只气泡，这就是起泡点压力。2.4.2 气体扩散试验 安装1个流量计，观察气体的流量，与上述方法相似。 关小空气阀门，使气体压力降到气泡点压力的80左右，连续向浸湿的滤膜供气，看流量计的读数，如无流量计，则可观察放气口的气泡，在1520min显无连续气泡从出口处逸出为合格。2.4.3保压试验 将压力加在浸湿的滤膜上，记下最初的压力值P，施加的压力约为起泡点压力的80左右，然后关闭阀门，观察压力的变化情况。由于空气通过滤膜，在一定时间内压力会下降，记录在一段时间内下降的数值。2.4.4 用于无菌生产的滤膜及滤器在用上述任一方法完成完整性试验后需进行消毒，筒式过滤试验结束投入正常生产前，应对滤芯进行冲洗(可以从压力表处注入纯水冲洗)，以去除残余共4页 第4页的异丙醇。2.5验证实施及记录