抗肿瘤药说明书.doc

1. 烷化剂 环磷酰胺英文通用名称：Cyclophosphamide其他名称：癌得星、安道生、环磷氮芥、Cttophana、Cyclophosphamidum、Cyclophosphane、Cytoxan、CytoxanEndoxan、Endoxan、Neosar。【临床应用】 1.作为抗肿瘤药，用于恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、尤因肉瘤、软组织肉瘤以及急性白血病和慢性淋巴细胞白血病等。对睾丸肿瘤、头颈部鳞癌、鼻咽癌、横纹肌瘤、骨肉瘤也有一定疗效。目前多与其他抗癌药组成联合化疗方案。2.作为免疫抑制剂，用于各种自身免疫性疾病，如严重类风湿关节炎、全身性红斑狼疮、儿童肾病综合征、多发性肉芽肿、天疱疮以及溃疡性结肠炎、特发性血小板减少性紫癜等。也用于器官移植时抗排斥反应，通常与泼尼松、抗淋巴细胞球蛋白合用。3.本药滴眼液可用于翼状胬肉术后、角膜移植术后蚕蚀性角膜溃疡等。【药理】 1.药效学本药为氮芥类双功能烷化剂，既是广谱抗肿瘤药，又可作为免疫抑制剂。其作用机制如下：(1)抗肿瘤：本药具有细胞周期非特异性，在体外无抗肿瘤活性，进入体内后先在肝脏经微粒体功能氧化酶转化成醛磷酰胺，醛磷酰胺在肿瘤细胞内分解成磷酰胺氮芥及丙烯醛。磷酰胺氮芥对肿瘤细胞有细胞毒作用，可干扰DNA及RNA功能，尤其对DNA的影响更大，可与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成，对S期细胞作用最明显。(2)作为免疫抑制剂：本药可抑制细胞的增殖，非特异性地杀伤抗原敏感性小淋巴细胞，限制其转化为免疫母细胞。在抗原刺激后给药最有效，但在抗原刺激前给以大剂量也有一定作用。本药对受抗原刺激进入分裂期的B细胞和T细胞有相等的作用，因此对体液免疫和细胞免疫均有抑制作用。此外，本药具有直接的抗炎作用。2.药动学本药口服后吸收完全，约1小时后血药浓度达峰值，生物利用度为74%-97%。吸收后迅速分布到全身，在肿瘤组织中浓度较正常组织高，脏器中以肝脏浓度较高。少量药物可通过血-脑脊液屏障，脑脊液中的浓度为血浆的20%。药物本身不与白蛋白结合，其代谢物约50%与血浆蛋白结合。静脉注射后血浆半衰期为4-6.5小时，50%-70%在48小时内通过肾脏排泄(大部分为代谢物，仅10%为原形)。本药及其代谢产物可经透析清除。【注意事项】 1.禁忌症(1)对本药过敏者。(2)孕妇。(3)哺乳期妇女。2.慎用(1)有骨髓抑制者。(2)有痛风病史者。(3)肝、肾功能不全者。(4)感染患者。(5)肿瘤细胞浸润至骨髓者。(6)有泌尿系统结石史者。(7)有多程化疗或放疗史者。3.药物对妊娠的影响本药有致突变、致畸作用，可造成胎儿死亡或先天性畸形，孕妇禁用(特别在妊娠早期)。美国食品药品管理局(FDA)对本药的妊娠安全性分级为D级。4.药物对哺乳的影响本药可从乳汁中排出，在开始治疗时必须终止哺乳。5.用药前后及用药时应当检查或监测用药期间须定期检查血象、尿常规、肝肾功能。【不良反应】 1.心血管系统本药常规剂量不产生心脏毒性，大剂量(120-240mg/kg)可能引起出血性心肌坏死(包括病灶部位出血、冠脉血管炎等)，甚至在停药后2周仍可见心力衰竭。2.胃肠道可有食欲减退、恶心、呕吐，停药后2-3日可消失。也可见口腔炎。3.肝脏罕见肝脏损害，可因本药的主要代谢物丙烯醛(Acrolein)而致肝毒性，引起肝细胞坏死、肝小叶中心充血，并伴氨基转移酶升高。4.泌尿生殖系统大剂量给药时，本药的代谢产物丙烯醛可以引起肾出血、膀胱纤维化及出血性膀胱炎、肾盂积水、膀胱尿道返流。用于白血病或淋巴瘤治疗时，易发生高尿酸血症及尿酸性肾病。此外，本药可引起生殖毒性，如停经或精子缺乏。5.呼吸系统偶有肺纤维化，个别报道有肺炎。6.皮肤可有皮肤及指甲色素沉着、黏膜溃疡、荨麻疹、脱发、药物性皮炎。偶见指甲脱落。7.眼可有视物模糊。8.致癌长期使用本药可致继发性肿瘤。9.血液本药对骨髓抑制的严重程度与使用剂量相关。白细胞多于给药后10-14日达最低值，停药后21日左右恢复正常，血小板减少比其他烷化剂少见。10.代谢/内分泌系统大剂量给药(50mg/kg)并同时给予大量液体时，可产生水中毒。11.其他本药可使血清假胆碱酯酶降低，可导致中至重度免疫抑制。用药后偶见发热、过敏反应。【药物相互作用】 药物-药物相互作用1.别嘌醇可增加本药的骨髓毒性，必须同用时，应密切观察。2.大剂量巴比妥类、皮质激素类药物可影响本药的代谢，同时应用时，可增强本药的急性毒性反应。3.与多柔比星合用时，两者所致的心脏毒性增加。4.可抑制胆碱酯酶，延缓可卡因的代谢，因此可延长可卡因的作用并增加毒性。5.本药可增强琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用，使呼吸暂停延长。【给药说明】 1.本药口服制剂一般应空腹服用，如发生胃部不适，可分次服用或进食时服用。2.本药注射剂稀释后不稳定，应于2-3小时内使用。静脉给药时，注意勿漏出血管外。3.为预防肾毒性，患者用药时需大量饮水，必要时静脉补液，以保证足够的液体输入量和尿量，也可给予尿路保护剂(如美司钠)。为预防白血病及淋巴瘤患者出现尿酸性肾病，可大量补液、碱化尿液和(或)给予别嘌醇。为预防水中毒，可同时给予呋塞米。4.抗痛风药(如别嘌醇、秋水仙碱、丙磺舒等)与本药同用时，应调整抗痛风药的剂量，使高尿酸血症与痛风得到控制。5.当出现有肿瘤转移或骨髓抑制时，或患者伴有肝、肾功能损害时，本药用量应减少至治疗量的1/3-1/2。6.如有明显的白细胞减少(特别是粒细胞)或血小板减少，应停用本药，直至白细胞及血小板恢复至正常水平。【用法与用量】 成人常规剂量静脉注射1.抗肿瘤：(1)单药治疗，一次500-1000mg/m2，加生理盐水20-30ml，静脉冲入，一周1次，连用2次，休息1-2周重复给药。(2)联合用药，一次500-600mg/m2，一周1次，连用2次，3-4周为一疗程。2.作为免疫抑制剂：一次100-200mg，一日1次或隔日1次，连用4-6周。口服给药1.抗肿瘤：一日2-4mg/kg，连用10-14日，休息1-2周重复给药。2.作为免疫抑制剂：一次50-150mg，一日2-3次，连服4-6周，一个疗程总量10-15g。经眼给药本药1%滴眼液滴眼。儿童常规剂量静脉注射抗肿瘤：一次10-15mg/kg，加生理盐水20ml稀释后缓慢注射，一周1次，连用2次，休息1-2周重复给药。口服给药抗肿瘤：一日2-6mg/kg，连用10-14日，休息1-2周重复给药。国外用法用量参考成人常规剂量静脉给药1.脑血管炎：使用冲击疗法，一次500-1000mg/m2，每1-3个月给药1次。2.生殖细胞肿瘤：难治性生殖细胞肿瘤患者，骨髓移植前先给予卡铂1500mg/m2、依托泊苷1200mg/m2、本药60-150mg/kg，然后分别在骨髓移植前的第8、6、4日给予卡铂(一次500mg/m2)。3.多发性骨髓瘤：联合用药，本药300mg/m2，每12小时1次，在1-6日给药；美司钠一日600mg/m2，持续3日；长春新碱2mg、多柔比星50mg/m2，持续滴注48小时以上，在给予本药后12小时给药；第11日，快速静脉注射长春新碱2mg；同时，在第1-5日及第11-14日，一日口服地塞米松20mg/m2。4.多发性硬化症：初始剂量为400-800mg/m2，每4周1次。根据B细胞和CD4细胞计数，逐渐增加剂量，一次增加量为200mg/m2。个体用药剂量范围为400-2000mg/m2(600-4000mg)，疗程可从5个月内给药5次到14个月内给药13次不等。口服给药韦氏肉芽肿病：初始阶段，本药一日2mg/kg，泼尼松一日1mg/kg。对暴发型或快速进展型患者，本药初始用量为一日4-5mg/kg。需调节用药剂量以维持白细胞计数不低于3.5109/L，至少持续应用1年，直到达最低有效剂量。泼尼松逐渐减量为隔日1次，直至停用。肾功能不全时剂量推荐标准尚未确立。有资料表明，肾小球滤过率(GFR)大于50ml/min时，用药间隔时间应延长至12小时；GFR为10-50ml/min时，给予普通剂量的75%；GFR低于10ml/min时，给予普通剂量的50%。也可按以下方式调节用药剂量：GFR大于10ml/min者，用药间期延长至每12小时1次；GFR低于10ml/min者，用药间期延长至每18-24小时1次。肝功能不全时剂量剂量标准尚未建立。透析时剂量推荐血液透析的患者使用本药的维持剂量。【制剂与规格】 环磷酰胺片50mg。贮法：遮光，32以下保存。注射用环磷酰胺(1)100mg。(2)200mg。贮法：遮光，32以下保存。环磷酰胺滴眼液1%。 异环磷酰胺英文通用名称：Ifosfamide其他名称：和乐生、匹服平、宜佛斯酰胺、异磷酰胺、Cyfox、Holoxan、Ifex、Ifomide、Ifosfamidum、Iphosfamide、Isophosphamide、Mitoxana、Tronoxal。【临床应用】 用于治疗睾丸癌、卵巢癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、肺癌、头颈部癌、黑色素瘤、骨及软组织肉瘤、子宫颈癌、食管癌、急性和慢性淋巴细胞白血病等。【药理】 1.药效学本药是环磷酰胺的同分异构体，属氮芥类烷化剂，为细胞周期非特异性药物。本药需进入人体经肝脏活化后才具有抗肿瘤活性。其活性代谢产物可与细胞内许多分子结构产生烷化或联结，通过与DNA和RNA交叉连接，干扰其功能，从而产生细胞毒作用。另外，本药还可抑制蛋白质合成。本药不形成去甲氮芥，毒性比环磷酰胺低，治疗指数比环磷酰胺高，对环磷酰胺耐药者，使用本药时加大剂量，仍有一定疗效。2.药动学本药口服吸收良好，生物利用度接近100%。血浆蛋白结合率不足20%，本药主要在体内通过肝脏激活，活性代谢物仅少量通过血-脑脊液屏障，脑脊液中药物浓度为血药浓度的20%。给药3.8-5g/m2后，血药浓度曲线呈双相，终末半衰期为15小时；给药1.6-2.4g/m2后，血药浓度曲线呈单相，半衰期为7小时。本药70%-86%通过肾脏清除，单次给予5g/m2的高剂量后，给药量的61%以原形排出；单次给予1.2-2.4g/m2后，仅12%-18%以原形排出。连续给药5日可使本药清除加快，药物的毒性降低，但疗效未降低。3.遗传与生殖毒性(1)遗传毒性：体外细菌突变试验和哺乳动物细胞试验均显示本药有致突变性。本药在体内可引起小鼠和黑腹果蝇胚胎细胞的突变，并引起雄性小鼠显性致死性突变和果蝇隐性性连锁致死性突变明显增加。(2)生殖毒性：怀孕小鼠于妊娠11日给予本药30mg/m2，在第19日可见胚胎吸收增加。大鼠妊娠第6日至15日给予本药54mg/m2后，可见胚胎致死作用。家兔交配后第6日至18日，给予本药88mg/m2，可观察到胚胎毒性，异常胚胎较对照组明显增加。孕妇使用本药可造成胎儿死亡或先天畸形。长期用药可能导致不育。(3)致癌性：大鼠试验显示本药有致癌性，雌性大鼠可出现明显的平滑肌肉瘤和乳腺纤维瘤。【注意事项】 1.特别警示(1)用药后可发生尿毒素副作用(尤其是出血性膀胱炎)和中枢神经系统毒性(如意识混乱和昏迷)。如出现上述情况，应停止使用本药。(2)有严重骨髓抑制的报道。2.禁忌症(1)对本药过敏者。(2)双侧输尿管阻塞者。(3)严重骨髓抑制者。(4)孕妇。(5)哺乳期妇女。3.慎用(1)低白蛋白血症者。(2)肝、肾功能不全者。(3)骨髓抑制者。(4)育龄患者。(5)出血性膀胱炎患者(国外资料)。4.药物对儿童的影响儿童长期用药可引起范科尼(Fanconi)综合征。5.药物对妊娠的影响孕妇禁用本药。美国食品药品管理局(FDA)对本药的妊娠安全性分级为D级。6.药物对哺乳的影响哺乳期妇女禁用本药。7.用药前后及用药时应当检查或监测用药期间应检查血常规、尿常规及肝、肾功能。【不良反应】 1.血液本药主要不良反应为骨髓抑制，表现为轻至中度白细胞和血小板减少。白细胞和血小板一般于给药后1-2周降至最低值，大多可在2-3周恢复正常。2.泌尿生殖系统可导致出血性膀胱炎(为本药剂量限制性毒性)，表现为尿频、尿急、尿痛及血尿，可出现于给药后几小时至几周内，通常停药后几日内可消失。还可导致肾功能损害，表现为血肌酸酐升高等；高剂量时可致肾小管坏死。长期用药可能导致不育。3.精神神经系统可有嗜睡、精神异常，偶有癫痫样发作。肾功能不全者或既往用过顺铂者，可出现焦虑不安、紧张、幻觉和乏力等，少见晕厥、昏迷。剂量过高时也可导致以上不良反应。4.肝少见一过性肝功能异常。5.胃肠道可有食欲减退、恶心和呕吐。6.其他少见脱发。注射局部可产生静脉炎。长期用药可产生免疫抑制、垂体功能低下和继发性肿瘤。另有报道，高剂量给药时可导致肺炎和心脏毒性。【药物相互作用】 药物-药物相互作用1.先前使用过顺铂者再使用本药后，骨髓抑制、神经毒性及肾毒性等不良反应更明显，故应慎用本药2.与抗凝血药物(如华法林)合用，可能引起凝血机制紊乱而导致出血。3.本药可增强降血糖药(如磺胺尿素)的作用。4.使用本药时接种活疫苗(如轮状病毒疫苗)，将增加活疫苗感染的风险。接受免疫抑制化疗的患者不能接种活疫苗。缓解期白血病患者，至少要停止化疗3个月，才允许接种活疫苗。【给药说明】 1.注射液的配制：静脉注射时，本药每200mg溶于注射用水5ml中，溶解后注射(浓度不超过4%)。静脉滴注时，溶解于500ml溶液中滴注3-4小时，可采用复方氯化钠溶液、生理盐水、5%葡萄糖注射液等溶液。2.溶液配制后应尽快使用。3.用药后可能导致创伤愈合延迟。4.本药可能加重放疗所致的皮肤反应。5.为防止或减轻泌尿系统毒性反应，可分次给药或补充大量液体，并在尿路保护剂(如美司钠)配合下用药。6.与其他细胞毒药物合用时，本药应酌情减量。【用法与用量】 成人常规剂量静脉给药1.单药治疗：一次1.2-2.5g/m2，静脉注射或滴注，一日1次，连续5日为一个疗程。下一疗程至少应间隔3-4周。最大剂量为18g/m2。给药的同时及给药后4小时、8小时，应分别给予美司钠0.4g(为本药剂量的20%)，溶于生理盐水10ml中静脉注射。2.联合用药：一次1.2-2g/m2，静脉注射或滴注，一日1次，连续5日为一个疗程。下一疗程至少应间隔3-4周。最大剂量为18g/m2。美司钠用法用量同前。【制剂与规格】 注射用异环磷酰胺(1)0.2g。(2)0.5g。(3)1g。(4)2g。贮法：室温下保存，不能超过25。2.抗代谢药 甲氨蝶呤英文通用名称：Methotrexate其他名称：安克生、氨甲蝶啶、氨甲蝶呤、氨甲叶酸、氨克生、甲氨蝶啶、甲氨蝶呤钠、美素生、密都、密都锭、Amethopterin、Brimexate、Emtexate、Emthexate、Farmitrexat、Farmotrex、Ledertrexate、Matrex、Maxtrex、Methothotrexat、MethotrexateSodium、Methotrexatum、Metotreksat、Metotressato、Metotrexato、Metrexa、Metrexan、Mexate、Novatrex、Oncotrex、Rheumatrex、Tremetex。【临床应用】 1.适用于治疗急性白血病(特别是急性淋巴细胞白血病)、恶性淋巴瘤(特别是非霍奇金淋巴瘤)、蕈样肉芽肿、多发性骨髓瘤、头颈部癌、支气管肺癌、各种软组织肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、恶性葡萄胎、绒毛膜癌。大剂量给药时可用于骨肉瘤。2.也可用于治疗银屑病以及多肌炎、皮肌炎、多发性肉芽肿等自身免疫性疾病。3.鞘内注射可用于预防和治疗脑膜白血病及恶性淋巴瘤的神经系统转移。【药理】 1.药效学本药是一种抗代谢类抗肿瘤药，属细胞周期特异性药物，主要作用于S期。由于四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的重要辅酶，本药作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能被还原成具有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移受阻，导致DNA的生物合成受到明显抑制。此外，本药也可抑制胸腺核苷酸合成酶，但抑制RNA与蛋白质合成的作用较弱。本药对体液免疫的抑制作用似乎强于细胞免疫。通过抑制细胞增殖以及对组胺等炎性介质的反应，本药尚具有很强的抗炎作用。2.药动学用量小于30mg/m2时，本药口服吸收良好，1-5小时血药浓度达最高峰；肌内注射后达峰时间为0.5-1小时。血浆蛋白结合率约为50%。本药透过血-脑脊液屏障的量甚微，但鞘内注射后，本药到达全身循环较明显。部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐，部分通过胃肠道细菌代谢。半衰期相为1小时；半衰期相为二室型：初期为2-3小时，终末期为8-10小时。主要经肾(40%-90%)排泄，大部分为药物原形；不到10%通过胆汁排泄。有少量药物原形及代谢产物以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中可长达数月。在有胸腔或腹腔积液情况下，本药的清除速度明显延迟；清除率个体差别极大，老年患者更明显。3.遗传与生殖毒性(1)遗传毒性：本药可导致动物细胞和人骨髓细胞染色体变异。(2)生殖毒性：本药具胚胎毒性，可引起流产和新生儿先天畸形。对生育力的影响表现在用药或停药后短时间内精子减少和经期紊乱。(3)致癌性：本药具潜在的致癌性。【注意事项】 1.特别警示(1)本药仅用于致命的肿瘤疾病或其他治疗方法疗效不佳的严重顽固性疾病。(2)含防腐剂的剂型和稀释液禁止鞘内注射或大剂量使用。(3)本药对胎儿有毒性，可导致其先天畸形，孕妇禁用，育龄妇女用药需权衡利弊。(4)本药与部分非甾体类抗炎药联用，有突发严重甚至致命性骨髓抑制和胃肠毒性的报道；用药期间同时进行放射治疗可增加软组织坏疽和骨坏死风险。(5)用药期间需密切监测患者的骨髓、肝、肺、肾毒性；长期用药可导致肝中毒(肝纤维、肝硬化)，故推荐长期用药的患者定期进行肝活检。(6)本药在肾功能损害及腹腔、胸腔积液患者体内的清除率较低，故此类患者用药需密切监控、减量，必要时需停药。(7)可导致不良反应有：肺疾病。肿瘤溶解综合征。潜在致死的机会性感染，尤其是卡氏肺孢子虫肺炎。腹泻、溃疡性口炎、出血性肠炎和肠穿孔。严重皮肤反应，停药后可恢复。2.禁忌症(1)对本药过敏者。(2)孕妇。(3)极度衰竭、恶病质患者。(4)肝、肾功能不全者。(5)有骨髓抑制者。(6)心肺功能不全者。3.慎用(1)患有感染性疾病者。(2)消化性溃疡或溃疡性结肠炎患者。4.药物对妊娠的影响本药可透过胎盘，导致胎儿流产、早产或畸形，有时胎儿出生数年后才出现迟发反应，故孕妇禁用。美国食品药品管理局(FDA)对本药的妊娠安全性分级为X级。5.药物对哺乳的影响本药可经母乳排泄，因此用药期间应禁止哺乳。6.用药前后及用药时应当检查或监测严密监测肝肾功能、血常规及血细胞比容、尿常规，必要时进行胸部X线检查、肝活检、骨髓穿刺、肺功能试验。【不良反应】 1.胃肠道常见食欲减退；可出现口腔炎、口腔溃疡、咽喉炎、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化道出血；偶见假膜性或出血性肠炎等。2.肝脏可出现黄疸，丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、-谷氨酰转肽酶等升高，长期口服可导致肝细胞坏死、脂肪肝、肝纤维化甚至肝硬化。3.泌尿生殖系统大剂量给药时，由于本药及其代谢产物沉积在肾小管，可致高尿酸性肾病，此时可出现血尿、蛋白尿、少尿、氮质血症甚至尿毒症。此外，本药可导致女性闭经和男性精子减少甚至缺乏(尤其是长期应用较大剂量后)，但一般多不严重，偶为不可逆性。4.呼吸系统长期用药可引起咳嗽、气短、肺炎、肺纤维化，可对症支持治疗。肺毒性可能是致死性的，也可能不能完全恢复。国外有报道，间质性肺炎是导致死亡的主要原因之一。5.血液主要表现为白细胞和血小板减少，尤其是应用大剂量或长期口服小剂量后易引起明显骨髓抑制。还可出现贫血。国外有报道，造血功能低下的骨髓抑制是导致死亡的主要原因之一。6.皮肤可见皮肤潮红、瘙痒或皮疹等过敏反应，也可有脱发；还可引起日光性皮炎、急性剥脱性皮炎及指甲脱落。7.中枢神经系统可出现头痛、迟钝、视觉障碍、失语、偏瘫、惊厥。鞘内注射或颈动脉滴注偶可引起视物模糊、眩晕、头痛、蛛网膜炎、麻痹、抽搐、意识不清和慢性脱髓鞘综合征。8.眼本药可影响患者的睑板腺而加重脂溢性睑缘炎，部分患者伴有严重的畏光、流泪。有报道，本药鞘内注射，结合头颅放疗，患者于8-10个月后出现视神经退行性变，最后导致失明。【药物相互作用】 药物-药物相互作用1.给予本药前24小时或后10分钟使用阿糖胞苷，可增强本药的抗癌活性。2.因水杨酸类、保泰松、磺胺类、苯妥英、四环素、氯霉素及氨苯甲酸等药物与本药竞争结合血浆蛋白，合用时可导致本药血药浓度升高而致毒性增加。3.糖皮质激素可升高本药血药浓度而加重毒性反应，合用时应减少本药用量。长期合用时可引起膀胱上皮癌，应定期检查尿常规。4.与青霉素合用时，本药排泄可明显减少。5.与骨髓抑制药(金制剂、青霉胺等)及利尿药合用时，可加重骨髓抑制。6.巴比妥类药可加重本药引起的脱发。7.氧化亚氮可加重本药引起的口腔炎和其他毒性反应。8.胺碘酮可加重本药的毒性反应。9.氨苯蝶啶、乙胺嘧啶等药物均有抗叶酸作用，合用时可增加本药不良反应。10.丙磺舒可延长本药血浆半衰期。11.与阿维A酯合用时，易发生严重中毒性肝炎。12.与氟尿嘧啶同时使用，或先用氟尿嘧啶后用本药，均可产生拮抗作用；但如先用本药，4-6小时后再用氟尿嘧啶则可产生协同作用。13.与门冬酰胺酶同用，可致本药减效；如使用门冬酰胺酶10日后再给予本药或于使用本药后24小时内给予门冬酰胺酶，则可增效，且可减少胃肠道及血液系统不良反应。14.与先锋霉素、博来霉素、卡那霉素、羟基脲、巯嘌呤合用，可降低本药疗效。15.考来烯胺可降低本药静脉滴注时的血药浓度。16.口服不吸收抗生素(如新霉素等)可减少本药的口服吸收率达30%，降低其生物利用度。17.本药可增加抗凝血作用，甚至引起肝脏凝血因子缺乏，因此与其他抗凝药合用时应谨慎。18.与别嘌醇、秋水仙碱等合用时，应适当增加后者剂量。19.维生素C可消除本药引起的恶心，对其尿中排泄无明显影响。药物-酒精/尼古丁相互作用用药时摄入乙醇，可能因干扰胆碱的合成而增加本药的肝毒性及中枢神经系统不良反应。药物-食物相互作用食物可减少本药的肠道吸收。【给药说明】 1.配伍禁忌：本药与下列药物呈配伍禁忌：阿糖胞苷、氟尿嘧啶、泼尼松龙。2.本药大剂量疗法易导致严重不良反应，用药前应准备好解救药亚叶酸盐，并应充分补充液体和碱化尿液。患者须住院治疗，在血药浓度监测下谨慎使用，每次滴注时间不宜超过6小时，滴注时间过长可增加肾毒性。治疗期间及停药后一段时间内，避免摄入酸性食物。有肾病史或发现肾功能异常者，禁用该大剂量疗法。3.本药鞘内注射制剂应不含防腐剂。4.本药开封后仅供单次使用，多余量应弃去。5.本药治疗结束后，8-12周内绝对禁止受孕，即使接受治疗的是男性配偶。6.本药可组成以下联合化疗方案：(1)乳腺癌：CMF方案(环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶)。(2)支气管肺癌：CMC方案(洛莫司汀、甲氨蝶呤和环磷酰胺)。(3)恶性淋巴瘤等：COMP方案(环磷酰胺、长春新碱、甲氨蝶呤和泼尼松)以及CAMP方案(环磷酰胺、多柔比星、甲氨蝶呤和泼尼松或丙卡巴肼)。7.在配制本药时应戴防护手套，如果溶液意外地与皮肤或黏膜接触，应立即用肥皂水和清水彻底清洗污染部位。配制本药后的器具应装入双层密封的聚乙烯口袋中，在1100下焚化。如果药液泄漏，处理时应戴双层乳胶手套、呼吸面罩、防护罩衣和护目镜，用纸、锯屑或细小碎屑吸附泄漏物，以限制其扩散；也可用5%次氯酸钠处理泄漏物，随后用大量的清水冲洗污染区域。处理时应限制其他人员进入污染区域。8.用药后如果出现明显黏膜炎，如严重黏膜溃疡、腹泻次数多、血便及白细胞明显减少(3.5109/L)、血小板明显减少(80.0109/L)等严重反应，应停药并及时对症治疗。9.用药过量时表现为畏食、进行性体重减轻、血性腹泻、白细胞减少、抑郁和昏迷。亚叶酸(叶酸)是有效的解毒剂，可中和甲氨蝶呤引起的造血系统毒性。亚叶酸的剂量应等于或大于甲氨蝶呤的相对剂量，并尽快给药。亚叶酸可以在12小时内静脉输注，剂量最高可达75mg，然后每6小时肌注12mg，共给药4次。当本药常规剂量下已产生不良反应时，可给亚叶酸(一次6-12mg，每6小时肌内注射1次，共给药4次)。【用法与用量】 成人常规剂量口服给药1.一般用量：一次0.1mg/kg(通常5-10mg)，一日1次。一个疗程安全剂量为50-100mg。2.蕈样肉芽肿：一日2.5-5mg，连服数周甚至数月。3.急性淋巴细胞白血病维持治疗：一般为一次15-50mg/m2，一周1次，连用4周。4.银屑病：(1)每周一次方案：一次10-25mg，一周1次，持续使用直至达到适当疗效。一周剂量不得超过50mg。(2)分次剂量方案：一次2.5mg，每12小时1次，连用3次；或每8小时1次，连用4次。一周剂量不超过30mg。(3)每日给药方案：一日2.5mg，连用5日，继而休息最少2日。一日剂量不超过6.25mg。以上方案的剂量可逐步调整，以获得最佳临床疗效，但不要超过最大耐受量；达到最佳疗效后，必须减至最低剂量，间隔最长的休息期。5.滋养细胞肿瘤(葡萄胎、恶性绒毛膜腺瘤)：一日15-30mg，连用5日。如未出现毒性反应，可给予下一疗程，一般应用3-5个疗程。肌内注射1.急性白血病：一次10-30mg，一周1-2次。2.银屑病：同口服给药。3.滋养细胞肿瘤(葡萄胎、恶性绒毛膜腺瘤)：同口服给药。静脉注射1.急性白血病：同肌内注射。2.银屑病：同口服给药。静脉滴注1.滋养细胞肿瘤(葡萄胎、恶性绒毛膜腺瘤)：一日10-20mg，溶于5%或10%葡萄糖注射液500ml中静脉滴注，一日1次，5-10次为一个疗程。总量为80-100mg。2.急性白血病：同肌内注射。3.骨肉瘤等：采用大剂量疗法，即一次1000-5000mg/m2，溶于生理盐水或葡萄糖氯化钠注射液中滴注4-6小时。从用药前1日开始至用药后1-2日，应一日补液3000ml，并用碳酸氢钠碱化尿液，一日尿量不少于2000ml。开始用药后24小时起，每3小时肌内注射亚叶酸钙9-12mg，连用3-6次或直至甲氨蝶呤血药浓度降至5108mol/L以下。动脉滴注一次5-10mg，加入5%葡萄糖注射液中缓慢滴注24小时。鞘内注射用于脑膜白血病：一次6mg/m2(通常为10-12mg，一次最大剂量不宜超过12mg)，加生理盐水稀释至1mg/ml鞘内注射(稀释液中不应含防腐剂)，一日1次，5日为一个疗程。用于预防给药时，一次10-15mg，每6-8周1次。腔内注射一次30-40mg，一周1次，如抽出胸腔积液量少于500ml时，本药剂量应酌减。儿童常规剂量口服给药1.一般用量：一次0.1-0.2mg/kg，一日1次。2.急性淋巴细胞白血病维持治疗：同成人用法。肌内注射急性白血病：一次20-30mg/m2，一周1次，或视骨髓情况调整。静脉注射急性白血病：同肌内注射。鞘内注射脑膜白血病：每隔2-5日注射1次，不同年龄段儿童的单次推荐剂量如下：(1)小于1岁，6mg。(2)1岁，8mg。(3)2岁，10mg。(4)3岁以上，12mg。【制剂与规格】 甲氨蝶呤片(1)2.5mg。(2)5mg。(3)10mg。贮法：密闭，避光保存。注射用甲氨蝶呤(1)5mg。(2)10mg。(3)25mg。(4)50mg。(5)100mg。(6)1000mg。贮法：密闭，避光保存。 氟尿嘧啶英文通用名称：Fluorouracil其他名称：5-氟尿嘧啶、菲士康、佛来丁、佛米丁、弗米特、扶时可、氟瑞、氟优、福可、福来瑞、福若欣、格芬特、鹤原服能、华康达、宁兰欣、普力达、森汀、中人氟安、佐定、5-Fluorouracil、Adrucil、Aduracil、Arumel、Flopholin、Fluoracil、Fluorouracilum、Fluracil、Fluril。【临床应用】 1.用于治疗恶性葡萄胎和绒毛膜癌。还用于乳腺癌、消化道癌肿(包括原发性和转移性肝癌、胆道系统癌肿、胃癌、结肠癌和胰腺癌)、卵巢癌、支气管肺癌、用于头颈部恶性肿瘤和癌性胸腹水的辅助化疗和姑息治疗。也常用于宫颈癌、膀胱癌及皮肤癌等。2.本药软膏用于皮肤癌、外阴白斑以及乳腺癌的胸壁转移等。3.本药凝胶用于光线性角化、日光性唇炎、博温病、Queyrat红斑增殖病、博温样丘疹病、尖锐湿疣、白癜风、淀粉样变苔藓、播散性表浅性汗孔角化症、寻常疣、扁平疣、银屑病、着色性干皮病、表浅性基底细胞上皮瘤等。4.本药栓剂仅用于结肠癌。5.本药结膜下给药，可用于青光眼术后，通过抑制术后伤口愈合进程，防止瘢痕形成而增加手术的成功性。【药理】 1.药效学本药为细胞周期特异性抗肿瘤药，主要作用于S期细胞。本药在体内先转变为5-氟-2-脱氧尿嘧啶核苷酸，后者抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧尿嘧啶核苷酸转变为脱氧胸腺嘧啶核苷酸，从而抑制DNA的生物合成。此外，本药还可以三磷酸氟尿嘧啶核苷(伪代谢物)的形式渗入RNA中，通过阻止尿嘧啶和乳清酸掺入RNA而抑制RNA合成，影响蛋白质的生物合成，从而抑制肉芽组织增殖，防止瘢痕形成。2.药动学大剂量给药时，本药可透过血-脑脊液屏障，静脉注射后约0.5小时到达脑脊液中，并可维持3小时。半衰期相为10-20分钟、相为20小时。本药主要经肝脏分解代谢，大部分分解为二氧化碳经呼吸道排出体外。约15%在给药1小时内以原形随尿排出体外。本药凝胶经人皮肤吸收研究结果表明(用14C标记)，整个面颈部单次涂搽50mg，保留12小时后，用药量的5.98%被吸收；如一日涂药2次(共100mg)，进入血循环的药量为5-6mg。据报道，肿瘤患者单次皮下植入本药植入用缓释颗粒500mg/m2后，血药浓度达峰时间为25.2小时，血药峰浓度为2.204g/ml，半衰期相为126.18小时，植药10日内血药浓度可维持在0.1g/ml以上。3.遗传与生殖毒性(1)遗传毒性：本药在体外能诱导小鼠胚胎成纤维细胞的癌变。尽管本药对TA92、TA98和TA100鼠伤寒沙门氏菌未见致突变作用，但对TA1535、TA1537、TA1538鼠伤寒沙门氏菌和酿酒酵母菌有致突变作用。本药的小鼠骨髓微核试验结果为阳性，体外试验中本药在高浓度下可引起仓鼠成纤维细胞染色体断裂。(2)动物试验显示本药有致畸性。大鼠腹腔注射125mg/kg或250mg/kg可引起染色体畸变和精原细胞染色体结构的改变，也能抑制精原细胞的分化，从而导致不育。雌性大鼠在排卵前连续3周每周腹腔注射25mg/kg或50mg/kg，能明显减少交配的发生，延缓胚胎植入前后的发育，增加植入前的死亡率，并导致胚胎染色体异常。罕见孕妇在妊娠早期用药而导致胎儿先天性畸形的报道。(3)致癌性：尚无较充分评价本药致癌性的动物长期试验资料。本药对人类致癌性明显低于氮芥类或其他细胞毒性药物，长期用药后发生第2个原发恶性肿瘤的危险低于氮芥等烷化剂。【注意事项】 1.禁忌症(1)对本药严重过敏者。(2)水痘或带状疱疹者。(3)孕妇(尤其是妊娠早期)。(4)哺乳期妇女。(5)衰弱患者。2.慎用(1)肝功能明显异常者。(2)外周血白细胞计数低于3.5109/L、血小板低于50109/L者。(3)感染、出血(包括皮下和胃肠道出血)或发热超过38者。(4)明显胃肠道梗阻者。(5)水、电解质或酸碱平衡失调者。3.药物对妊娠的影响曾有极少数妇女由于在妊娠早期使用本药，导致新生儿先天畸形，尚可能存在其他远期影响，故孕妇禁用本药。美国食品药品管理局(FDA)对本药的妊娠安全性分级为X级。4.药物对哺乳的影响本药有潜在的致突变、致畸和致癌性，并可能对婴儿产生毒副反应，故哺乳期妇女禁用本药。5.用药前后及用药时应当检查或监测(1)治疗前及治疗过程中应每周检查血象。(2)对有心脏病、酒精中毒及有吸烟史的患者，在静脉给药的最初3个疗程内，要加强心脏监测。【不良反应】 1.胃肠道可见恶心、食欲减退或呕吐，常规剂量下多数不严重。偶见口腔黏膜炎或溃疡、腹部不适或腹泻，严重时可有血性腹泻。2.血液可出现白细胞减少(大多在疗程开始后2-3周内达最低点，停药后约3-4周恢复正常)，血小板减少罕见。3.心血管系统用药后偶出现心肌缺血，可出现心绞痛和心电图改变。长期动脉插管给药，可引起动脉栓塞或血栓形成等。4.神经系统可有小脑共济失调，可致器质性脑病。5.呼吸系统极少见咳嗽、气急。6.眼静脉注射本药可致刺激性结膜炎、睑缘炎、泪腺分泌过多，也可致眼球运动异常，甚至发生视神经病。7.肝可引起肝细胞坏死伴暂时性氨基转移酶升高，与给药剂量有关。8.皮肤可见皮肤色素沉着(多见于面部、双手皮肤褶皱、指甲等处)、脱发、皮炎、皮疹(主要见于手、足掌)、荨麻疹和皮肤光过敏反应。9.局部注射给药时可出现注射局部疼痛、静脉炎，药液外溢可引起组织坏死或蜂窝组织炎。植入给药可出现植入局部红肿、硬结、疼痛、溃疡、皮肤色素沉着。【药物相互作用】 药物-药物相互作用1.与亚叶酸钙、亚叶酸合用，可增强本药疗效，但也可能增加本药不良反应。先予亚叶酸钙60-300mg静脉滴注，继用本药，可增加本药疗效。2.与干扰素-合用，可增加本药的胃肠道反应。3.与甲硝唑合用，可明显降低本药的清除率，导致更严重的不良反应，且不能提高疗效。4.西咪替丁可能通过阻止本药代谢，从而升高本药血药峰浓度和曲线下面积，导致本药毒性增加。5.氢氯噻嗪可增强本药的骨髓抑制作用。6.与左旋咪唑合用，将明显增加肝毒性，但此反应常为轻度、可逆，患者多无症状。7.新霉素可引起本药吸收延迟，导致给药后的第一个3小时内肾脏清除率降低。8.与他莫昔芬合用，治疗绝经后妇女乳腺癌，将增加血栓栓塞的危险。9.长春瑞滨可增加本药不良反应，特别是联用亚叶酸钙时。10.别嘌醇可减轻本药的骨髓抑制作用。11.与甲氨蝶呤合用时，应先给甲氨蝶呤，4-6小时后再给本药，否则会减弱本药疗效。12.与华法林合用时，凝血时间延长，故需要调整华法林的剂量。13.用药时接种活疫苗(如轮状病毒疫苗)，将增加活疫苗感染的风险。接受免疫抑制化疗的患者不能接种活疫苗。【给药说明】 1.本药可口服、局部给药(瘤体内、腔内注射及外用等)、静脉注射或静脉滴注，但由于本药具神经毒性，不可用作鞘内注射。2.用药时不宜饮酒或同用阿司匹林类药物，以减少消化道出血的可能。3.除有意识地较小剂量给予本药作为放射增敏剂外，本药一般不宜和放疗同用。4.用于眼科时，注射液不能外漏，一旦外漏应立即冲洗结膜囊。5.皮下植入时可选择患者双上臂内外侧、下腹部腹壁等部位(需没有急、慢性皮肤病或结节状疤痕)。常规消毒后，用0.5%利多卡因在植药区域皮下做辐射状组织浸润麻醉，浸润范围视植药区域大小而定。局麻后持专用植药针沿深筋膜与肌肉之间缓慢进针，穿刺3-5cm后，将植药针后退1cm，植入本药植入用缓释颗粒约20mg(一管装药量)，植药针再后退1cm植入第二个20mg，依次植入。一个植药通道不得超过80mg。完成第一植药通道植药后，呈辐射状进行第二个植药通道穿刺并植入药物。一个植药区域呈辐射状分布植药通道5-6个。每一植药区域植药总量为：腹部不超过460mg，上臂不超过300mg。植药完毕后，穿刺点用75%酒精棉球压迫1-2分钟，用创可贴保护创面。6.本药凝胶不可用于黏膜，面部损害涂药时应注意色素沉着(必要时应告诉患者)，用于角化明显的疾病时，可提高给药浓度。7.若突然出现腹泻、口炎、溃疡或出血，应立即停药，直至这些症状完全消失。当出现心功能不全或心律失常、心绞痛、ST段改变等心血管反应时，也应立即停药，因患者有猝死的危险。8.本药可组成以下联合化疗方案：(1)丝裂霉素、氟尿嘧啶和长春新碱(MFO)，用于消化道腺癌。(2)环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶(CMF)，用于乳腺癌。(3)氟尿嘧啶、多柔比星、丝裂霉素(FAM)或氟尿嘧啶、多柔比星和亚硝脲类(洛莫司汀或甲基洛莫司汀)，用于胃癌、胰腺癌及胆道系统癌症。【用法与用量】 成人常规剂量口服给药一日150-300mg，分3-4次服用。一个疗程总量为10-15g。静脉注射单药治疗，一日10-20mg/kg，连用5-10日，一个疗程5-7g(甚至10g)。静脉滴注一次10-20mg/kg，一日500-1000mg，溶入5%葡萄糖注射液500-1000ml中缓慢静滴，每3-4周连用5日。也可一次500-750mg，一周1次，连用2-4周后休息2周为一疗程。治疗绒毛膜癌时剂量为一日25-30mg/kg，连用10日为一个疗程。动脉插管注射原发性或转移性肝癌：一次750-1000mg。动脉滴注单次5-10mg/kg，溶入5%葡萄糖注射液500-1000ml中，滴注6-8小时。腹腔内注射一次500-600mg/m2，一周1次，2-4次为一疗程。直肠给药结肠癌：患者取侧卧位，将本药栓剂塞入肛门，根据具体癌肿部位而决定深度。于手术前10日开始用药。一次1粒，每日早晨和睡前各1次，疗程为10日。结膜下注射一次5mg，一个疗程总量为50mg。局部给药1.本药凝胶：涂搽患处，一日1-2次。2.本药软膏：5%-10%软膏局部涂抹患处。皮下植入1.老年晚期癌症患者的姑息性化疗：一次200mg/m2，每10日1次，连用2次后休息10日为一疗程。2.作为联合化疗方案之一：一次500mg/m2，每3周1次，2-4次为一疗程。3.体表肿瘤或肿瘤生长部位：一次200-500mg/m2。老年人剂量老年患者(特别是有骨髓抑制者)用药时应减量。儿童常规剂量静脉滴注一次10-12mg/kg，一日1次或隔日1次。【制剂与规格】 氟尿嘧啶注射液(1)5ml:125mg。(2)10ml:250mg。贮法：避光、阴暗处，10-35下保存。氟尿嘧啶氯化钠注射液(1)100ml(含氟尿嘧啶250mg、氯化钠0.9g)。(2)100ml(含氟尿嘧啶500mg、氯化钠0.9g)。(3)200ml(含氟尿嘧啶500mg、氯化钠1.8g)。(4)250ml(含氟尿嘧啶250mg、氯化钠2.25g)。(5)250ml(含氟尿嘧啶500mg、氯化钠2.25g)。(6)500ml(含氟尿嘧啶500mg、氯化钠4.5g)。贮法：避光、密闭保存。氟尿嘧啶葡萄糖注射液(1)250ml(含氟尿嘧啶250mg、葡萄糖12.5g)。(2)250ml(含氟尿嘧啶500mg、葡萄糖12.5g)。(3)500ml(含氟尿嘧啶500mg、葡萄糖25g)。贮法：遮光，密闭保存。氟尿嘧啶片50mg。贮法：遮光，密闭保存。氟尿嘧啶软膏(1)4g:20mg。(2)4g:100mg。贮法：密闭，在阴凉处保存。氟尿嘧啶凝胶5%。氟尿嘧啶栓200mg。贮法：遮光，密闭，在30以下保存。植入用缓释氟尿嘧啶颗粒100mg。贮法：遮光、密闭保存。 替加氟英文通用名称：Tegafur其他名称：夫洛夫脱兰、呋氟啶、呋氟啶钠、呋氟嘧啶、呋氟尿嘧啶、呋喃氟尿嘧啶、氟利尔、喃氟啶、喃氟啶钠、岐星、四氢呋喃氟尿嘧啶、替加氟钠、Citofur、Daiyalose、Fluorofur、Ftorafur、Ftoral、Furator、Futraful、Nebeck、Neberk、Tefsiel、TegafurSodium、Tegafurum、Torafurine、Utefos。【临床应用】 1.主要用于治疗消化道肿瘤，如胃癌、结肠癌、直肠癌和胰腺癌。2.也可用于治疗乳腺癌、支气管肺癌和肝癌等。3.还可用于膀胱癌、前列腺癌、肾癌及头颈部癌等。【药理】 1.药效学本药在体内经肝脏微粒体酶P450活化，逐渐转变为氟尿嘧啶而起抗肿瘤作用。其化疗指数为氟尿嘧啶的2倍，毒性仅为氟尿嘧啶的1/7-1/4，免疫抑制作用轻微。2.药动学口服吸收良好，2小时后作用达最高峰，作用持续时间较长(12-20小时)。静脉注射后以较高的浓度分布于肝、肾、小肠、脾和脑，以肝、肾中的浓度最高。本药可通过血-脑脊液屏障，在脑脊液中浓度比氟尿嘧啶高。主要经肝脏代谢，血浆半衰期为5小时，给药后24小时内有23%以原形经尿液排出，55%以二氧化碳形式经呼吸道排出。【注意事项】 1.禁忌症(1)孕妇。(2)哺乳期妇女。2.慎用肝肾功能不全者。3.药物对妊娠的影响孕妇禁用本药。4.药物对妊娠的影响哺乳期妇女禁用本药。5.用药前后及用药时应当检查或监测用药期间应定期检查肝肾功能及白细胞、血小板计数。【不良反应】 1.血液骨髓抑制程度较轻，可有白细胞和血小板减少。2.消化系统少数患者有恶心、呕吐、腹痛、腹泻及肝功能改变。3.神经系统可有头痛、眩晕、共济失调、精神状态改变等。4.局部注射部位有静脉炎、肿胀和疼痛。5.皮肤可有皮肤瘙痒、色素沉着、黏膜炎。6.其他可有乏力、寒战、发热等。【药物相互作用】 药物-药物相互作用1.与磺胺药、氯