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综述讲座类风湿关节炎治疗进展中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院(100730)王斌唐福林类风湿关节炎(RA ) 是一种以关节滑膜炎为特征的慢性自身免疫性疾病。在自身免疫性结缔组织病中其患病率列首位。我国初步调查该病患病率在0124% 0140% 之间。大多数RA 患者如不及时治疗, 头2 a 内是发生不可逆关节破坏或畸形的关键时期, 早期诊断和有效合理的治疗可减少RA 致残的发生1 。该病传统治疗方法是用非甾类抗炎药(N SA ID s) , 如果无效则换用改善病情抗风湿药(DMARD s) 或两者合用。目前临床上主张该病一旦确诊后, 尽快使用DMARD s 二线药物, 以便尽早控制病情发展2 。本文就RA 药物治疗现状作一介绍, 以期合理治疗RA。1非甾体抗炎药(N SA ID s) 3, 4 阿司匹林于1898 年首次合成后, 很快被证明是一种有效的解热镇痛抗炎药得到广泛应用。以后相继合成了保泰松、吲哚美辛等N SA ID s。但直到70 年代初, 才阐明了其作用机制是抑制前列腺素的合成。同时发现该类药物共同的、最常见的副作用是胃肠道反应, 如食欲不振、溃疡, 甚至穿孔, 还有急性肾功能衰竭、慢性间质性肾炎等。为了减轻N SA ID s 的副作用, 临床医生同时加用抑制胃酸分泌药物如H2 受体拮抗剂、质子泵抑制剂或胃黏膜保护剂(如硫糖铝、麦滋林2S 和米索前列醇) 等; 另一方面, 药学工作者研制这类药物肠溶剂型、缓释剂型以及控释剂型以减轻对消化道的刺激、减少给药时间和提高生物利用度。1997年Searle 公司研制一种复方制剂奥湿克(由双氯酚酸50 mg与米索前列醇200 Lg 组成) , 尽管对胃肠道副作用小, 但长期使用同时也出现了米索前列醇的副作用, 如腹泻、妇女月经期延长、子宫收缩等不良反应。近年来, 发现一氧化氮(NO ) 对消化道黏膜有保护作用, 研制了一些能自动释放一氧化氮的硝基非甾类抗炎药, 如双氯酚酸衍生物硝基酚酸(nit rofenac)、硝基氟比洛芬(nit roflurbip rofen) 等, 这类药物正在临床试验中。90 年代初, 发现两类环氧化酶(COX)异构型COX1 和COX2 后, 不但解释了该类药物治疗作用及副作用发生的机制, 同时也为这类药物临床上有选择的使用以及新药开发提供了线索。目前该类药物种类及上市数量是继抗生素和维生素后排第三位。现在认为过去使用N SA ID s 对COX1 和COX2 都无选择性抑制作用, 甚至对COX1 抑制作用大于COX2。1996 年先后上市的美洛昔康、尼美舒利则主要抑制COX2, 对COX1 抑制作用较小, 但仍出现消化道等症状。1998 年Searle 公司上市的第一个COX22 抑制剂celecoxib (塞来昔布商品名为celebrex) 已用于RA 的急慢性期治疗, 每天2 次, 每次100 200 mg。半年后M erck 公司也上市了一个COX2 抑制剂rofecoxib (罗非昔布商品名为vioxx) , 每日1 次, 每次1215 mg 或25mg。这两种药物抗炎效果与N SA ID s 相似, 而无N SA ID s的副作用。因此, 建议将这种完全抑制COX2 的药物与以往的N SA ID s 进行重新分类, 这样有助于指导临床合理用药。我国目前正在对这两种特异性COX2 抑制剂进行临床验证。风湿病科医生应该明确: N SA ID s 能迅速控制RA 患者的症状, 但不影响RA 的病理过程, 长期使用对关节软骨有损伤作用。因此,N SA ID s 必须与DMARD s 联合作用, 待DMARD s 起效后, 撤除N SA ID s。2改善病情抗风湿药(DMARD s) 5210 理想的控制RA 病情的抗风湿药物应符合下列三条:抑制炎症性滑膜炎; 防止或明显减少关节结构破坏; 维持或改善关节的功能至少1 a 以上。目前临床上使用的DMARD s 还不能满足这些要求, 因此, 只能称为改善病情的抗风湿药(DMARD s)。常用的DMARD s 有甲氨蝶呤(M TX)、柳氮磺吡啶(SA SP)、口服金制剂(金诺芬)、D2青霉胺、氯喹、环孢素A (CsA ) 以及硫唑嘌呤(A ZA )、环磷酰胺(CTX) 等。国外还使用注射金制剂。虽然某些临床报道M TX 治疗慢性、活动性重症强直性脊柱炎无效, 但治疗RA 疗效是肯定的。目前, 已将M TX 作为首选治疗RA 的二线药物。CsA 具有选择性抑制T 细胞增生和IL 22 的产生, 可用于RA 治疗, 但对肾脏毒性及招致的高血压不容忽视。Novarit is 公司1995 年上市的环孢素微乳剂N eo ral 生物利用度较CsA 高, 副作用明显减少。来氟米特( leflunom ide,L FM , 商品名为aarva) 为口恶唑类衍生物, 其作用机制不同于已知的抗炎及免疫抑制药物,因此是1998 年9 月FDA 批准的近10 a 来第一个新的DMARD s。L FM 是一种前体药物, 在人及动物体内转化成活性开环化代谢物A 771726, 能与嘧啶合成过程中关键酶二氢乳清酸脱氢酶结合, 使尿核苷酸三磷酸水平下降, 合成的嘧啶量减少, 从而阻断免疫细胞中DNA 和RNA 的合成, 进而抑制淋巴细胞增生和免疫球蛋白的分泌。由于在人体内的半衰期长达15 18 d, 用于器官移植病人时剂量调整困难, 故临床上主要用于RA 等自身免疫病的治疗。L FM 为一口服制剂, 开始时可用全效量(100mgd) , 3 d 之后改为维持量(20 mgd )。在一系列临床试验中发现该药疗效等于或优于M TX 和SA SP, 可用于早、晚期RA 患者。副作用主要有腹泻、胃痛、高血压、可逆性脱发。少数患者肝酶(AL T 和A ST ) 升高, 应定期监测肝功能, 尚未有肾损害和间质性肺炎报道。动物实验结果发现该药有致畸作用, 孕妇禁用。L FM 这些不良反应明显低于老的DMARD s。我国34 山西医药杂志2001 年2 月第30 卷第1 期ShanxiM ed J , February 2001,Vo l 30,No. 1目前已合成了该药, 正在做多中心临床对照试验。麦考酚酸吗啉乙酯(mycopheno late mofet ic, 商品名cellcep t, 骁悉) 选择性可逆地抑制次黄嘌呤单磷酸脱氢酶,阻断鸟苷酸的合成, 是一种新的用于预防肾脏和心脏移植排斥的免疫抑制剂。用于RA 患者, 每日2 次, 每次015 1g。该药亦有骨髓抑制作用。此外, 四环素类米诺环素和多西环素可用于RA 治疗,其机制可能与作为金属蛋白酶抑制剂以及抑制患者体内过高的NO 产生有关。利福平是作为慢作用药物治疗RA 的另一种抗生素, 实验研究表明, 它对早期RA 治疗无效。3甾体抗炎药(SA ID s) 10 SA ID s 具有很强的抗炎和免疫调节作用。糖皮质激素(GCS) 进入细胞后, 与GCS 受体结合, 转移至细胞核, 与特异性DNA 序列结合, 从而调节靶基因的产生, 抑制金属蛋白酶、白介素类、前列腺素和白三烯等产生。在DMARD s显效前, 可短期少量服用起“桥梁作用”, 长期应用引起骨质疏松, 大关节无菌性坏死、感染等不良反应。SA ID s 缓释剂型如得宝松、利美达松可用于RA 患者关节腔注射以及关节外症状时肌肉注射。Deflazaco rt 为泼尼松龙的口恶唑啉类衍生物, 但其副作用发生率较泼尼松龙低, 能明显减少RA患者的骨丢失。4生物制剂(B io logical agents) 10214 411抗炎性细胞因子制剂41111抗TN F2A: TN F2A是由单核巨噬细胞分泌的一种细胞因子, 在健康人体内, TN F2A可抵抗细菌或病毒引起的感染, 抑制肿瘤细胞形成。而在RA 患者体内, TN F2A可刺激滑膜成纤维细胞增生, 产生金属蛋白酶, 激活B 细胞产生类风湿因子等自身抗体, 从而导致关节软骨和骨的破坏。抗TN F2A制剂可阻断TN F2A的上述作用或干扰炎症级联(cascade) 反应中的关键步骤, 从而阻止病情的发展。但长期应用可能引起严重感染或增加肿瘤的发生率。因此,对感染者尤其是脓毒症者禁用。Immunex 公司的etanercep t (商品名为enbrel) 是1998年FDA 批准的抗TN F2A制剂。本品TN F2A可溶性受体(只含人蛋白) 能可逆性地与TN F2A结合, 竞争性抑制TN F2A与TN F 受体位点的结合。在一随机、双盲、多中心临床试验中, 本品每周皮下注射2 次, 每次25 mg, 见效快、疗效持久, 可用于早、中和重度期RA 治疗。在控制RA 症状、抑制病情发展方面的疗效明显优于M TX。由于价格贵,主要用于一种或两种以上其他DMARD s 治疗无效的病人。在美国建议作为三线药物, 被看作重度RA 治疗有效的“最后手段”药物。除注射部位有刺激感外, 本品不良反应极少。Centoco r 公司的infliximab (商品名为rem icade) 是继etanercep t 上市后的另一抗TN F2A制剂。本品为抗TN F2A嵌合式单克隆抗体, 仅保留小鼠免疫球蛋白区的可变区, 而其他部分则用人免疫球蛋白置换(约23 是人的, 13 是小鼠的)。本品最早用于治疗中至重度的Crohn 病, 以后用于RA 治疗。静脉注射本品3 20 mgkg, 每8 周一次, 1 2周内即可见效, 对难治性RA 有效率达50% 以上。不良反应有14 病人在单用时可产生抗rem icade 抗体, 因此与M TX 等免疫抑制药合用, 以减少过敏反应。41112抗IL 26: RA 滑膜细胞增生, 骨质破坏, 贫血、血小板增多, CRP 增高, 白蛋白低下, 高C球蛋白血症等均与IL 26 异常产生有关。因此抑制IL 26 信号传递为RA 治疗提供了可能性。用抗IL 26 受体的嵌合式单克隆抗体治疗DMARD s 不能耐受的或难治的RA 患者, 可明显减少患者临床症状、体征及实验指标。41113抗IL 21: IL 21 是另一参与RA 关节损伤的重要细胞因子。临床研究结果发现, 重组人IL 21 受体拮抗剂( rh IL 21ra) 治疗RA 与安慰剂组相比, 关节肿胀、疼痛、关节压痛与肿胀指数均有显著改善。412C2干扰素IFN 2C是Th1 细胞分泌的一种免疫调节细胞因子, 是最早用于治疗RA 的生物制剂之一。早期多数报道认为IFN 2C对RA 有一定的疗效, 且患者耐受性较好。其后临床研究发现, IFN 2C对RA 疗效并不优于安慰剂的作用, 如果剂量使用不当, 甚至可加重RA 的病情, 单用抗IFN 2C抗体或与抗TN F2A抗体联用治疗RA 有效。出现这些情况可能与RA 患者个体差异以及疾病处于不同阶段有关。因此, 如何合理使用免疫调节剂及其剂量还待深入研究。413T 细胞单克隆抗体RA 是一种由T 细胞介导的以细胞免疫为主的自身免疫性疾病。T 细胞尤其是Th 细胞活性增高可激活巨噬细胞分泌炎症介质以及滑膜成纤维细胞增生, 从而引起关节损伤。小鼠嵌合型抗CD4 单克隆抗体抑制RA 患者体内T细胞活化与增生, 可试用于其他治疗无效的进展型RA。但使用本品的两个随机双盲安慰剂对照试验, 未能证明对难治性RA 有明显临床治疗效果。414RA 疫苗(RA vaccinat ion)A nergen 公司研制的RA 疫苗(商品名为anervax) 是从人体白细胞抗原DR4 衍生的生物制品。在一项双盲安慰剂对照研究发现, 在6 8 周期间接受本品注射的RA 患者, 其临床症状和体征有明显改善。本品对RA 早期起作用是通过干扰T 细胞的激活, 而不是干扰T 细胞作用的后果。该疫苗长期疗效值得进一步观察。此外ImmuneRespone 公司等也在研制新的RA 疫苗。415丙种球蛋白静注免疫球蛋白( IV IG) 作用机制与其阻断Fc 受体以及调节淋巴细胞免疫功能有关。IV IG 用于各种自身免疫和炎症性疾病。目前临床试验证明, IV IG 对特发性血小板减少性紫癜、Kaw asak i 病(川崎病) 和多发性肌炎有效。由于大剂量使用, 价格较贵, 这些适应证也只有在常规治疗方法无效、不能耐受或禁忌时才用。9 例难治性RA 开放临床试验结果显示, IV IG 400mgkg, 每月1 次, 持续6 个月, 仅能改善病人的临床症状, 但其确定疗效还需进行大规模的临山西医药杂志2001 年2 月第30 卷第1 期ShanxiM ed J , February 2001,Vo l 30,No. 1 35床试验验证。416 型胶原蛋白 型胶原(C ) 是关节软骨重要蛋白成分。RA 患者血浆中可检测出C 抗体, 给大、小鼠注射C 可诱导关节炎, 并与RA 病理过程类似, 表明C 参与RA 的自身免疫反应过程。口服C 诱导免疫耐受治疗RA 机制可能是: 口服C 使肠淋巴相关组织(如Payer 小体) 产生调节性T 细胞, 其循环至关节再接触C , 使T 调节细胞分泌转化生长因子2B、IL 24 和IL 210 等, 从而抑制RA 的自身免疫反应。国外临床试验结果发现, 口服C 治疗RA 耐受性好, 且有一定疗效。口服鸡C 治疗效果优于口服牛的C , 这除与口服C 剂量有关外, 还可能与鸡C 蛋白组成更接近于人的C 蛋白有关。国内已从鸡或牛软骨中提取了C 蛋白, 并用提取的C 蛋白成功复制了RA 动物模型, 且对动物佐剂性关节炎和胶原性关节炎有防治作用。目前正准备用于临床试验。5中药中医药治疗风湿病有二千多年历史。从祛风湿、活血化瘀以及扶正中药中筛选单味或复方药的有效成分治疗RA , 进行严格的临床疗效评判和长期随访, 正展示出广阔的前景。国内治疗RA 中药制剂主要有雷公藤多甙, 正清风痛宁(有效成分青藤碱) 和帕夫林(有效成分白芍总甙)。雷公藤多甙不但用于RA 治疗, 还用于其他风湿病治疗。该药改善关节肿瘤疗效确切, 但长期应用其副作用, 尤其是对育龄男女患者的性腺影响不容忽视。帕夫林为抗炎和免疫调节药, 临床试验结果发现, 该药治疗RA 疗效接近于M TX,病人耐受较好, 无明显不良反应, 还可改善患者贫血、睡眠等一般症状。6其他611抑制NO 产生的药物15 自1987 年提出内皮依赖舒张因子(EDRF) 为NO 之后,NO 的基础与临床研究进展很快。NO 作为一种炎症介质参与了RA 炎症反应和关节损伤过程。NO 合酶(NO S)抑制剂对RA 动物模型有明显防治作用。M TX、CsA、糖皮质激素以及帕夫林等治疗RA 作用机制部分与其抑制患者体内过高NO 产生有关。可以预见NO S 抑制剂或减少NO产生的药物将成为治疗RA 的一类新型药物。612诱导滑膜细胞凋亡的药物16 RA 滑膜高度增生类似肿瘤样改变, 可能与细胞凋亡不足有关。滑膜细胞p 53 基因表达多少决定细胞凋亡数量。一些抗肿瘤药物对RA 治疗有效可能与其促进滑膜细胞p 53 基因表达、诱导其凋亡有关。紫杉醇是一种有效的抗癌药物, 最近发现体外可诱导RA 滑膜细胞凋亡, 有可能成为治疗RA 的一种新药。诱导RA 滑膜细胞凋亡将为寻找RA治疗药物提供一种新的途径。613X23 脂肪酸和zilutonX23 脂肪酸是人体内一种必需的多不饱和脂肪酸, 主要存在于鱼油和海洋哺乳动物。临床研究发现, X23 脂肪酸可明显改善RA 患者症状, 耐受性好, 并可减少甚至可替代RA 患者使用N SA ID s 剂量。其作用机制可能与其抑制前列腺素和白三烯合成以及降低单核细胞产生血小板激活因子和IL 21 有关。Ziluton 为一种新型的52脂氧合酶抑制剂。多中心、安慰剂对照的临床试验发现, ziluton 缓解患者的症状优于布洛芬或安慰剂。本品作用温和并有较好的安全性, 适合于轻度滑膜炎的患者, 替代N SA ID s 或与其合用。614放射治疗17, 18 61411全身性淋巴结放射治疗:W esthovens 等对全身性淋巴结放射( to tal lympho id irradiat ion, TL I) 治疗RA 进行了10 a 追踪随访。19 例难治性RA 病人随机分成两组, 即TL I 组和化疗组。10 例T IL 组患者, 每次照射量为1 Gy,每周5 次共4 周, 病人耐受较好。9 例化疗组接受小剂量CTX (1 mgkg- 1d- 1) 和A ZA (1 mgkg- 1d- 1) 联合化疗3 a, 其间由于患者不能耐受药物, 6 例病人停用CTX,仅用A ZA 治疗。结果发现前2 a 内两组疗效类似, 均无患者死亡, 后8 a 中TL I 组有7 例死亡, 有3 例发生恶性淋巴瘤, 而化疗组仅有2 例死亡, 未发生类似淋巴瘤。这项结果不仅说明了TL I 治疗RA 远期副作用发生率高, 同时也提示免疫抑制疗法长期随访的重要性。61412核素: 放射性核素胶体由于其内辐射作用, 可抑制滑膜炎症, 使滑膜绒毛充血消退, 炎细胞浸润减轻, 最终导致滑膜硬化, 故称辐射滑膜切除术( radiat ion synovectomy)。根据关节间隙大小可选用不同放射性核素。如90 Y 硅酸钇(yt t rium 290 silicate) 发射B射线, 半衰期为217 d, 在组织中平均穿透力为316 mm , 最大可达11 mm , 适合于膝关节等大关节疾病治疗。该方法对一些难治性RA 近期疗效可靠, 即使首次疗效不好或复发还可进行再次注射。由于不影响RA 发病过程, 因此远期疗效以及安全性需进一步研究。中国核动力研究设计院成都同位素应用研究所研制的“云克”主要由微量元素锝(99Tc) 和亚甲基二磷酸组成。研究表明, 锝在低价态时容易获得和失去电子而清除人体内的自由基, 保护人体内超氧化物歧化酶(SOD) 活性, 且由于其半衰期长(211105 a) , 是一种长期的自由基清除剂, 其本身已不具放射性物质的活性。亚甲基二磷酸通过抑制前列腺素的产生、抑制组胺释放以及与二价金属离子的螯合,抑制金属蛋白酶的活性等, 从而具有抗炎、镇痛和阻止胶原酶对关节软骨组织的分解破坏作用。临床试验表明,“云克”对改善RA 的关节疼痛、肿胀、晨僵、握力优于非甾类抗炎药, 且无明显不良反应。615血浆置换9 血浆置换是一种去除患者血浆蛋白, 包括免疫复合物、抗原、抗体以及炎性细胞因子等的方法。用于急诊治疗特发性血小板减少性紫癜、重症肌无力、多发性肌炎和巨球蛋白血症引起的高凝状态。该方法能缓解RA 的症状, 但在使用前后应加用免疫抑制剂, 以巩固和强化治疗效果。由于引起感染、凝血障碍等并发症, 仅用于一些严重难治性RA 治36 山西医药杂志2001 年2 月第30 卷第1 期ShanxiM ed J , February 2001,Vo l 30,No. 1疗。616自体干细胞移植19 动物实验证实用健康同种异体或自体干细胞移植可治愈自身免疫性疾病。国外已有用自体或异体的外周血或骨髓干细胞治疗RA 合并血液病或难治性RA 的报道, 但对RA 患者疗效和维持时间以及异常免疫功能重建的作用机制仍不十分清楚。自体干细胞移植由于移植的干细胞携带对RA 易感遗传基因没有去除, 仍有复发的可能。但由于其不受HLA 配型相合的供者来源及患者年龄的限制, 也不发生植物抗宿主反应, 日益受到人们的重视。自体干细胞移植分外周血干细胞移植和骨髓干细胞移植(自体骨髓移植)。随着干细胞有效动员剂的使用, 干细胞分离技术日趋完善, 外周血干细胞采集方便, 以及感染和出