口腔崩解片的研究进展.doc

口腔崩解片的研究进展摘要：口腔崩解片（ODTs）是近三十几年来国内外研究的一种新的固体速释剂型，通过查阅相关文献，对口腔崩解片的特点、发展状况、制备工艺、常用辅料、质量评价、应用前景等方面做以下综述。关键词：口腔崩解片；制备工艺；辅料；进展口腔崩解片（orally disintegrating tablets ,ODTs）这一新剂型最早由西方研究人员在1986年研制成功，但此后该剂型并未在国际医药市场上掀起很大波澜。直到20世纪90年代末，自法国爱的发（Ethpharm）公司又开发出一只名为FlashTab（当时我国学者将其名为“速崩片”，国外称之为口腔崩解片），能在口腔里迅速崩解的新剂型，口腔崩解片这一剂型方才引起世人的注意。此时，离世界上第一只口腔崩解片Zydis的上市时间已过去了整整10年 1。2003 年8 月，国家食品药品监督管理局(SFDA)将口腔速溶片及口腔速崩片统一命名为口腔崩解片，并作为新制剂加以评审。该剂型主要是选择合适的崩解剂，制成既有一定的硬度，又有一定的疏松度的片剂。服用时置舌面，可不需用水辅助吞咽，在口腔中15 60 s 内迅速崩解成细颗粒,仅几个吞咽动作即可完成服药过程2。1 口腔崩解片的特点1.1 服用方便，患者易于接受 口腔崩解片不必用水送服， 唾液即可使其崩解或溶解，这使得该剂型在老人、小儿吞咽困难的患者及取水不便者服药提供了巨大的方便；对于患者在不主动或不配合情况下用药，局部治疗效果好、减少胃肠道的刺激、不良反应小。1.2 吸收快、首过效应小，生物利用度高 口腔崩解片加快了药物的溶出速率, 故制成口腔崩解片可提高药物的生物利用度。特别适用于一些需要快速起效的药物, 如一些战伤急救药、解痉止吐药、及应对突发疾病的治疗药物。1.3 药物分布均匀，对消化道黏膜刺激作用小 口腔崩解片崩解溶出吞咽后，细小的药物颗粒伴随唾液可在胃部均匀分布，吸附或嵌入胃黏膜，吸收量增加，也不会因胃黏膜局部药量过大产生刺激作用。而普通片剂崩解慢，在口服过程中食道阻塞和组织损伤的危险性较大，如对消化道粘膜有刺激性的非甾体抗炎药阿司匹林，制成口腔崩解片后明显缓解对消化道的刺激性3 。1.4 局部靶向治疗的作用 普通口服固体制剂(片剂、胶囊剂)到达胃底部，在胃蠕动的作用下迅速排空，难以达到胃的靶向效果。如在幽门螺杆菌进行局部治疗中，服用含阴离子交换树脂的口腔崩解片，在口腔内溶解，树脂在胃内分布均匀，10的药物在胃内滞留5.5小时，便可达到局部靶向治疗的效果 4 。1.5 理想的口腔崩解片应具备如下性质：（1）无需水的送服，就可以在口腔迅速崩解溶出，且没有不溶颗粒的沙砾感；（2）具有较大的载药量，达到治疗剂量（3）口感好，没有药物苦味，药物没有难闻气味；（4）药物在口腔中的残留量少；（5）剂型对湿热不敏感，性质稳定，便于存放；（6）制备、包装过程简单，造价低廉。2 制备工艺5口腔崩解片一方面要求其具备普通片剂的硬度，同时又要求能快速崩解，因此在制剂设计有一定的特点和要求，常用的有冷冻干燥法、直接压片法、湿法造粒法、喷雾干燥法等。2.1冷冻干燥法6 冷冻干燥法制备口腔崩解片的方法在国外己经发展的比较成熟, 该专利持有公司是以P.R.Scherer公司的Zydis 为代表制备方法是:将主药和辅料混悬或溶解后定量分装在模具中, 迅速冷冻成固体，再于真空条件下，从冻结状态不经液态而直接升华除去水分。所得产品结构疏松，内富细小空隙，因而能迅速吸水溶解，制得高孔隙率的固体制剂。该方法适合于化学性质稳定, 粒径较小且水不溶性的药物。2.2直接压片法 直接压片法制备口腔崩解片多采用具有较强可压性即崩解性的微晶纤维素为填充剂和崩解性能较强的崩解剂联合使用，有时还可辅以水溶性赋形剂增加制剂的溶解性。张伟民等7采用粉末直接压片法制备了红景天口崩片，可以满足粉末直接压片的要求。2.3 湿法造粒法 由于直接压片法受辅料的流动性、可压性等影响较大, 对辅料的要求较高。虽然常用的MCC流动性、可压性均较好, 但用量大时ODT崩解后因其不溶于水, 会产生沙砾感。为此, 人们试图采用易溶于水的甘露醇、乳糖等作稀释剂, 另选优良的崩解剂, 并采用湿法制粒压片工艺制备ODT 。该法无需特殊工艺过程，适合于普通片剂生产线，便于推广应用。湿法制粒压片是目前国内最常用的片剂制造工艺。2.4 喷雾干燥法 喷雾干燥法是将含有静电荷的聚合物及增溶剂、膨胀剂与缓冲液混合, 以喷雾干燥的方法制得多孔性颗粒, 加入药物和崩解剂等其他辅料, 采用普通片剂技术压制成口腔崩解片。当药片遇到唾液时, 颗粒间的静电荷使片剂迅速崩解散开。制备氢溴酸东莨菪碱口腔崩解片用喷雾干燥法制得粉末流动性较好, 用该粉末压片后制得ODT与直接压片法相比具有较好的硬度、崩解性和体外溶出速度 8 。2.5 其他方法 目前除上述方法外，还有模制法，固态溶液技术、闪流技术、预处理法等技术用于口腔崩解片的研制, 但往往技术较为复杂, 对仪器设备的要求较高。为了成本低, 制备简单, 近年来采用优质崩解剂和普通压片技术制备的ODT已愈来愈成为人们研究的热点。3 常用辅料 9制备口腔崩解片的关键在于寻找合适的辅料，以确保制片时流动性好、可压性强，所制得的片剂崩解快、口感好。目前常用的辅料有以下几种。 3.1崩解剂 口腔崩解片辅料中最重要的是崩解剂, 其辅料多为水不溶性, 多采用高效崩解剂, 利用崩解剂的毛细管作用或溶胀性质使片剂迅速崩解。常用的有微晶纤维素( MCC) 、低取代羟丙基纤维素( L- HPC) 、微粉乙基纤维素10、交联羧甲纤维素钠( CMC- Na) 、交联聚乙烯吡咯烷酮( PVPP) 、交联羧甲淀粉钠( CCMS- Na) 以及处理琼脂( TAG) 等,下面着重介绍微晶纤维素( MCC) , 低取代羟丙基纤维素( L- HPC)。3.1.1 微晶纤维素( MCC) 目前应用最广的一种辅料，可压性好，常用于直接压片工艺。用MCC压制的片剂硬度高且极易崩解、成型性好。但MCC的溶胀性较差，通常不能单独作为崩解剂使用，往往与其他溶胀性能强的辅料如低取代羟丙基纤维素联合使用。3.1.2低取代羟丙基纤维素( L- HPC) 一种高效崩解剂，具有崩解和黏合双重性能。其表面结构非常粗糙，可增强与药物、辅料粒子间的结合能力，且较大的表面积和孔隙率使片剂具有很强的吸水性和溶胀性。L- HPC具有良好的崩解性能，在崩解过程中呈粉末状均匀崩散，可增加片剂的崩解能力，提高片剂的崩解度和溶出度；同时还能加速片剂崩解后分散的细度，从而加快药物的溶出，提高生物利用度。另外，使用L- HPC 压制的片剂整洁美观、硬度大，且质量稳定性高，长期保存崩解度不受影响。3.2 矫味剂 矫味剂指为掩盖和矫正药物制剂中的不良味道而添加到制剂中的辅料。根据其作用不同，矫味剂可分为甜味剂（天然甜味剂蔗糖、单糖浆和合成甜味剂糖精钠最为常用）、芳香剂（香草醛、香兰素及其他芳香型脂类、醇类等）、泡腾剂（原理是二氧化碳麻痹味蕾，起矫味作用）、胶浆剂（如黄原胶、阿拉伯树胶等各种树胶高分子材料，具有缓和黏稠的作用，干扰味蕾的味觉而矫味）。添加矫味剂后使药物制剂的口感明显改善，更能为患者所接受 11 。3.3 填充剂 填充剂主要有葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、玉米淀粉、PEG4000等，目前应用较多的是甘露醇、乳糖。3.4 润滑剂 润滑剂包括水溶性和水不溶性两类。水溶性润滑剂PEG4000、PEG6000、苯甲酸钠、醋酸钠,硬脂酰富马酸钠等，其中常用PEG6000。水不溶性润滑剂有硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油等，常用的为硬脂酸镁。4 质量评价口腔崩解片的评价, 主要有崩解时限和溶出度(对难溶性药物)检查。由于需要在口腔中直接崩解, 口感也是其质量评价的重要指标。4.1崩解时限 国家食品药品监督管理局（SFDA）药品审评中心在2003年8 月的口腔崩解片的剂型特点和质量控制会议纪要中确立了口腔崩解片的崩解时限基本质量控制要求：崩解时间在1 min 以内，介质首选用水，用量应小于2 mL，温度为37 ，采用静态方法，另应有粒度控制项目（应小于分散片的710m）。4.2 口感评价 口腔崩解片可在口腔中快速崩解，其口感也是重要的质量评价指标。口感的评价主要为健康志愿者的主观感觉，目前没有统一标准。李笑慧等12使用口感评分法考察了小儿用阿奇霉素口腔崩解片的口感，在受试志愿者的口感试验中，将口感评价指标分为4 级：0 级口感最好，无苦味和刺激性；1 级口感良好，有轻微苦味和刺激性；2 级口感一般，有中等程度的苦味和刺激性；3 级口感不良，有强烈苦味和刺激性。Mizumoto 等13在口腔崩解片口味评价与预测试验中，通过记录受试者的感受，考察受试者对主药的苦味阈值浓度，确定可接受药物浓度范围后，通过测定药物溶出的最高浓度和达峰时间即可评价和预测不同处方工艺的口感，减少受试志愿者服药次数和主观性差异。除崩解时限和口感外，润湿时间，硬度和脆碎度对口腔崩解片的质量也有着重要的影响，虽然各药典对此没有明确规定，也是科研人员研究的一个重点内容。Goel14 等测定ODTD的润湿时间，孙运栋等15考察了枸橼酸莫沙必利口腔崩解片，发现压片压力与片剂孔隙率、硬度之间的关系。5 小结目前，口腔崩解片作为一个研究的热点，无论西药制剂，还是中药制剂都研制出了吸收快, 生物利用度高，顺应性良好的制剂。但其在临床研究、制备工艺、质量标准上存在问题依然有待解决。随着口腔崩解片的不断完善，在药剂领域迅速崛起，其研究开发将呈现出广阔的市场和应用前景。参考文献：1 Jaysukh J Hirani1, Dhaval A Rathod1, Kantilal R. 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