丙型肝炎治疗.doc

十、治疗应答失败患者的再次治疗治疗失败取决于初始应答情况、初始治疗的强度以及宿主与病毒相互因素。20%到50%的患者使用聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林不能获得SVR。包括无应答、病毒学突破及复发。依从性差和不恰当的减量会降低应答率。而由于聚乙二醇化干扰素诱导产生抗体引起治疗无应答的情况少见。无应答大约30%使用聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林治疗抗HCV的患者并不能清除血清中的病毒，没有有效的策略能针对无应答。相同方案重复治疗获得SVR的几率5%，因此并不推荐。没有明确证据显示更换干扰素有效。为延迟、阻止肝硬化和/或失代偿而继续聚乙二醇化干扰素治疗的临床试验正在评估。其中HALT-C的临床试验显示，虽然延长治疗后血清ALT水平、HCV RNA水平及肝脏坏死性炎症情况明显减低，具有统计学意义，但是临床肝功能失代偿和进展为肝硬化的发生率在治疗组和非治疗组无差异，分别为34.1%和33.8%。依据HALT-C的临床试验结果，并不推荐对常规疗程治疗无应答的桥接肝纤维化和肝硬化的慢性丙型肝炎患者，继续持续低剂量聚乙二醇化干扰素治疗90ug/w。因此，在没有证据证明更换治疗方案能取得疗效前，再次治疗需个体化。聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗无应答的进展期纤维化患者,应依据AASLD指南推荐定期筛查HCC和血管静脉曲张，并进行肝移植的评估。而轻微纤维化（Metavir和IASL评分1或Batts-Ludwig 和 Ishak评分2）的患者定期监测疾病进展情况，无需治疗。对于普通干扰素联合或不联合利巴韦林治疗无应答的患者，再次应用聚乙二醇化干扰素-2a或2b治疗，之前普通干扰素单药治疗无应答者SVR明显提高（由20%提高到40%），而联合利巴韦林治疗无应答者重复治疗SVR提高较低（8%提高到10%）。再次治疗在下述人群中更可能取得SVR，包括非基因1型、基线HCV RNA水平低、肝纤维化程度轻、高加索人群、之前仅干扰素单药治疗的患者。复发大多数情况下，病毒学突破发生在治疗12周内及后期复发，超过24周复发罕见。复发的患者应用相同方案重复仍能产生应答，但有可能会再次复发。有两项普通干扰素联合利巴韦林治疗后复发患者再次治疗的试验，方案一为改用大剂量聚乙二醇化干扰素-2b（每周1.5g/kg）联合固定剂量利巴韦林（800 mg/d）；另改为小剂量聚乙二醇化干扰素-2b（每周1 g/kg）联合按体重给药的利巴韦林（1000mg1400mg/d）。结果显示， SVR率为42%。尽管大剂量治疗组SVR率（50%）较小剂量组SVR率（32%）高，但样本量过小而无法得出有明确的有意义的结论。有关聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林治疗复发的患者再次治疗的数据尚未报道。推荐21: 对于聚乙二醇干扰素联合利巴韦林全疗程治疗未获得持续病毒学应答者,不推荐再次采用聚乙二醇干扰素(即使是更用另外一种聚乙二醇干扰素)联合利巴韦林进行治疗(复发者: , C;无应答者: ,B)推荐22: 先前以非聚乙二醇干扰素(无论是否联合利巴韦林)为治疗方案或单用聚乙二醇干扰素无应答或复发者,特别是具有桥接纤维化和肝硬化者,可采用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林进行再次治疗( a,B)推荐23: 具有桥接纤维化或肝硬化者,如果先前联合应用聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗失败,不推荐维持治疗( ,B) 十一、特殊人群治疗血清转氨酶正常患者的治疗既往对于血清转氨酶正常，尤其是ALT正常患者是否需要治疗不能确定。一个问题是ALT正常值的组成，另一个问题是ALT正常是否需要治疗。ALT在不同人群、种族、性别、体重指数有差异。最近建议ALT正常上限男性为30IU/L，女性为19IU/L。但是大多实验室还是将ALT正常上限定为40IU/L。由于ALT值随时间变化，故而定义ALT正常需在6个月内，有2-3次低于40IU/L，每次至少间隔1个月。一般来讲，ALT持续正常人群较异常人群肝脏纤维化程度轻。但是ALT正常人群有5%-30%存在显著纤维化，1.3%存在肝硬化。故而ALT正常的HCV患者，如果肝脏活检提示显著纤维化，仍需抗病毒治疗。有多项研究提示ALT正常人群正规抗病毒疗效及安全性与ALT异常人群无差别。24：无论血清ALT水平如何，HCV感染患者是否需要治疗应依据肝活检肝病理损伤程度、发生严重不良反应的可能性、复发的可能性、合并基础疾病的情况（I，B）25：血清转氨酶正常的HCV感染患者治疗方案应与转氨酶升高的患者相同（I类，B级）儿童HCV感染者的诊断和治疗 儿童HCV感染率在美国尚未明确。最近调查发现美国有慢性HCV儿童患者23048到42296，每年新发病例7200，大都是垂直传播。血清阳性率6-11岁为0.2%，12-19岁为0.4%。随后有一项研究报道在HIV阴性的城市6岁以下儿童中，HCV阳性率为0.1%。由于1992年后献血采取广泛抗HCV监测，母婴垂直或围产期成为最主要的感染方式。HCV感染率在孕产妇为1.2%，高于静脉药瘾和HIV重叠感染者。但是不推荐常规监测所有孕妇抗HCV抗体，可对有危险因素者监测HCV抗体，但不能发现全部HCV感染者。 围产期感染HCV发生率为4-6%，而HCV/HIV重叠感染时发生率可增加2-3 倍。有些儿科专家反对婴儿头皮监测，建议HCV产妇破膜后6小时内结束产程以避免传播。目前缺乏支持HCV产妇需剖腹产的数据，因此多数专家不推荐剖腹产。虽然在母乳中发现HCV,但没有数据证明HCV能母乳传播，因此不禁止母乳喂养。在美国，儿童中水平传播罕见。因此，美国儿童协会不推荐在托儿所限制慢性HCV感染儿童。 何时开始监测HCV慢性感染母亲的婴儿HCV抗体是一个挑战。母亲HCV抗体能通过胎盘持续18个月。因此目前推荐婴儿暴露HCV18个月后监测抗体。如果迫切需要，可在1-2个月后监测HCV RNA，但是此刻HCVRNA的敏感性较差，监测阴性的话需反复监测。故而谨慎的做法为6个月后监测HCVRNA，此时HCVRNA敏感性有所升高。 儿童HCV感染患者与成人感染在有些方面有所不同，儿童急性感染HCV与成人一样通常无症状，但是儿童ALT正常HCV自发转阴的几率较成年人高。最近有报道，在1999至2001年间，157个感染HCV的患者，10年后28%自发清除病毒。其中新生儿病例，25%在7.3年后自发清除病毒。年龄小，ALT正常为病毒自发清除的有利因素。 儿童慢性HCV感染（垂直或输血传播）5-20年后病情进展缓慢。感染15-20年肝活检发现轻度纤维化，很少有肝硬化。另外有一项研究发现病情可以严重，有12%的患者（总共60人）13年后有桥接纤维化，之后有2人接受肝移植。 有关儿童期肝病相关的发病率和死亡率知之甚少。在亚洲，有一项研究在老年HCV感染患者中进行，而这些患者均为儿童期感染HCV，感染时间超过60年的患者中71%存在肝硬化。 与成年人一样，儿童治疗的最大挑战在于确定合适的患者。 由于利巴韦林在动物中发生畸形和死胎，故而儿童早期治疗仅限于干扰素单药治疗。干扰素联合利巴韦林治疗能提高SVR,自从聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗在成人中成为标准用药后，现在在儿童中也大都采用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林抗HCV治疗。在一项研究中发现，使用聚乙二醇干扰素alpha2b 1.5ug/W,联合利巴韦林15mg/d治疗62个儿童及青春期患者，48周后SVR率为59%。与成年人一致，基因2、3型儿童HCV患者SVR率100%，基因1型SVR率48%。副反应导致调整用药发生率为31%，停药发生率为7%。随后，有其他实验指出,SVR率50%，由于粒细胞缺乏而减药发生率23%。 最近有数据支持儿童HCV患者聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗是安全的，其SVR率优于普通干扰素。FDA批准聚乙二醇干扰素alpha-2b联合利巴韦林治疗儿童HCV患者。基因1型疗程48周，但是目前没有数据支持基因2、3型疗程24周。推荐26: 可疑感染HCV 儿童的诊断和检测与成人相同( ,B) 推荐27: 不推荐为HCV 感染母亲所生婴儿在出生时常规检测HCV抗体,因为其可从母体被动获得抗体而有较高的阳性率。可在年龄满18 个月后检测HCV抗体( ,B) 推荐28: 母亲为HCV感染者的婴儿如果想早期诊断可以考虑在12个月时检测HCV-RNA ( ,B) 推荐29: 217岁的HCV感染者应是合适的治疗候选者(与成人采用相同的候选标准) ( a,B) 推荐30: 儿童的治疗方案是聚乙二醇干扰素-2b每周1次,每次60 g/ ,联合利巴韦林每日15 mg/kg,疗程48周( ,B) HCV/HIV共感染的诊断、自然史及治疗 在西方，约25%的HIV患者有慢性HCV感染。在美国，约8%的慢性HCV患者共HIV感染。自从1996年HRRAT治疗后，HCV相关的肝脏疾病成为HIV患者重要的发病及病死原因之一。 由于HIV/HCV共感染高发病率，以及两者治疗有区别，所以，所有的HIV患者需检测HCV,而所有HCV患者有HIV高危因素者需行HIV检测。大约有6%的HIV患者HCV抗体检测不到，因此当HIV患者出现肝功能异常，且HCV抗体阴性时，需检测HCVRNA。HIV/HCV共感染者，肝脏疾病进展较快，其成为肝硬化的可能性较HCV患者高2倍。HCV治疗成功，可以增加HAART治疗的耐受性，因为减少了肝脏毒性的分险。 共感染患者取得SVR较HCV单独感染低。其原因是共感染患者HCV RNA水平高于HCV单纯患者。 FDA批准聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗共患者的HCV感染。聚乙二醇干扰素联合利巴韦林抗HCV感染的优势已经在4个大的实验中被证实。在最大的一个实验中，868个病人随机普通干扰素alpha-2a 300万 tiw 联合利巴韦林800mg/d，或聚乙二醇干扰素alpha-2a 180ug/w 联合安慰剂，或聚乙二醇干扰素alpha-2a 180ug/w 联合利巴韦林800mg/d，共治疗48周。SVR率分别为12%、20%、40%。基因1型患者SVR率29%，基因2、3型患者SVR率62%。基线HCVRNA（5.7log10IU/ml）与SVR相关。没有取得EVR(85/289)患者很少能取得SVR(2/85)。25%患者中断治疗，其中15%由于药物不良反应引起。860个病人中，有14个病人存在肝功能失代偿，7个人child评分高于7分。 共感染抗HCV治疗的剂量以及疗程没有确定，目前剂量与疗程与HCV单独感染一致。 利巴韦林引起的贫血在共感染中是比较大的问题，尤其在使用AZT患者中。利巴韦林能抑制次黄嘌呤5-单磷酸脱氢酶，加重ddI的毒性，能引起症状，甚至是致死性的乳酸中毒，故而不推荐和ddI共用。干扰素alpha能引起剂量相关的白细胞以及绝对CD4淋巴细胞减少，但CD4百分比无明显变化，白细胞下降与机会感染进展无关。聚乙二醇干扰素alpha能下降0.7 log的HIV RNA载量，但停用后作用不持续。 需要权衡发生肝硬化的分险、低SVR率、附加的安全性之间的利弊，故而共感染病人抗HCV感染的选择仍有争议。大多数专家在开始HRRAT治疗数个月后加用抗HCV治疗，以减少两者的不良反应相互干扰。如果共感染的患者，没有达到HRRAT治疗的任何一条标准，但是为了提高HCV SVR率或延迟HCV疾病进展而进行HRRAT治疗的话，则是有争议的。肝功能失代偿患者（childB、C）不考虑抗HCV治疗，可以考虑肝移植。 HIV肝移植患者尚未进行评估。共感染患者肝纤维化、肝硬化进展快速。另外，药物的相互作用及线粒体毒性是个问题。推荐31: 所有HIV感染者均应进行HCV抗体检查(,B)推荐32: HCV 抗体阳性的HIV 感染者应检测HCV-RNA以确定是否存在HCV 感染,此外，HCV抗体阴性但有无法解释的肝病时亦要检测HCV-RNA(,B)推荐33: HIV/HCV共感染者,如果发生严重肝病的可能性和治疗产生应答的益处超过治疗不良反应导致的死亡风险时,应针对HCV进行抗病毒治疗(,B)推荐34: 对大多数HIV合并感染HCV 患者,初始治疗方案为聚乙二醇干扰素联合利巴韦林48周,剂量与单纯HCV感染者相同(见推荐13) (,A) 推荐35: 在开始应用利巴韦林治疗前,如果可能应将齐多夫定特别是ddI更换为一种与之相当的抗逆转录病毒药物(, C)推荐36: HIV 感染者合并失代偿期肝病( CTPClassB or C)不应接受聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗,可作为肝移植的候选者(a, C) HCV合并肾脏疾病的治疗 HCV感染影响肾脏主要体现在下述两个方面。一方面，CKD患者在透析治疗时有很高的分险感染HCV，随着时间的延长，分险逐渐增大。在7个国家8615个CKD患者中调查发现，平均13.5%患者感染HCV,英国为2.6%，西班牙22.9%，美国14.9%。在发展中国家感染率更高。美国全国透析中心调查发现病人HCV感染率8.4%，医务人员1.7%。高感染率主要是经皮直接接触没有经过消毒的血液。病人间交叉污染、器械、药品、血液泼出没有消毒。如果经过严格的消毒、管理，完全没有必要将HCV患者隔离。另一方面，HCV感染能引起肝外疾患。其中有一个非常重要的疾病是混合型（II型）冷球蛋白血症。疾病特征为全身性血管炎，临床表现为明显的紫癜、关节痛、关节炎、疲劳、外周神经炎、肾小球肾炎。主要病理表现为弥散性膜增殖性肾小球肾炎，较少为非冷球蛋白膜增殖性肾小球肾炎。冷球蛋白血症早期表现为蛋白尿和肾功能异常，没有其他症状和肝脏疾病。病人有蛋白尿和冷球蛋白血症需检测HCV RNA,即使缺乏肝病临床及生化异常。HCV能影响CKD患者的健康。透析患者感染HCV能增加死亡率，加快肝硬化、肝癌的进程。肾移植患者感染HCV能降低生存率。CKD患者感染HCV，ALT水平经常低于等同肝脏损伤疾病患者没有肾脏疾病，ALT值甚至可正常。有一项研究发现，两者在ALT水平和肝脏组织学损害方面存在非常大的差异。因此肝穿刺在CKD合并感染HCV患者中同样重要。但是尿毒症患者血小板经常低下，注意肝穿刺有出血分险。然而，在CKD透析患者中已经进行肝穿刺的病例总结发现，并没有增加出血并发症。监测发现HCV阳性患者开始抗病毒治疗，随后需进行HCV RNA监测。由于HCV感染可以加重CKD患者病情，因此需常规监测抗HCV,不论肾脏疾病的严重程度以及ALT水平。CKD患者透析前、肾移植前后、常规监测抗HCVRNA。院内暴露史以及肝功能生化异常者，需检测HCV抗体。透析患者常规每月监测ALT,6个月监测抗HCV。CKD患者一旦明确感染HCV，必须考虑行依干扰素为基础的抗病毒治疗。但是依据肾脏疾病的变现，方案可能有所变化。CKD患者分为下述4种，1，CKD早期，GFR下降，但不需要透析治疗。2，需要透析治疗。3，等待肾移植或已经肾移植患者。4，HCV相关的肾小球肾炎，尤其是冷球蛋白血症。治疗时必须考虑CKD严重性以及肝脏疾病严重性，治疗本身的危险性，透析是否在计划中，共存疾病是否影响发病率及病死率，如心血管疾病。肾脏是干扰素和利巴韦林代谢的器官，肾衰竭患者影响了两者的清除。肾衰竭影响干扰素的清除，透析并不能影响干扰素清除。利巴韦林通过肾滤过，肾功能异常也影响清除，透析同样不能清除。结果导致溶血性贫血常见。因此，当肾功能逐渐恶化时，干扰素以及利巴韦林必须减量。肌酐清除率低于50ml/min时，利巴韦林需慎用。在有限的研究中，当肌酐清除率下降时，普通干扰素、peg干扰素、利巴韦林减量使用。这个方案发生不良反应几率较高，需要紧密监测，增加生长因子使用。治疗方案及剂量需考虑CKD严重性。依据CKD程度调整peg干扰素及利巴韦林剂量分级 肾功能情况 GFR 推荐治疗1 GFR正常或升高 90 A2 GFR轻度下降 60-90 A3 GFR中度下降 30-59 B4 GFR严重下降 15-29 B5 肾衰竭 15 B5D 透析（血液或腹膜） CA: 依据基因型常规使用peg干扰素及利巴韦林剂量B：Peginterferon alpha2b 1ug/kg/w，alpha2a 135ug/kg/w；利巴韦林200-800mg/d，分两次，从小剂量开始，逐渐增加。C：有争议，普通干扰素2a、2b，3百万单位，一周3次，或peg干扰素alpha2b 1ug/kg/w，alpha2a 135ug/kg/w， 小剂量利巴韦林。 有专家认为透析患者，药物排泄减少，普通干扰素副作用少，而peg干扰素副作用大。有关肾移植患者使用干扰素联合利巴韦林、或干扰素、或利巴韦林单独抗HCV治疗，这方面有小规模研究，但病毒学反应较少，移植物排斥始终是个问题。因此，不推荐常规干扰素为基础的抗HCV治疗，除非出现移植后纤维淤胆型肝炎。治疗冷球蛋白血症相关肾小球肾炎也是一个难题。干扰素治疗可能加剧血管炎症，因此有明显症状者使用干扰素有所限制。如果肾功能逐渐损害，可考虑免疫抑制剂治疗，环磷酰胺、利妥昔单抗、血浆置换加激素。轻度及中度肾功能损害者，使用干扰素为基础的抗病毒治疗有一定疗效的。目前缺乏大规模的循证医学证据来支持治疗。建议患者有中度蛋白尿和缓慢肾功能损害者治疗12月（普通干扰素或Peg干扰素减量）。Peg干扰素以及利巴韦林治疗后冷球蛋白血症消失者，SVR可达到62.5%。推荐37: 所有等候肾脏替代治疗(即血液透析或肾移植)的慢性肾病患者应筛查HCV,以便为处理和治疗做准备(,B)推荐38: 合并肾病者是否进行肝活检应个体化,根据临床评估是否需要治疗和是否需要确定其肝病严重程度来做出决策(a, C)推荐39: 轻度肾病(GFR 60 mL /min)者,抗病毒治疗与无肾病者相同(a, C) 推荐40: 严重肾病且未接受血液透析者可减少给药剂量,聚乙二醇干扰素(-2a: 135g/周;-2b: 每周1g/kg)和利巴韦林(200800 mg/d) ,但应严密监测副作用(a, C) 推荐41: 血液透析者可考虑给予普通干扰素( 2a或2b) 3MU每周3次或聚乙二醇干扰素减量(-2a: 135g/周;-2b: 每周1g/kg) ( a, C) 。利巴韦林可在显著减少每日剂量的情况下与干扰素联合应用,但应严密监视贫血和其他副作用(b, C) 推荐42: 慢性丙肝肾移植者不推荐进行抗病毒治疗,除非发生纤维化胆汁淤积性肝炎(, C)推荐43: 伴冷球蛋白血症、轻-中度蛋白尿和缓慢进展的肾病患者可给予普通干扰素或减量的聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合治疗( a, C) 推荐44: 伴冷球蛋白血症、显著蛋白尿和肾病进展的患者或急性复燃者可先给予利妥昔单抗、环磷酰胺和甲基强的松龙联合治疗或进行血浆置换,一旦进程减缓可给予干扰素治疗(a, C) 肝硬化患者治疗 早期注册的临床试验发现肝硬化患者SVR率低于M慢性HCV患者。有一个实验发现，单用peg干扰素alpha 2a SVR率为30%，10%患者出现中性粒细胞减少，停药后可逆转。另外一个实验发现，peg干扰素2a联合利巴韦林1000-1200mg或600-800mg/d，标准剂量利巴韦林SVR率为52%，严重不良反应14%,药物减量发生率78%；低剂量利巴韦林