产品质量回顾分析报告(感冒清热颗粒)vol4.doc

云南希陶绿色药业股份有限公司2012年度产品质量回顾分析报告感冒清热颗粒回顾日期：2012年01月2012年12月产品编码：/起草：QA签名 时间：审核：质量部经理物控部经理生产部经理研发部经理设备部经理生产负责人签名 时间：批准：验证委员会主任签名 时间：目录1概要32回顾期限33制造情况34产品描述34.1产品工艺34.2产品给药途径及功能主治34.3关键参数35物料质量回顾35.1供应商回顾35.2原辅料、包装材料质量问题回顾45.3主要辅料购进情况回顾45.4供应商的管理情况回顾46工艺用水质量问题回顾47产品质量标准情况47.1产品质量标准47.2质量指标统计及趋势分析58生产工艺分析88.1关键工艺参数控制情况88.2中间体控制情况88.3工艺变更情况88.4物料平衡88.5收率88.6返工与再加工88.7设备设施情况89偏差回顾810超常超限回顾811产品稳定性考察912拒绝批次1012.1拒绝的物料1012.2拒绝的成品及中间产品1013变更控制回顾：1014验证回顾1015环境监测情况回顾1116人员情况1117委托加工、委托检验情况回顾1118不良反应1119产品召回、退货1119.1产品召回1119.2退货1220投诉1221药品注册相关变更的申报、批准及退审1222结论1223建议12附录112附录217模板修订资料修订版号发布日期具体修订内容1概要2013年01月对感冒清热颗粒产品进行产品质量回顾分析。本报告在回顾期限内抽取所有放行批次的基础上重点对该品种进行了统计和趋势分析。2回顾期限2012年01月01日2012年12月31日3制造情况本回顾年度共放行感冒清热颗粒提取物12批，感冒清热颗粒成品28批，总产量为299453（盒），平均收率为106.95%(按放行产量统计)。4产品描述4.1产品工艺提取工艺：取荆芥穗、薄荷、紫苏叶提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣与其余防风等八味加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并。滤液用外循环真空浓缩机组减压浓缩成相对密度为1.321.35（50）的清膏。制剂工艺：取蔗糖粉4.5份、糊精0.5份及清膏1份，制成颗粒，干燥，用12目和50目整粒，加入上述挥发油，混匀，包装，检验，入库。4.2产品给药途径及功能主治给药途径：口服。功能主治：疏风散寒，解表清热。用于风寒感冒，头痛发热，恶寒身痛，鼻流清涕，咳嗽咽干。4.3关键参数滤液浓缩成相对密度1.321.35（50）的清膏，投入制剂生产。用12目和50目整粒。5物料质量回顾5.1供应商回顾原辅料供应商荆芥穗浙江康宁医药有限公司薄荷云南绿生药业有限公司、李金能防风沾益县益康中药饮片有限责任公司、毫州市金钟药业有限公司柴胡河北省安国市信誉药材有限公司紫苏叶沾益县益康中药饮片有限责任公司、亳州市金钟药业有限公司葛根亳州市金钟药业有限公司、沾益县益康中药饮片有限责任公司桔梗云南绿生药业有限公司、云南庆余药业有限公司苦杏仁沾益县益康中药饮片有限责任公司白芷浙江康宁医药有限公司、沾益县益康中药饮片有限责任公司、四川省乐山市健康药业有限公司、浙江珍诚医药股份有限公司苦地丁亳州市金钟药业有限公司、沾益县益康中药饮片有限责任公司芦根沾益县益康中药饮片有限责任公司蔗糖云南西双版纳英茂糖业有限公司、耿马南华糖业有限公司糊精曲阜市天利药用辅料经贸有限公司、安徽山河药用辅料股份有限公司5.2原辅料、包装材料质量问题回顾品名和入库序号供应商缺陷描述处理方法/评价：本年度所有放行批次均符合标准要求，生产投料没有不符合事项反馈。5.3主要辅料购进情况回顾名称/批月份1月2月3月4月5月6月7月8月9月10月11月12月Total合格率蔗糖收捡/1/1100放行/1/1拒绝/0/0糊精收捡3/3100放行3/3拒绝0/0评价：所有采购批次均合格，生产使用情况良好。5.4供应商的管理情况回顾新增供应商情况：无。供应商审计情况：原辅料、包材供应商审计合格。小结：药材按市场行情，在合格供应商目录范围内进行采购，各供货商提供的药材质量基本能满足生产使用的要求；辅料供应商所提供辅料能满足生产要求。6工艺用水质量问题回顾时间品名缺陷描述处理方法/按照文件规定，QC对纯化水系统每周进行检测，自来水每年进行送检，均无异常。7产品质量标准情况7.1产品质量标准7.1.1提取物质量标准项目名称内控标准法定标准性状棕褐色至棕黑色的浸膏-溶化性应全部溶化，允许有轻微浑浊，不得有焦屑等异物-相对密度1.32-1.35（50）1.32-1.35（50）鉴别（1）应符合规定（2）应符合规定（3）应符合规定（4）应符合规定（1）应符合规定（2）应符合规定（3）应符合规定（4）应符合规定含量测定：含葛根以葛根素（C21H20O9）计不得少于6.0mg/g-7.1.2成品质量标准项目名称内控标准法定标准性状本品为棕黄色的颗粒，味甜，微苦。本品为棕黄色的颗粒，味甜，微苦。鉴别（1）应符合规定（2）应符合规定（3）应符合规定（4）应符合规定（1）应符合规定（2）应符合规定（3）应符合规定（4）应符合规定检查水分5.0%6.0%装量差异应符合差异限度为4.5%应符合差异限度为5.0%粒度13.0%15%细菌数不得过500cfu/ g不得过1000cfu/ g霉菌数和酵母菌数不得过50cfu/ g不得过100cfu/ g大肠埃希菌不得检出不得检出活螨不得检出不得检出含量测定：每袋含葛根以葛根素（C21H20O9）计不得少于13.0mg不得少于10.0mg7.2质量指标统计及趋势分析7.2.1提取物质量指标统计及趋势分析对7.1.1的参数项目实际检验数据实施统计与分析7.2.2.1性状：所有批次性状均符合规定。7.2.2.2溶化性：所有批次性状均符合规定。7.2.2.3鉴别：所有批次鉴别均符合规定。7.2.2.4相对密度：7.2.2.5含量：小结：本回顾年度所有提取物批次均符合质量标准要求，从趋势图中可以看出，相对密度、含量存在批间差异。7.2.2成品质量指标统计及趋势分析对7.1.2的参数项目实际检验数据实施统计与分析7.2.2.1性状：所有批次性状均符合规定。7.2.2.2鉴别：所有批次鉴别均符合规定。7.2.2.3装量差异：所有批次鉴别均符合规定。7.2.2.4细菌、霉菌和酵母菌、大肠埃希菌、活螨：所有批次均符合规定。7.2.2.5水分：7.2.2.6含量：7.2.2.7粒度：小结：本回顾年度所有生产批次均符合质量标准要求，从趋势图中可以看出，水分、含量、粒度存在批间差异。8生产工艺分析8.1关键工艺参数控制情况均能根据工艺规程要求，对各生产工序按照规定的工艺参数进行控制。8.2中间体控制情况中间体所有控制项目均无异常。8.3工艺变更情况:无8.4物料平衡：所有生产批次物料平衡均符合要求。8.5收率：收率范围在95.00%-113.54%之间，平均值为106.95%，符合工艺要求。8.6返工与再加工时间品名及批号缺陷描述处理措施/评价：本回顾期限内没有发生返工和再加工情况，所有生产工序均能按照工艺要求较好的完成。8.7设备设施情况变更情况：无。 维护情况：根据文件要求设备部完成各项维护。维修情况：无。9偏差回顾品名偏差号生产阶段描述涉及批次补救措施/评价：本年回顾期限内感冒清热颗粒生产过程中没有偏差发生。10超常超限回顾OOS编号批号描述涉及批次方案/评价：本回顾期限内感冒清热颗粒检测过程中没有发生超常超限情况。11产品稳定性考察批号：120201放置时间试验日期项目（标准规定）0月2012.23月2012.56月2012.89月12月18月24月36月性状应符合规定符合规定符合规定符合规定鉴别应符合规定符合规定符合规定符合规定粒度应符合规定符合规定符合规定符合规定装量差异应符合规定符合规定符合规定符合规定溶化性应符合规定符合规定符合规定符合规定水分不得过6.0%2.0%1.5%1.2%含量10.0mg/袋16.1mg/袋16.61mg/袋16.53mg/袋细菌数（个/克）不得过1000个/克符合规定符合规定符合规定霉菌和酵母菌数不得过100个/克符合规定符合规定符合规定大肠埃希菌不得检出未检出未检出未检出批号：120202放置时间试验日期项目（标准规定）0月2012.23月2012.56月2012.89月12月18月24月36月性状应符合规定符合规定符合规定符合规定鉴别应符合规定符合规定符合规定符合规定粒度应符合规定符合规定符合规定符合规定装量差异应符合规定符合规定符合规定符合规定溶化性应符合规定符合规定符合规定符合规定水分不得过6.0%1.6%1.6%1.6%含量10.0mg/袋15.5mg/袋16.02mg/袋16.02mg/袋细菌数（个/克）不得过1000个/克符合规定符合规定符合规定霉菌和酵母菌数不得过100个/克符合规定符合规定符合规定大肠埃希菌不得检出未检出未检出未检出批号：120203放置时间试验日期项目（标准规定）0月2012.23月2012.56月2012.89月12月18月24月36月性状应符合规定符合规定符合规定符合规定鉴别应符合规定符合规定符合规定符合规定粒度应符合规定符合规定符合规定符合规定装量差异应符合规定符合规定符合规定符合规定溶化性应符合规定符合规定符合规定符合规定水分不得过6.0%2.0%1.4%1.2%含量10.0mg/袋16.6mg/袋15.62mg/袋16.38mg/袋细菌数（个/克）不得过1000个/克符合规定符合规定符合规定霉菌和酵母菌数不得过100个/克符合规定符合规定符合规定大肠埃希菌不得检出未检出未检出未检出以上列举数据为感冒清热颗粒2012年的稳定性数据。评价：从总体来看，感冒清热颗粒水分和含量相对稳定，其他各项指标均符合规定，在规定条件下贮存质量稳定。12拒绝批次12.1拒绝的物料物料名称生产企业批号拒绝原因解决措施/评价：本回顾期限内无拒绝的物料，所有放行批次均符合质量标准要求。12.2拒绝的成品及中间产品产品名称批号拒绝原因解决措施/评价：本回顾期限内无拒绝的成品及中间产品，所有放行批次均符合质量标准要求。13变更控制回顾：申请日期变更编号变更描述是否向药监部门申报变更结果及评价/评价：无变更情况发生。14验证回顾序号设备/系统/工艺验证文件编号验证情况结论1YK160系列摇摆颗粒机YZ-SBF010-12已完成验证合格2TCT-1.6II电热干燥箱YZ-SBF080-12已完成验证合格3TCT-1.6II电热干燥箱YZ-SBF081-12已完成验证合格4DXDK-40型颗粒包装机YZ-SBF068-12已完成验证合格5DXDK-80颗粒分装机YZ-SBB107-10已完成验证合格6DXDK-80颗粒分装机YZ-SBF108-12已完成验证合格7DXDK-80颗粒分装机YZ-SBF107-12已完成验证合格评价： 2012年设备验证、系统验证均已完成且验证合格。15环境监测情况回顾 本回顾年度范围内，对制剂生产洁净区进行了4次检测、提取生产洁净区进行了3次检测，分别在1月、5月、8月、10月和4月、7月、10月，所有检测项目：沉降菌、尘埃粒子数、照度、风速均符合规范要求。日常监测中，温湿度基本符合要求。基于本文档篇幅的考虑，具体检测数字不再罗列，详细可见QC的检验报告。评价：按照现行的文件要求，对车间进行臭氧灭菌能对洁净区的卫生学进行较好的控制，空调系统的运行良好。16人员情况2012年共招聘人员85人，离职人员20人，人员流动较大主要为生产操作人员。目前公司共有员工310人，管理人员35人、技术人员48人、销售人员19人、生产人员208人。硕士学历4人、本科学历45人、大专学历61人、中专学历48人、高中及高中以下学历152人。我公司员工生产人员占全公司人员67%，管理人员占全公司人员11.3%，技术人员占全公司15.5%，销售人员占全公司6.13%。生产技术员、质量检验人员、QA基本稳定。关键人员：企业负责人、质量负责人、生产负责人、质量受权人均无变更。人员体检及培训情况：体检合格证均在有效期。各岗位完成了相应的培训。17委托加工、委托检验情况回顾 序号品名委托批次完成情况结论1蔗糖1完成合格评价：所有委托检验批次均合格。18不良反应表号品名/批号事件内容结果/评价：无不良反应事件发生。19产品召回、退货19.1产品召回表号产品/批号召回原因召回情况处理措施/评价：无产品召回事件发生。19.2退货退货日期返回数量批号返回原因调查分析处理结果/评价：无退货事件发生。20投诉表号产品/批号投诉原因当时的调查应对措施/评价：无质量投诉。21药品注册相关变更的申报、批准及退审无。22结论综合以上统计及附录中对本品提取物水分、含量；成品水分、含量等数据的制程能力指数的计算结果分析，在回顾期内：所有提取物、成品批次均符合质量标准要求，成品在考察期内稳定性合格，相关的设备验证及时完成，生产过程中未出现过返工、再加工。在此工艺条件下所生产出的提取物均能达到质量标准。成品含量的制程能力指数C级（所有批次含量均符合质量标准要求且相对稳定，但制程能力指数仍然很低，这与用cpk作为制程能力的指标在中成药制剂中运用的不适用性有关），水分和粒度的制程能力指数A+级（特优，可考虑成本的降低），能符合质量标准的要求。23建议1）加强对生产人员的变动进行控制；2）对提取物的生产、前道工序的加工进一步加强控制以使产品更稳定、均一。附录1 2012年度产品回顾分析表0.1（提取物比重）提取物比重1.331.341.331.331.341.341.331.331.331.331.341.34/收集半成品检验报告单中的数据运用数理统计的方法进行统计，使用控制图方法检验是否均在控制范围内，如均在控制范围内即可以认为在此工艺条件下生产出的产品质量是均一的、稳定的。反之则说明各批之间的质量不均一，工艺不稳定。用2012年01月01日至2012年12月31日所生产感冒清热颗粒提取物半成品检验的比重结果绘制控制图。序号数据序号数据序号数据序号数据序号数据X11.33X21.34X31.33X41.33X51.34X61.34X71.33X81.33X91.33X101.33X111.34X121.34/-计算平均值 =1.3342-计算移动差距新的子群连续的对子移动差距R11.331.340.0121.341.330.0131.331.33041.331.340.0151.341.34061.341.330.0171.331.33081.331.33091.331.330101.331.340.01111.341.340121.34-计算平均移动极差（即这11个值的平均值）=0.004545移动极差R控制图： CLR= 0.004545 UCLR=D4=0.014863LCLR= D3=0 系数D3 和D4的值按n=2行查表得，由于该移动极差图已呈现出统计控制状态，于是可进行单值控制图的绘图。单值X控制图 CLX=1.3342 UCLX =+ E2=+ 2.66=1.3463 LCLX =- E2=-2.66=1.3221采用n2，查表知E2=2.66。该控制图表明过程处于统计控制状态。从控制图可以看出，各批的数据均在控制上线（UCL）与控制下线（LCL）之间，图型分布也呈正常波动状态，认为此工序对比重的控制处在受控状态下，可以认为在此工艺条件下所生产出的产品相对密度均能达到产品的质量标准。2012年度产品回顾分析表0.2（提取物含量）用2012年1月1日至2012年12月31日所生产感冒清热颗粒提取物半成品检验的含量结果绘制控制图。序号数据序号数据序号数据序号数据序号数据X16.1X26X37.3X46.4X57.4X66.6X76.4X86.8X96X106X116.9X126.4/-计算平均值 =6.525-计算移动差距新的子群连续的对子移动差距R16.160.1267.31.337.36.40.946.47.4157.46.60.866.66.40.276.46.80.486.860.896601066.90.9116.96.40.5126.4-计算平均移动极差（即这11个值的平均值） =0.6273移动极差R控制图： CLR= 0.6273 UCLR= D4=2.0513LCLR= D3=0 系数D3 和D4的值按n=2行查表得，由于该移动极差图已呈现出统计控制状态，于是可进行单值控制图的绘图。单值X控制图 CLX=6.525 UCLX =+ E2=+ 2.66=8.1936 LCLX =- E2=-2.66=4.8564采用n2，查表知E2=2.66。该控制图表明过程处于统计控制状态。从控制图可以看出，各批的数据均在控制上线（UCL）与控制下线（LCL）之间，图型分布也呈正常波动状态，认为此工序对含量的控制处在受控状态下，可以认为在此工艺条件下所生产出的产品含量均能达到产品的质量标准。年度产品回顾分析表.03（成品水分）成品水分（%）1.40 1.40 2.10 1.60 2.00 1.10 1.20 1.60 1.70 1.80 1.40 1.80 1.30 2.001.63 1.67 1.90 1.80 1.77 2.00 0.88 1.80 2.10 1.60 1.70 1.70 1.40 0.90 平均差X=0.26；样本标准偏差=0.3309；=1.62；Cp/Cpl=|USL-|/3=；Cpk=3.4091年度产品回顾分析表.04（成品含量）成品含量（mg/袋）17.21 15.30 17.50 18.60 19.39 19.01 17.39 19.10 18.90 18.30 16.16 18.80 16.62 16.1015.48 16.60 15.00 17.60 19.20 15.34 13.24 17.30 17.10 17.20 17.80 17.98 17.00 19.00 平均差X=1.1762；样本标准偏差=1.5172；=17.29；Cp/Cpu=|-LSL|/3=0.9433 Cpk=Cp(1-|Ca|)=0.9433 年度产品回顾分析表.05（成品粒度）成品粒度（%）0.80 1.00 1.26 0.90 1.70 1.10 0.90 1.00 1.00 1.70 1.00 0.90 0.90 0.901.90 1.70 1.20 1.70 1.10 2.30 1.00 1.20 0.90 1.70 1.70 0.80 0.90 2.10 平均差X=0.3691；样本标准偏差=0.4340；=1.26；Cp/Cpu=|USL-|/3=9.0178，Cpk=Cp(1-|Ca|)=9.0178 备注：,USL=规格上限,LSL=规格下限；=平均值等级Cp值处理原则Cpk值处理原则A+Cpk2.0特优，可考虑成本的降低A+Cp1.67无缺点。可考虑降低成本。2.0 Cpk 1.67优，应当保持之A1.33Cp1.67状态良好维持现状。1.67 Cpk 1.33良，能力良好，状态稳定，但应尽力提升为A+级B1.00Cp1.33改进为A级。1.33 Cpk 1.0一般，制程因素稍有变异即有产生不良的危险，应利用各种资源及方法将其提升为 A级C0.67Cp1.00制程不良较多，须提升能力。1.0 Cpk 0.67差，制程不良较多，必须提升其能力DCp0.67制程能力太差，应考虑重新整改设计制程。Cpk0.67不可接受，其能力太差，应考虑重新整改设计制程。附录2 产品各工序收率、平衡统计表批号制粒物料平衡率（%）整粒物料平衡率（%）总混物料平衡率（%）颗粒分装物料平衡率（%）包装物料平衡率（%）成品率（%）包装材料损耗率备注小盒（%）说明书（%）纸箱（%）产品合格证（%）12010199.85 100.00 100.00 98.33 99.98 110.23 0.13 0.09 3.16 4.12 12010299.93 99.99 99.99 99.22 99.98 111.91 0.41 0.25 1.05 2.06 12010399.88 99.99 99.99 99.56 99.98 112.37 0.55 0.20 0.00 0.00 12010499.64 100.00 100.00 99.81 99.98 113.54 0.39 0.13 0.00 0.00 12010599.83 99.99 100.00 98.54 99.98 111.37 0.73 0.38 0.00 3.09 12010699.81 99.99 100.00 99.51 99.98 111.01 0.27 0.16 0.00 3.09 12010799.91 99.99 99.99 99.59 99.98 111.70 0.26 0.17 0.00 2.06 12010899.23 99.97 99.99 99.35 99.98 111.36 0.47 0.21 0.00 2.06 12010999.53 99.93 99.99 99.95 99.98 107.73 0.74 0.33 2.17 3.19 12011099.48 99.96 99.98 99.59 99.98 107.15 0.92 0.32 3.26 6.19 12011199.79 99.96 100.00 99.88 99.98 107.53 0.74 0.33 2.17 5.15 12011299.82 99.96 99.99 99.86 99.98 107.31 0.72 0.36 1.11 6.19 12011399.91 100.00 100.00 99.48 99.98 105.93 0.81 0.34 2.22 7.22 12020199.55 100.00 100.00 99.70 99.98 102.55 0.97 0.19 0.00 0.00 12020299.92 99.99 100.00 99.98 99.98 102.45 1.48 0.33 2.30 4.40 12020399