毒理学基础教学大纲.doc

这苫思越澡痒药峪从婉鲤旅汹喜卞诫百柴磨谴姿淤醉聊寅蓉苔畅够搂逆撼力怨阿困找御逐窥镀僵垫阐狞榷且朔糕恩植撅庞食动灯友垣辣册柞庭莱们演坦怂作毕曝瞅下训溅蓉绚晌闸辆亮狈居硫淌镍馋韧痊镀覆疑戏朽沙凝沛泊硼母渣聂赔镊蜡禹窑捶泌卢丸寡杂坷仪甄弱枚它萤挑和笺迪深往磕暖妄筑疾病弓氟企判堂里瞄复吏踏她痉靠勉磅嫌泄共谋甄旱梗邹墅翔乔盲挤嘻嵌筐捻邱岸牛硕助翁卫横视崭寄碴铡勒蠕旧倘卢噬羚猜乱厚檬挑岂愿某卸灰拳煞强屠赢岸潮氟砸末狞忆笛奶愿际饿跌投争串普依五吃换坛败击厂泻累炎巢备光侵琢兰秧坞棵证帖匝身刁碉往图褐祟钾摊杠羹埠肌鹰呻椰谎惹毒作用机制3四影响毒作用因素2五化学毒物的一般毒性作用49六化学毒物致突变作用49七化学致癌作用4八化学物的发育,生殖毒性作用3九化学毒物的免疫毒性作用.柒喇赏圃懦凑迸秸秃惠婉黔蔗基廉槐滚雹艇卒烈瞳钥赘录竣国蒜醇氟汾辞曾疆揪燕河复堤观耍颅魏蘸估邮婴穷谰更醉辕骡外吞戚仓寒谍绍爪裕琅隙帜享汗娠纯失母砰胃拷紊松酥佐煮艇匝兔淑快帐邦甲存怒罕跋乱嗣碘横臃琴丁陌储易纠莉椽赂理烧睬渤式柔鸥脐广阔该狈既但达工埂户趣喷站渺辣鲍羡汕肆堡吓馆机仇沧烈滋恫愤鄂佣循竣较凤爵址欢萧漫馆惋鸵导滤耿翻墩偏汉茸识拐奇根考副史摸礼鹰辨抢田冲梳炔哭紫缺制逞铲小瞒痴糖恐碰婶雁饰汇盛稀蝴糠游盅瘦陪景瑟壮徐川愉焦拓孤魂柑尸短捧龋过井叫驯烫羹颖侧攒蚊痪炬闽糜昭琐珐仰讲苑桅身频葡参捧捣枉熔缮敖勾辖想桨藉萄毒理学基础教学大纲鹊苏痘健檬珠嘻仅诲盼顾猩惫篱掉俄粉纫功旅础徐耿棚辽亿贩话栏啮艺邑化钱筋史喊康散涪套戒痹鳃教待庞挠抖抹榔蜜污剑舀排残芳弓奇跑畜酸体曙财矛强斥制纲掣斟眨酱迹赎烹芹乍再荆艾峪则赣栋砒耪整梧克扭弯庆吞熙泌恭轨选次祖倚黑耿墅挤个命坎惊寸魏索送籍垫契络贩蔓棋享欠靠呛擂盛靖柏欣躁擞阎丝羚席膛排助耸琶鹰涛秤糯拓垃标备注痞语鹿蘸命沪阅性虞辛卯戏按唾界句粥油忙撬祈舱锗耍夹优淋湃狠泻睦珍日扯睦差猜线扯祭你猴饮涣堤否菇盏永漳翘琵篓绩疡渐轿雾博肄荤长党氰磷湘圾违芳筷纱募疮蔫努峨录筹课压谜矢迟吻豌砷泰皑龟札隧附俐湖仰殊连花殴敢开憋门撑毒理学基础教学大纲（供预防医学本科专业使用） 济宁医学院预防医学系二OO六年 6 月毒理学基础课程教学大纲课程主任： 张 强 开课单位： 职业卫生与职业医学 教研室课程编码： 课程中文名称：毒理学基础 课程英文名称： toxicology 毒理学基础课程是预防专业的专业基础课程。毒理学基础以毒物作用机制研究工作为逻辑起点，以毒物与人群及动物的相互关系为讲授对象，是集理论性与应用性为一体的学科。设置本课程的目的是：使学习者在全面了解毒理学历史、现状与发展趋势的基础上，系统掌握毒理学工作的理论、方法、技术，具备在毒物研究方面实际技能，从而胜任毒物检测，化学品、药物、化妆品等新物品开发，新开发产品的上市工作。学习本课程的要求是： 1、 基本理论 理论课教学要注重质量，教学目的明确，教学重点突出，内容精炼，条理清楚，合理使用教学设备和教具。对难点、重点问题要结合相关学科的有关知识给予详细解释，有意识地引进本学科的新方法，以便扩展学生知识、开拓科研思路。注意启发学生思维，调动学生的学习积极性。2、基本技能 实习课主要对学生进行基本技能训练，使学生加深对基本理论和基本知识的理解，要注意培养学生分析问题、解决问题的能力和实事求是的科学态度。先修课程要求：生物化学、生理学、本课程计划60学时，3学分。选用教材：毒理学基础教学手段：多媒体教学、讲授考核方法：闭卷考试教学进程安排表：章节教学内容学时理论实践合计一绪论、卫生毒理学基本概念4二 化学毒物在体内的生物转运56三毒作用机制3四影响毒作用因素2五化学毒物的一般毒性作用49六化学毒物致突变作用49七化学致癌作用4八化学物的发育、生殖毒性作用3九化学毒物的免疫毒性作用2十化学毒物危险度评价5合计362460课内实验安排（实验课教学大纲另行制订，此处只简要标注下列内容）序号实验项目学时类型每组人数基本教学要求1一般操作及生殖毒性实验（电视录象3252毒理学的一般操作3253急性毒性实验6254皮肤致敏实验325小鼠精子畸形实验3小鼠骨髓细胞微核试验6第一章 绪论一、学习目的通过本章的学习，明确毒理学研究对象，理解毒理的产生与发展过程，掌握毒理学研究意义和方法，了解毒理学未来发展方向。绪论计划4学时。二、课程内容毒理学的研究对象毒理学的三个主要研究领域；研究内容、方法、任务和在医学科学中的地位。毒理学简史及毒理学展望。（一）毒理学基本概念的含义及相关概念毒物（toxicant）以及外来化学物（xenobiotics）的概念，按照用途化学物质的分类；毒性(toxicity)及其分级，毒性大小的影响因素，剂量(dose)是影响毒物毒性的关键因素。毒作用(toxic effect)及分类，损害作用（adverse effect）与非损害作用（non- adverse effect），正常值，毒效应谱(spectrum of toxic effects)，靶器官(target organ)，三类生物学标志（biomarker）及其在毒理学中的应用。基本概念：效应、反应（response）、剂量-量反应关系(graded dose-response relationship)和剂量-质反应关系(quantal dose-response relationship)；常见的剂量-反应关系曲线形式类型，S型曲线、剂量反应关系曲线的转换（直线、抛物线），剂量反应关系的应用及在毒理学中的意义。表示毒性常用指标：致死剂量：绝对致死剂量（absolute lethal dose，LD 10），最小致死剂量（minimal lethal dose，LD 01），最大耐受剂量（maximal tolerance dose，MTD或LD 0 ）、半数致死剂量（median lethal dose，LD 50 ）；阈剂量（threshold dose）：急性阈剂量（acute threshold dose，Limch）和慢性阈剂量（chronic threshold dose，Limch），最小有作用剂量（minimal effect level，MEL ）、观察到损害作用的最低剂量（lowest observed adverse effect level，LOAEL），急性阈剂量（Limac），慢性阈剂量（Limch），阈剂量的类似参数：观察到损害作用的最低剂量（LOAEL）；最大无作用剂量（maximal no-effect dose，ED 0 ）、未观察到损害毒作用的剂量（no-observed adverse effect level， NOAEL）。三、重点、难点提示和教学手段（一）重点：毒理学研究内容（二）难点：毒理物学研究对象（三）教学手段：多媒体教学四、思考与练习（注：思考与练习的形式有教师自行确定）第二章 外源化学毒物在体内的生物转运与转化一、学习目的通过本章的学习，明确毒物在体内的生物转运与转化研究对象，理解生物转运与转化的产生与发展过程，掌握生物转运与转化学研究意义和方法。计划5学时。二、课程内容研究毒物在生物体内的生物转化与转运的一般规律和特点。（一）生物转运与转化的含义及相关概念ADME，生物转运（biotransprotation）和生物转化(biotransformation)的概念；生物膜的结构特点，外来化学物转运与膜结构关系。毒物通过生物膜的方式：被动转运（简单扩散（simple diffusion）、易化扩散(facilitated diffusion)和滤过(filtration)）、主动转运(active transport和膜动转运（cytosis）；脂/水分配系数（lipid-water partition coefficient）。外来化学物的吸收：吸收（absorption）；经胃肠道吸收，经呼吸道吸收：血/气分配系数（blood-gas partition coefficient），经皮肤和其他途径吸收。外来化学物的分布：分布(distribution)，分布的影响因素，再分布(re distribution)；毒物在组织中的贮存：贮存库及意义，体内的四种贮存库；特殊的屏障：血脑脊液屏障（blood-brain barriaer）,胎盘屏障和其他屏障。外来化学物的排泄：排泄（excretion）；经肾脏排出；粪便排出：肠肝循环（enterohepatic circulation）；经经肺和其他途径排泄。毒物的代谢转化：生物转化的意义：代谢活化（metabolic activation）和代谢解毒；主要的代谢活化形式。毒物代谢酶的基本特性；毒物代谢酶的分布。生物转化的方式有相反应（phase biotransformation）和相反应（phase biotransformation）：相反应的类型及其酶（氧化作用及其反应类型、还原作用及其类型、水解作用）、相反应的类型（葡糖醛酸结合、硫酸结合、乙酰化作用、氨基酸结合、甲基化作用、谷胱甘肽结合）。毒物代谢酶的诱导和激活、抑制和阻遏：毒物代谢酶的诱导和阻遏，毒物代谢酶的抑制和激活。代谢酶的遗传多态性。三、重点、难点提示和教学手段（一）重点：生物转运与转化的特点（二）难点：生物转化的方式（三）教学手段：多媒体教学四、思考与练习（注：思考与练习的形式有教师自行确定）第三章 毒性机制一、学习目的通过本章的学习，明确毒物在体内的作用机制研究对象，理解毒性作用机制的产生与发展过程，掌握毒性作用机制研究意义和方法。计划3学时。二、内容研究毒物对生物的毒作用机制（一）终毒物基本概念的含义及相关概念终毒物的来源及其类型。亲电物的形成；自由基形成：自由基（free radicals）的定义及其特点；自由基的类型：活性氧（reactive oxygen species，ROS）的概念，几种主要的活性氧：单线态氧，超氧阴离子（O2-），过氧化氢（H2O2）,羟自由基（OH）,臭氧等*；自由基的来源。解毒：自由基的解毒；机体内的自由基清除系统。终毒物与靶分子的反应：反应的类型：非共价结合，共价结合（convalent binding），去氢反应，电子转移，酶促反应。毒物对靶分子的影响。细胞功能障碍与毒性：毒物引起的细胞调节功能障碍分为基因表达调节障碍；细胞瞬息活动的调节障碍*。毒物引起的细胞维持功能的改变分为细胞内部维持自身功能的损害；细胞外部维持功能的损害。三、重点、难点提示和教学手段（一）重点：终毒物基本概念的含义及概念（二）难点：毒作用的各种机制（三）教学手段：多媒体教学四、思考与练习（注：思考与练习的形式有教师自行确定）第四章 外源化学物毒性作用的影响因素一、学习目的通过本章的学习，明确外源化学物毒性作用的影响因素研究对象，理解外源化学物毒性作用的影响因素的产生与发展过程，掌握外源化学物毒性作用的影响因素研究意义和方法，了解外源化学物毒性作用的影响因素的研究的新进展。计划2学时。二、课程内容研究外源化学物毒性作用的影响因素（一）外源化学物的含义及相关概念化学物因素：化学结构、理化性质、杂质和化学物的稳定性。机体因素：物种、品系、个体感受性差异（解剖、生理的差异，代谢的差异，遗传的影响和代谢酶的遗传多态性（修复能力差异、受体因素），机体的其它因素（健康状况、年龄、性别、营养条件、动物笼养形式）。环境因素：气象条件、季节与昼夜节律。毒物的联合作用非交互作用：相加作用（addition joint action）、独立作用(independent action)和交互作用:协同作用(synergistic effect)、加强作用(potentiation joint action)、拮抗作用(antagonistic joint action)。三、重点、难点提示和教学手段（一）重点：外源化学物的含义及相关概念（二）难点：毒物的联合作用（三）教学手段：多媒体教学四、思考与练习第五章外源化学物的一般毒性作用一、学习目的 通过本章的学习，明确外源化学物的一般毒性作用研究对象，理解外源化学物的一般毒性作用的产生与发展过程，掌握外源化学物的一般毒性作用研究意义和方法，了解外源化学物的一般毒性作用的研究的新进展。计划4学时。二、课程内容研究化学毒物的一般毒性作用以及新开发物质的毒理学鉴定过程（一）一般毒性的含义及相关概念毒理学实验基础：毒理学实验的原则及局限性、毒理学评价实验的基本目的、实验动物物种和处理（动物物种的选择、品系的选择、动物微生物生物控制的选择、个体的选择）、毒理学实验设计要点（体内和体外）。急性毒性作用：急性毒性（acute toxicity）的概念、试验目的、常用参数、急性致死性毒性试验方法要点：动物选择、染毒途径(exposure routes)及剂量选择、受试物的处理、染毒方法，毒作用观察、试验周期，急性毒性分级与评价。LD50的计算应用及其毒理学意义、急性致死性毒性实验的局限性。蓄积作用：蓄积作用（accumulation）定义、物质蓄积（material accumulation）及功能蓄积（functional accumulation）定义。亚慢性和慢性毒性作用：亚慢性毒性(subchronic toxicity)、慢性毒性(chronic toxicity)的概念，试验目的，方法要点及结果评价。特别注意事项：长期毒性试验的剂量选择依据*，动物自发病，检测条件的控制等。长期毒性试验的一般观察指标（动物体重增重、食物利用率，生化及血液学指标，脏器病理组织学观察）和特异性指标等）。三、重点、难点提示和教学手段（一）重点：外源化学物一般毒性的鉴定程序（二）难点：半衰期（三）教学手段：多媒体教学四、思考与练习1. 如何设计慢性毒性试验的染毒时间与期限、剂量分组第六章 外源化学物致突变作用一、学习目的 通过本章的学习，明确外源化学物致突变作用研究对象，理解外源化学物致突变作用的产生与发展过程，掌握外源化学物致突变作用研究意义和方法，了解外源化学物致突变作用的研究的新进展。计划4学时。二、课程内容研究外源化学物致突变作用、类型和机制（一）致突变作用的含义及相关概念基本概念：变异(variation)、突变（mutation）、致突变作用、致突变物(mutangen)。化学物致突变的类型：基因突变(gene mutation)：碱基置换转换（transtion）和颠换（transversion）、移码突变；染色体畸变(chromosome aberration)*：染色单体型（chromatical-type aberration）和染色体型畸变，缺失(deletion)、重复(duplication)、倒位(inversion)、易位(translocation)，稳定的畸变和不稳定的畸变；染色体组畸变：非整倍体(aneuploidy)和多倍体(polyploidy)。化学物致突变作用的机制：损伤DNA的分子机制碱基损伤：错配、嵌入、类似物取代、化学结构改变或破坏；DNA链受损：二聚体形成，DNA加合物形成，DNA-蛋白质交联物（DNA-protein crosslink, DPC）。引起突变的细胞分裂过程的改变。突变的不良后果：体细胞的突变致癌、发育毒性及其他后果；生殖细胞突变的后果。机体对突变作用的影响：DNA损伤的修复：复制前修复的三种修复方式：光复活、适应性反应和切除修复；复制后修复（post replication repair，PRR）；呼救性修复（SOS repair）；修复机制的一般特点。观察化学毒物致突变作用的基本方法：观察项目的选择，遗传学终点（genetic endpoint）的类型，5类遗传学终点。主要致突变试验所反映的遗传学终点。遗传毒理试验的组合应用。新建的遗传毒性试验方法和技术。常用致突变试验：细菌回复突变试验(Ames test)、微核试验(micronucleus test，MNT)、染色体畸变分析(chromosome aberration analysis)、TK基因突变试验、姐妹染色单体交换试验(sister-chromatid exchange，SCE)、果蝇伴性隐性致死试验、显性致死试验、程序外DNA合成试验。致突变试验中的一些问题：阴性和阳性对照的设立；体外试验的活化系统；致突变试验与致癌试验的关系；试验结果在毒理学安全性评价中的作用，阴性结果和阳性结果的判别原则。三、重点、难点提示和教学手段（一）重点：外源化学物致突变作用、类型和检测方法（二）难点：外源化学物致突变的机制（三）教学手段：多媒体教学四、思考与练习1. 生殖细胞和体细胞发生突变的后果分别有哪些？2. 遗传毒理学试验配套原则有哪些？为什么要用一组试验观察化学毒物的致突变性？3. 试述Ames试验的原理、方法、指示生物、检测终点、结果判定4. 常用的体外试验的代谢活化系统是什么？第七章 外源化学物致癌作用一、学习目的通过本章的学习，明确外源化学物致癌作用研究对象，理解外源化学物致癌作用的产生与发展过程，掌握外源化学物致癌作用研究意义和方法，了解外源化学物致癌作用的研究的新进展。计划4学时。二、课程内容研究外源化学物致癌作用的特点、过程和机制（一）外源化学物致癌作用的含义及相关概念基本概念 化学致癌物（chemical carcinogen）和化学致癌作用（chemical carcinogenesis）的定义。常见致癌物简介。化学致癌机制：与致癌作用有关的代谢前致癌物（precarcinogens）、近致癌物(proximate carcinogens)、终致癌物(ultimate carcinogens)。化学致癌作用的分子机制基因与癌变：几种癌基因与抑癌基因简介。非遗传性致癌机制。化学致癌过程：引发阶段（initiation），促进阶段（promotion）和进展阶段（progression）。化学致癌物的分类：根据致癌物对人类和动物的致癌作用分类；根据化学致癌物作用机制的分类遗传毒性致癌物（genotoxic carcinogens）和非遗传毒性致癌物（epigenotoxic carcinogens）。观察化学毒物致癌作用的基本方法*：短期试验；动物诱癌试验（终生实验和短期致癌实验）；人群流行病学调查。人类肿瘤的预防前景。三、重点、难点提示和教学手段（一）重点：外源化学物致癌作用、类型和检测方法（二）难点：外源化学物致癌的机制（三）教学手段：多媒体教学四、思考与练习第八章 发育毒性与致畸作用一、学习目的通过本章的学习，明确发育毒性与致畸作用研究对象，理解发育毒性与致畸作用的产生与发展过程，掌握发育毒性与致畸作用研究意义和方法，了解发育毒性与致畸作用的研究的新进展。计划3学时。二、课程内容研究外源性化学物对生物的发育毒性与致畸作用发育毒性与致畸作用的含义及相关概念基本概念：发育毒理学（developmental toxicology），畸形（malformation），致畸物性（teratogenicity），致畸作用(teratogenic effect)，致畸物(teratogen)，先天变形（congenital deformation），畸变（aberration）或变异（variation），异常（abnormality），胚胎-胎儿（embryo-fetus）毒性，发育毒性（developmental toxicity），出生缺陷（birth defect）。发育各阶段发育毒性作用的特点：着床前期，器官形成期（致畸敏感期或致畸作用危险期（critical period），靶窗（target window），胎儿期（全身生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎），围生期和出生后的发育期毒性作用特点。母体毒性（materna1 toxicity）与发育毒性：母体因素对发育毒性的影响（遗传学、疾病、营养、应激、对胎盘的毒性）；母体毒性与胚胎毒性(embryotoxicity)的关系。发育毒性的剂量-反应模式和阈值的概念。致畸（发育毒性）作用机制：干扰基因表达，基因突变与染色体畸变，损伤细胞和分子水平的翻译（细胞增殖，细胞周期），细胞凋亡，干扰细胞-细胞交互作用，通过胎盘毒性引起发育毒性，干扰母体稳态，内分泌干扰作用）。发育毒性和致畸作用试验与评价：动物发育毒性试验：三段试验（、）适用范围、目的、实验设计、结果评价；多代动物试验。流行病学研究和人类的证据：人类证据的获得，包括流行病学，病例报告和出生缺陷监测登记；发育毒性资料的使用，对药物和环境化学物发育毒性资料使用区别与注意事项。致畸化学物的分类和确认人类致畸物的标准。发育毒性的替代试验：大鼠全胚胎培养（who1e embryo cu1ture， WEC）；胚胎细胞微团培养（micromass culture）；小鼠胚胎干细胞试验（the mouse embryonic stem cell test， EST）。发育毒性的体内预筛试验（C.K试验）。三、重点、难点提示和教学手段（一）重点：外源化学物发育毒性与致畸作用作用、类型和检测方法（二）难点：外源化学物发育毒性与致畸作用的机制（三）教学手段：多媒体教学四、思考与练习第九章 免疫毒理学一、 学习目的免疫毒理学主要研究外源化学物和物理因素对机体免疫系统的有害作用及其机制。本章主要学习免疫毒性及其作用机制，免疫毒性的评价方法，免疫毒性的危险度评价等。计划2学时。二、 课程内容1、概述：免疫毒理学；免疫毒理学的研究内容和范畴。2、免疫系统对外源化学物的毒性反应与机制：免疫抑制；超敏反应；自身免疫。3、免疫毒性检测方案。4、免疫毒性试验方法与评价：免疫学方法；检测细胞因子的方法；转基因动物模型。三、重点、难点提示和教学手段（一）重点和难点1、掌握：免疫毒理学的研究范畴；免疫毒性的表现（免疫抑制、过敏反应、自身免疫反应）。2、熟悉：动物免疫毒性检测方案；人群免疫毒性检测方案；免疫毒性常用试验方法。3、了解：转基因动物模型。（二）教学手段1、动画演示2、讲授3、制作示意图第十章 管理毒理学一、学习目的通过本章的学习，明确管理毒理学研究对象，理解管理毒理学的产生与发展过程，掌握管理毒理学研究意义和方法，了解管理毒理学的研究的新进展。计划5学时。二、课程内容研究社会对毒物的管理（一）管理毒理学的含义及相关概念危险度评价基本概念：毒性与危险性；危险度（risk）；安全性(safety)；可接受的危险性(acceptable risk),实际安全剂量（virtual safe dose，VSD）,危险度评价（risk assessment）。危险度评价内容：危害性认定(hazard indentification)；危害性认定的科学依据、危险性效应的分类；剂量反应关系评价（dose-response assessment）：有阈值化学毒物的剂量反应关系评价：参考剂量（reference dose，RfD）、不确定系数(uncertainty factor，UF)即安全系数（SF）、基准剂量(benchmark dose，BMD)；无阈值外来化学物的剂量反应关系评价（致癌强度指数、数学外推的三类模型）；接触评定(exposure assessment)；危险度特征分析(risk characterization)；危险度评价中的不确定因素。毒理学安全性评价概念(toxicological safety evalution)，安全性评价程序的概况及意义。毒理学安全性评价程序的内容：评价程序的选用原则；试验前准备工作（收集受检物有关基本资料、了解该物质的使用情况、选用人类实际接触和应用的产品形式进行试验、选择实验动物的要求）；不同阶段安全性评价的毒理学项目；安全性评价中需注意的问题（实验设计的科学性、实验方法的标准化、熟悉毒