盐酸氟桂利嗪联合普萘洛尔预防单纯性月经性无先兆偏头痛的研究.doc

盐酸氟桂利嗪联合普萘洛尔预防单纯性月经性无先兆偏头痛的研究刘娜 山东省枣庄市立医院 外科摘要 目的 探讨盐酸氟桂利嗪(flunarizine hydrochloride)联合普萘洛尔（Propranol）预防月经性偏头痛的临床策略和疗效。方法 选择2006年1月至2010年1月在门诊就诊的月经性偏头痛患者72例，随机分为对照组和治疗组。收集患者年龄、头痛时间、偏头痛家族史、头痛严重程度及头痛频率等资料。对照组在月经期前后给予盐酸氟桂利嗪5mg，1次/d，治疗组在对照组的基础上给予普萘洛尔10mg，3次/d，比较两组患者头痛程度、发作频率、不良反应和远期疗效。采用视觉模拟评分法(visual analogue scale, VAS)比较治疗前后两组头痛程度的变化，分析药物剂量与预防效果的关系。结果 治疗组和对照组比较，治疗组无痛率明显高于对照组，两组比较有显著性差异（P0.05）。治疗组发作频率和复发率明显低于对照组（P0.05）。两组的不良反应无显著性差异（P0.05），结论 月经期前3天至后3天每天给予盐酸氟桂利嗪联合普萘洛尔控制头痛程度和频率的效果较好，预防复发的远期疗效较好，不良反应无明显增加。关键词 月经期偏头痛；无先兆偏头痛；盐酸氟桂利嗪；普萘洛尔；预防 中图分类号 文献标识码 文章编号The prophylaxis effect of flunarizine hydrochloride combined with Propranol on the simple menstrual migraine absence of auraZhang Chuan-Lian, Diao Rui-Xiang. Shandong Electric Power Construction Corporation Hospital, Jinan 250010,China.Abstract Objective To observe the curative effect of flunarizine hydrochloride combined with Propranol on menstrual migraine. Methods 72 out-patient menstrual migraineurs from January in 2006 to January in 2010 were included in this study. The age, the length of headache, the headache history of family, the frequency of headache and the headache degree were recorded. They were randomly divided into control group (36 women)and treatment group (36 women)，The change of the headache degree, the change of headache seizure frequency, adverse effect and protective efficacy were compared after treatment. The curative effect of the two groups was compared with visual analogue scale (VAS). Results The aponia ratio of treatment group was higher than control group (P0.05), the attack frequency and relapse rate of treatment group is lower than control groups (P0.05）。（结果见表3）表3 两组的不良反应例数比较 (例数)组别 头昏 乏力 体重增加 心动过缓 总计 x2 P 不良反应治疗组（1）2.8 （2）5.6 （1）2.8 （3）8.3 （7）19.5 1.15 0.05对照组（3）8.3 （2）5.6 （0）0 （1）2.8 （6）16.72.3.2不良反应缓解所需时间两组不良反应在疗程结束后均自行缓解，治疗组和对照组头昏缓解所需时间分别为（152）天和（142）天 ，乏力缓解所需时间分别为（91）天和（112）天，体重增加缓解所需时间（265）天和（256）天，心动过缓缓解所需时间（143）天和（154）天。两组不良反应缓解所需时间比较无显著性差异（P0.05）。（结果见表4）表4 不良反应缓解所需时间比较缓解时间 天 T P不良反应治疗组 对照组 头昏152 142 1.513 0.05乏力91 112 1.332 0.05体重增加265 256 1.617 0.05心动过缓143 154 1.523 0.052.4 远期疗效在1年的随访期内，两组的复发率比较差异显著（P0.05），可以看出对照组复发率较高，主要在6个月内复发。（结果见表5）表5 两组在3个月、6个月和12个月复发率比较 (例数)组别 3月内复发 6月内复发 12月内复发 总计治疗组 （1）4.2 （1）4.2 （0）0 （2）8.4 对照组 （1）9.1 （2）18.2 （1）9.1 （4）36.4 经过治疗之后，治疗组症状消失的有24例，对照组组症状消失的有11例, 两组的复发率比较有显著性差异（x2 =4.35 P0.05）。（结果见表6） 表6 两组复发率比较 (例数)组别 复发例数 未复发例数 总计治疗组 （2）8.4 （22）91.6 24对照组 （4）36.4 （7）63.6 113 讨论在青春期之前，男女偏头痛的发生率没有区别，差别是在青春期之后才开始出现，说明雌、孕激素起了至关重要的作用，当然可能还有别的因素4 。在月经期，体内雌、孕激素水平下降，颅内外血管的收缩和舒张以及三叉神经疼痛刺激传导途径的激活是关键性机制 ，脑干内控制疼痛和血管的单胺能神经元的激活或抑制最终引起月经性偏头痛的发作，一般认为也与遗传、内分泌代谢因素、饮食、精神因素有关。研究发现，月经周期中雌二醇和孕酮周期性改变与偏头痛有关。月经期偏头痛患者发作期和间歇期与正常人月经期对照，其体内雌二醇水平显著下降；雌二醇的骤降导致颅内血管对随之变化的生化因子(5-HT等血管活性物质)敏感，通过干扰交感神经系统的方式影响靶器官的功能，使易感者颅内血管舒缩功能改变而致偏头痛 。头痛发作早期以血管痉挛为主，晚期以血管扩张为主。近年来注意到前列腺素、血清多巴胺一羟化酶活性以及遗传因素在月经性偏头痛所起的作用。研究表明，1个月内激素水平的变化会改变偏头痛发作的次数，但并不能改变偏头痛本身的特点5 。王淑华等实验研究雌激素对偏头痛大鼠三叉神经节内降钙素相关基因肽(CGRP)mRNA表达的影响，结果发现去卵巢组与雌激素替代组比较，三叉神经节内CGRPmRNA表达增强，并且硝酸甘油造模后大鼠三叉神经节内CCRPmRNA与造模前比较表达增强，而高雌激素替代组造模前后无明显变化。表明实验性偏头痛大鼠三叉神经节内CGRPmRNA的过度表达可能是偏头痛发作的分子机制之一，雌激素可能通过调控三叉神经节内CGRPmRNA的表达，参与女性偏头痛的发生6 。李隆文等用西比灵治疗月经性偏头痛发现，与正常值相比较，月经性偏头痛患者血CGRP水平明显增高，表明CGRP与偏头痛关系密切。CGRP是一种中枢血管活性肽，是月经性偏头痛发作的促发因子，并可作为三叉神经血管系统激活的标志物。无论是在月经性偏头痛发作期还是在发作间期，血CGRP含量均增高 。表明此类患者颅内神经血管障碍的长期性。至今CGRP已发现有两种类型：CGRPI及CGRP2，它们均可通过CGRP受体作用于顷内血管内膜和中膜，引起钙离子，GTP依赖G蛋白的改变，从而强烈舒张脑血管，并刺激三叉神经，引起头痛发作。观察组CGRP的浓度在治疗后有明显降低，显示这可能是西比灵控制偏头痛发作的途径之一7 。两比灵为哌嗪氟化衍生物，属二苯烷基胺类化合物，用于防治偏头痛的有效性已经得到确认8 。它能抑制钙内流和内钙释放而防止钙超载以及抑制血小板释放血管活性物质，降低血粘度，也能抑制交感神经释放去甲肾上腺素引起的血管收缩作用，加强异丙肾肾上腺素引起的血管松弛作用，从而调节脑血管舒缩功能9普萘洛尔具有减少脑组织耗氧量及解除忧虑的作用，可以缓解偏头痛患者的紧张情绪和睡眠障碍，同时，普萘洛尔可以阻断颈外动脉系统的血管扩张，干扰血小板对5-HT的摄取，对5-HT受体有立体特异亲和力，抑制血栓烷胺的合成及抑制血小板聚集等作用，达到防治偏头痛的目的10，减量维持所导致的药量不足问题可通过与氟桂利嗪合用来弥补，所以两者合用具有独特的优势从两组的比较可以看出，盐酸氟桂利嗪联合普萘洛尔对控制发作频率的预防效果较好，治疗组优于对照组,（P0.05，见表1）,疗程结束后治疗组无痛率为66.7，对照组无痛率为30.6，治疗组的无痛率较高，并且差异有统计学意义（P0.05，见表2）；两组的不良反应例数无显著性差异（P0.05，见表3），说明在月经期前后给予盐酸氟桂利嗪联合普萘洛尔并没有明显增加患者的不良反应；不良反应缓解时间也无显著性差异（P0.05，见表4）；两组在3个月、6个月和12个月复发率比较有显著性差异（P0.05，见表5），治疗组在治疗后无头痛的24例患者中，有2例在一年内复发，复发率为8.4，对照组在治疗后无头痛的11例患者中，有4例在一年内复发，复发率为36.4，可以看出对照组复发率较高，两组总复发率比较有显著性差异（P0.05，见表6），均主要在6个月内复发。对于复发的病例给予小剂量激素，收到较好的疗效在新的药物治疗方面，GnRHa（促性腺激素释放激素）11和Bromocriptine（溴隐亭）12正在研究阶段，对月经期偏头痛有肯定的治疗效果，但其临床应用及安全性还有待进一步研究。参考文献1徐鸽，陈卫明，金若敏.月经性偏头痛发病机制的研究进展.中国疼痛医学杂志，2007,13:359360.2Pringsheim T,Davenport WJ,Dodick D.Acute treatment and prevention of menstrually related migraine headache.Neurology,2008,70:15551563.3Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders (second edition).Cephalalgia,2004,24:1160.4Lay CL, Broner SW.Migraine in women.Neural clin,2009,27:503511.5王维治主编神经病学第5版北京：人民卫生出版社,2006:248253.6 Wang SH,Wu SX,Zhou L,et al. Effects of estrogen on calcitonin gene-related peptide gene expression in trigeminal ganglion of migraine rats.J Fourth Mil Med Univ,2004,16:14881491.7 Li LW,Zuo H,Huang LP,et al.Related factors of female migraine and the effect of flunarizine on treating migraine.J North China Coal Medical College,2005,7:275276. 8 Lucetti C,Null A,Pavese N,el a1.Flunarizine in Migraine prophylaxis：predictive factors for a positive response.Cephalalgia,1998,18:349350.9匡培根，李永昌.美国头痛学会第38届学术会议-偏头痛研究新进展简介J.中华神经科杂志，1997,30(1):5656.10李广安,李金芳,魏俊华.西比灵与心得安防治偏头痛对照观察.J.中国疼痛医学杂志,2002,8(1):4546.11 Ferdinando Maggioni,Antonio Palmieri,Michele Tropea,Giorgio Zanchin. Influence of physiologic hormonal modification an