2018.8成人肺高压的分类和预后.doc

成人肺高压的分类和预后Authors:Lewis J Rubin, MDWilliam Hopkins, MDSection Editor:Jess Mandel, MDDeputy Editor:Geraldine Finlay, MD翻译:丁永杰, 主治医师Contributor Disclosures我们的所有专题都会依据新发表的证据和同行评议过程而更新。文献评审有效期至：2018-07.|专题最后更新日期：2018-07-13.There is a newer version of this topic available inEnglish.该主题有一个新的英文版本。引言肺高压是指肺动脉压升高，休息状态下平均肺动脉压25mmHg1,2。肺高压有多种病因，如不治疗可进展至致死。本文将总结肺高压的分类和预后。肺高压的流行病学、发病机制、临床特征、诊断性评估和治疗将单独讨论。(参见“肺动脉高压的发病机制”和“成人肺高压的临床特征和诊断”和“成人肺高压的治疗”)分类WHO按病因将肺高压分为以下5型(表 1)1,2：1型肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH)2型左心疾病引起的肺高压3型慢性肺疾病和/或低氧血症引起的肺高压4型慢性血栓栓塞性肺高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH)5型不明的多因素机制引起的肺高压PAH指1型肺高压。肺高压指2-5型肺高压，也用于泛指以上5种类型。肺高压还可按毛细血管前和毛细血管后分型。毛细血管前肺高压是由于单纯肺动脉系统的原发性压力升高(如PAH)，而毛细血管后肺高压是肺静脉和肺毛细血管系统压力升高所致(肺静脉高压；例如2型)。(表 2)实际上，部分患者兼有毛细血管前、后肺高压的特征。1型PAH该型PAH的原因包括：特发性与遗传性PAH不明机制引起的PAH(特发性PAH，IPAH)与遗传性基因缺陷引起的PAH(遗传性PAH，HPAH)在临床上往往无法区分。(参见“肺动脉高压的发病机制”，关于第1组PAH一节)药物和毒物有几种药物是发生PAH的明确或可疑危险因素。(参见“肺动脉高压的发病机制”)结缔组织病可引起PAH的结缔组织病包括系统性硬化症(systemic sclerosis, SSc；也称硬皮病)和其他几种，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、雷诺病、混合结缔组织病。(参见“系统性硬化症(硬皮病)中的动脉型肺动脉高压：定义、分类、危险因素、筛查及预后”和“成人系统性红斑狼疮的肺部表现”和“类风湿关节炎相关肺部病变的概述”)HIV少数HIV感染者可发生PAH。(参见“人类免疫缺陷病毒相关性肺动脉高压”)门静脉高压门静脉高压(最常为慢性肝病所致)引起的PAH称为门脉性肺高压。(参见“门脉性肺动脉高压”)先天性心脏病该型包括左向右心内或心外分流(心房、心室和大动脉缺损)引起的肺高压，包括缺损闭合后发生的PAH。先天性流入/流出道梗阻和先天性心肌病引起的PAH不属于此型。由先天性心脏病(如，矫正型大动脉转位、心房调转手术后)引起的其他类型PAH无法分类，这就强调，各型先天性心脏病合并PAH/肺高压的患者都要在专业的肺高压诊疗中心接受评估。(参见“先天性心脏病成年患者中的肺高压”)血吸虫病PAH可发生于血吸虫感染者，尤其是肝脾受累的患者。(参见“Epidemiology, pathogenesis, and clinical manifestations of schistosomiasis”和“Diagnosis of schistosomiasis”和“Treatment and prevention of schistosomiasis”)肺静脉闭塞性疾病(pulmonary veno-occlusive disease, PVOD)和/或肺毛细血管瘤、新生儿持续肺高压(persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN)与PAH的差异大于相似点，所以单独分类，分别命名为1及1型2。PVOD(1型)与PAH的肺部肌化小动脉不同，PVOD的特征为广泛弥漫性肺静脉闭塞导致肺毛细血管扭曲扩张。其导致的表现与肺毛细血管瘤类似。PVOD是肺高压的罕见病因，将单独详细讨论。(参见“肺静脉闭塞性疾病”)PPHN(1型)PPHN是足月儿或晚期早产儿肺血管发育异常所致，将单独讨论。(参见“新生儿持续性肺高压”)2型肺高压(左心疾病)左心疾病导致的肺高压表现为左心房压力升高(如平均左心房压14mmHg)导致的肺静脉高压，即毛细血管后肺高压。病因左心房高压的常见病因包括左室收缩或舒张功能障碍、二尖瓣和主动脉瓣疾病3。较少见病因包括限制型心肌病、缩窄性心包炎、左心房黏液瘤、先天性或获得性流入/流出道梗阻、先天性心肌病。(参见“心肌病的定义和分类”和“心脏肿瘤”和“婴儿和儿童心力衰竭的病因和诊断”和“肥厚型心肌病的临床表现、诊断和评估”)虽然左室收缩性心衰是肺高压的显著病因，但射血分数保留型心衰(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF；舒张功能障碍)也日益成为WHO 2型肺高压的病因3。HFpEF患者的特征为左心房压及肺静脉压慢性升高。随着肺静脉压力升高，肺动脉压力也相应升高(被动升高；毛细血管后肺高压)。如果压力一直高于正常水平，肺小动脉及微动脉会逐渐重塑，导致闭塞性血管病变，类似于WHO 1型PAH患者(毛细血管前、后混合性肺高压(表 2)。肥胖患者也可发生一种极端的舒张功能障碍，有时称为“肥胖相关限制型心肌病”4,5。该病表现为脂肪浸润心肌细胞、限制型生理机制、左心和右心充盈压显著升高。这些患者也可因肺小动脉和微动脉闭塞性病变而进展为重度肺高压6。发病机制左心疾病型肺高压的发生与多项因素有关，包括慢性肺静脉淤血、反复一过性低氧血症和睡眠呼吸障碍7。左心房高压的患者最初发生肺高压的原因是，为了维持足够让血液流经肺血管的驱动力，肺动脉收缩压(pulmonary artery systolic pressure, PASP)相应升高(毛细血管后肺高压)。最终，血管收缩及血管重塑反应的个体差异，使患者可能同时有毛细血管前和毛细血管后肺高压的因素，因此任何特定水平的左心房高压造成的肺高压程度迥异(表 2)。流行病学左心疾病型肺高压的真实患病率不详。测量的方法学不准确和研究人群差异会影响估计值，因此文献报告的患病率介于25%-100%3,8。左心室收缩功能障碍的患者可发生肺高压9-11。其确切发病率随研究人群而异。例如，一项研究纳入108例扩张型心肌病患者，26%经超声心动图检测的PASP40mmHg9。PASP40mmHg患者的死亡或住院风险高于PASP40mmHg者(89% vs 32%)。左心室舒张功能障碍也可导致肺高压3,12,13。例如，一项观察性研究纳入244例HFpEF患者，发现估测PASP值高可预测死亡风险(PASP每升高10mmHg的未校正HR为1.3)12。一项研究纳入41例单纯重度二尖瓣反流患者，发现二尖瓣关闭不全是肺高压的重要病因14。该研究中，76%的患者被查出肺高压，行右心导管检查发现17%的患者PASP70mmHg。3型肺高压(肺部疾病)肺病和/或低血氧引起的肺高压将单独讨论。(参见“肺源性心脏病”)4型肺高压(血栓栓塞性疾病)慢性血栓栓塞性肺高压(CTEPH)将单独讨论。(参见“慢性血栓栓塞性肺动脉高压的临床表现和诊断”)5型肺高压(多因素)多因素不明机制导致的肺高压包括以下疾病患者的肺高压：慢性溶血性贫血，如镰状细胞病(sickle cell disease, SCD)、-地中海贫血或球形红细胞增多症；骨髓增殖性疾病；全身性疾病，如结节病、淋巴管平滑肌瘤病、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症X；代谢性疾病，如糖原累积病；慢性肾脏病；其他。一般来说，肺高压是上述疾病的不常见表现。其中，对SCD研究得最多。SCD中肺高压最常见的原因是左心疾病，但部分患者也有类似1型PAH和4型肺高压的疾病，这突出了这类肺高压为多因素的特性。(参见“镰状细胞病相关性肺高压”)自然病程及预后肺高压若不治疗会发生进展，有时会致命。美国国家监测数据报道，22年间(1980-2002年)肺高压的死亡率从5.2/100,000上升至5.4/100,000，其中非洲裔美国人和女性的增长最大15。据报道，非洲裔美国人的死亡率为7.3/100,000，白种人为5.3/100,000，女性为5.5/100,000，男性为5.4/100,000。这些数据可能反映，在这段研究期间临床医生对肺高压的认识增加以及肺高压诊断和报告的改变。该研究显示，1980-1999年间，最常见的死亡原因是慢性下呼吸道疾病。虽然1999年后肺高压本身成为最常见的死亡原因，但根据笔者的经验，这类患者的死亡原因差异很大。肺高压的预后差异很大，取决于其病因及严重程度。肺高压的病因一般来说，如不治疗，1型PAH的生存率比2-5型低。但如果给予治疗，CTEPH(4型)的生存率往往最高，特别是手术可矫治的CTEPH。例如，Giessen Pulmonary Hypertension Registry研究显示，CTEPH患者的1年、3年、5年生存率最高，分别为89%、77%和67%16。与PAH患者相比，慢性肺病所致肺高压(3型)患者的1年生存率(80% vs 88%)、3年生存率(52% vs 72%)和5年生存率(38% vs 59%)均更低。2型肺高压患者的生存率与PAH患者相近。肺高压的严重程度一般而言，重度肺高压(如平均肺动脉压35mmHg)且/或有右心衰竭证据的患者预后差。1型PAH对1型PAH的自然病程及预后的研究比2-5型更深入。不治疗的预后1型PAH如不治疗，预后不好。REVEAL注册研究(Registry to Evaluate Early and Long-term PAH Disease Management)的数据显示，从接受诊断性右心导管检查时算起，PAH患者的1年、3年、5年和7年生存率分别为85%、68%、57%和49%17。根据REVEAL注册研究资料推导出的风险评分，可预测新诊断的1型PAH患者的1年生存率18,19。该风险评分是对各项临床资料评分后取总分，评分项包括：1型的亚型、人口统计资料及共存疾病；功能分级、生命征、6分钟步行试验和脑钠肽水平；超声心动图、肺功能测定和右心导管检查结果(图 1)(计算器 1)。该研究前瞻性收集了504例患者的资料(平均6分钟步行距离为308米)，其中62%的患者为WHO功能级(表 3)。1年生存率与风险评分相关：1-7分(95%)、8分(92%)、9分(89%)、10-11分(72%)、12分(66%)。该风险评分只能计算生存率，不应该用于制定治疗决策。该模型和其他模型如FPHN(French Pulmonary Hypertension Network)注册研究模型在常规用于临床实践之前，还需要前瞻性验证19。某研究使用COMPERA(Comparative, Prospective Registry of Newly Initiated Therapies for Pulmonary hypertension)数据库的数据分析了预后20。该研究使用的风险分层模型整合了WHO功能分级、6分钟步行距离、脑钠肽水平、右心房压、心脏指数和混合静脉血氧饱和度。分析显示：诊断后1年，低危患者的死亡率为3%，中危患者为10%，高危患者为21%(表 4)。在1型PAH的诸多病因中，与特发性PAH(IPAH)相比，有另一种疾病(如肝病、SSc)的有症状PAH患者往往预后更差；但艾森曼格综合征所致的PAH例外，其预后比IPAH更好21-23。疾病所致PAH的预后将在以下章节讨论：SSc(参见“系统性硬化症(硬皮病)中的动脉型肺动脉高压：定义、分类、危险因素、筛查及预后”，关于预后一节)HIV(参见“人类免疫缺陷病毒相关性肺动脉高压”)门脉性肺高压(参见“门脉性肺动脉高压”，关于结局一节)先天性心脏病(参见“艾森曼格综合征的预后和评估”，关于预后一节和“先天性心脏病成年患者中的肺高压”，关于预后一节)血吸虫病(参见“Epidemiology, pathogenesis, and clinical manifestations of schistosomiasis”, section on Pulmonary complications)肺静脉闭塞性疾病(参见“成人肺静脉闭塞性疾病的治疗与预后”，关于预后一节)新生儿肺高压(参见“新生儿持续性肺高压”，关于结局一节)治疗的作用治疗PAH会一致改善血流动力学指标、WHO功能分级和6分钟步行距离24,25，似乎还可改善生存率。一篇meta分析纳入21项随机试验(3140例患者)，发现与对照相比，使用类前列腺素、内皮素受体拮抗剂或磷酸二酯酶-5抑制剂治疗降低了死亡率(1.5% vs 3.8%，RR 0.57，95%CI 0.35-0.92)24。但平均疗程为14周。关于PAH针对性治疗对生存率的影响，更详细的内容参见其他专题。(参见“成人肺高压的治疗”，关于高级别治疗一节)：不是所有1型PAH的亚型患者都能获得同样的生存改善。例如，在给予PAH针对性治疗的时代，SSc相关PAH的生存率虽改善、但仍比IPAH差，且死亡率居高不下，特别是合并间质性肺病的肺高压。(参见“成人系统性硬化症(硬皮病)治疗及预后的概述”，关于预后一节和“系统性硬化症(硬皮病)并发肺血管疾病的治疗”，关于靶向治疗一节)预后因素分析前瞻性试验的数据发现，有些因素提示PAH患者的预后不良26-45。虽然这些因素可以提示新诊断PAH的预后不良，但部分因素不一定能在随访期间继续可靠地评估预后46。提示预后不良的因素包括：年龄50岁男性WHO功能-级(表 3)治疗期间WHO功能分级未降低右心室功能不全的指标：超声心动图示心包积液、右心房大、右心房压升高或舒张期间隔偏移。行负荷超声心动图发现，运动时肺动脉收缩压升高30mmHg，以此判定为右心室收缩功能储备低下行负荷超声心动图发现，运动时右心室面积改变分数和氧脉搏低。平面放射性核素血管造影示右室射血分数25%N端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP)水平升高QRS时限延长室上性心律失常(如持续房颤或房扑)肺动脉容量(即每搏输出量肺动脉脉压)降低低碳酸血症共存疾病(如慢性阻塞性肺疾病、糖尿病)结缔组织病相关PAH选择性5-羟色胺再摄取抑制剂血管性血友病因子水平较低骨形成蛋白2型受体(Bone morphogenetic protein receptor type 2, BMPR2)突变年龄增加和男性常被认为是提示生存率低下的因素15,17,23,26,47-50。其原因不详，但可能是由于年龄和性别相关的心肺血流动力学差异49,50。此外，老年患者的预后更差可能反映了存在多因素性疾病或影响生存的共存疾病。英国和爱尔兰的一项注册研究纳入了2001-2009年诊断为PAH的患者，分析发现：与年龄60岁的PAH患者中，男性的2年生存率低于女性(64% vs 78%，HR 1.67，95%CI 1.3-2.2)17。相反，在60岁的PAH患者中，男性与女性的生存率无差异(84% vs 86%)。重度PAH的指标，包括功能分级差和右心衰竭证据，都是提示预后不良的征象。例如，在不接受治疗的情况下，与轻度PAH或无右心衰竭的患者相比，重度PAH或右心衰竭的患者会更早死亡(多为1年内)。平均右心房压20mmHg的IPAH患者的中位生存期约为1个月23。循环中的一些因子可能是预后不良的生物标志物或预测因素，如肝癌衍生生长因子，但仍处于研究阶段52。死亡原因PAH患者的主要死亡原因被认为是右心衰竭致循环衰竭合并呼吸衰竭。这些患者接受机械通气或麻醉/清醒镇静时，也会出现类似的循环衰竭过程。发生心搏骤停的PAH患者很少存活。一项回顾性研究纳入132例因循环停止而接受心肺复苏(cardiopulmonary resuscitation, CPR)的患者，结果80%的CPR失败，只有6%的患者存活超过90日且无残余神经功能缺陷53。虽然20世纪90年代的早期研究发现，右心衰竭致循环衰竭导致的死亡占比很高(73%-84%)，但在给予PAH针对性治疗的年代，分析得出的比例较低(44%-50%)，这表明虽然右心衰竭和循环衰竭仍是PAH患者的重要死因，但这些情况可能在随着治疗进步的趋势而减少。例如：对某项单中心PAH队列(n=84)的前瞻性分析发现，右心衰竭或猝死直接导致的死亡占44%。另44%的死亡与肺高压有关、但不是其直接导致。死因与肺高压无关的死亡占8%，不明原因的死亡占4%54。大多数死亡发生在医疗环境中，且绝大多数发生在类前列腺素治疗期间(76%)，不足一半的患者设有预立医疗指示(advance care directive)。另一项来自单中心队列的小型回顾性病例系列研究显示，在PAH患者的死亡中，32%为右心室衰竭所致，18%为猝死，其余为其他各种原因所致55。根据我们的临床经验，SSc或肝病患者的PAH治疗成功的病例不在少数，但结果是这些患者之后死于SSc的其他并发症或肝硬化进展。有待多中心前瞻性研究来确定促成PAH患者死亡的疾病的真实患病率。2-5型其他类型肺高压的预后可能视基础疾病的预后、肺高压的严重程度和治疗效果而定。这些内容将单独讨论：左心疾病导致的肺高压(2型)(参见“射血分数保留型心力衰竭的治疗和预后”，关于预后一节和“心力衰竭的预后”)肺部疾病和/或低血氧导致的肺高压(3型)(参见“间质性肺疾病相关性肺动脉高压”，关于预后一节)CTEPH(4型)(参见“慢性血栓栓塞性肺高压的手术治疗”，关于肺血栓动脉内膜切除术后的结局一节和“慢性血栓栓塞性肺高压的药物治疗”，关于适应证和结局一节)SCC(5型)(参见“镰状细胞病相关性肺高压”，关于预后一节)学会指南链接部分国家及地区的学会指南和政府指南的链接参见其他专题。(参见“Society guideline links: Pulmonary hypertension in adults”)患者教育UpToDate提供两种类型的患者教育资料：“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂，相当于5-6级阅读水平(美国)，可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题；基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长，内容更深入详尽；相当于10-12级阅读水平(美国)，适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。以下是与此专题相关的患者教育资料。我们建议您以打印或电子邮件的方式给予患者。(您也可以通过检索“患者教育”和关键词找到更多相关专题内容。)基础篇(参见“患者教育：肺高压(基础篇)”)总结与推荐肺高压是指肺动脉压升高，休息状态下平均肺动脉压25mmHg。(参见上文引言和“成人肺高压的临床特征和诊断”，关于诊断标准一节)WHO将肺高压分为5型(表 1)。肺动脉高压(PAH)指1型肺高压，而肺高压指2-5型肺高压。肺高压也用于泛指所有5个类型。毛细血管前肺高压是由于单纯肺动脉系统的原发性压力升高(如PAH)；而毛细血管后肺高压是肺静脉和肺毛细血管系统压力升高所致(肺静脉高压；例如2型)(表 2)。(参见上文分类)1型PAH可能为特发性；其他病因包括：遗传性基因缺陷、药物和毒物、结缔组织病、HIV感染、门静脉高压、先天性心脏病，以及血吸虫病。肺高压也可为左心疾病所致(2型)，肺部疾病和/或低血氧所致(3型)，慢性血栓栓塞性疾病所致(4型)，和多因素不明机制所致(5型)。(参见上文分类)肺高压如不治疗会发生进展，还可能致命。但进展速率差异很大，取决于肺高压的类型及严重程度。总体而言，不治疗的1型PAH患者和重度肺高压患者的预后不良。(参见上文自然病程及预后)据报道，1型PAH患者的1年、3年、5年和7年生存率分别为85%、68%、57%和49%(图 1)(计算器 1)。PAH针对性治疗可降低死亡率。提示预后不良的因素包括：年龄50岁、男性、功能-级、治疗未能改善功能分级、右心室衰竭的指标、结缔组织病相关PAH及其他。很多患者死于右心衰竭导致的循环衰竭(44%-45%)。(参见上文1型PAH)2-5型肺高压的预后可能随基础疾病的预后、肺高压的严重程度和治疗效果而异。(参见上文2-5型)参考文献1. 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