肺癌的术后放疗.doc

非小细胞肺癌的术后放疗非小细胞肺癌的总体治疗原则仍以争取手术切除为核心部分，但即使是能够完全切除的非小细胞肺癌，其5年生存率也只有40%左右，故综合治疗一直是一个重要的研究领域。而术后放疗作为主要的综合治疗手段之一已在临床应用很长时间。但其效用在英国医学研究会1998年的荟萃分析发表以后受到很大的怀疑，一方面是临床证据的缺乏，而另一方面却是临床上经验性的广泛使用。本文综合目前的临床证据及最新进展，对此进行探讨。1 既往随机临床研究肺癌研究组（The Lung Cancer Study Group, LCSG）1986年于新英格兰医学报道了一个三期临床试验，探测术后放疗在根治切除的、期肺鳞癌中的应用价值。共210例合格患者随机分为单独手术组和术后放疗组，术后放疗总量50Gy,每次分割2Gy。结果显示两组间总生存率相似，术后放疗不能提高生存率；术后放疗组共38人出现局部复发或全身转移，单独手术组为51人，无统计学差异（P0.188）；但如将局部复发定义为首次复发位于同侧肺或纵隔，结果放疗组只有1人，而单独手术组为21人（P0.001）；进一步的亚组分析显示对于N2患者术后放疗明显降低了复发率（包括局部复发和远处转移，P0.05）。英国医学研究会（MRC）也随机分组了根治切除的、期肺癌患者308例，一组为单独手术组，一组为术后放疗组，放疗剂量40Gy。该研究组要求临床医师在记录局部复发时将患者分为明确局部复发、疑似局部复发及无局部复发三种。结果显示两组之间的总生存率及局部复发率均无显著差别，但对于明确局部复发患者的复发时间分析放疗组要明显长于单独手术组（p=0.04）,在亚组分析中发现在N2患者中生存率有提高的趋势，但没有统计学差异（3年生存率21%:36%,p0.18）。中国医学科学院肿瘤医院汪楣教授和冯勤付教授先后报道了一组366例N1和N2患者，随机分组为观察组和术后放疗组，共69例因为各种原因出组，观察组和术后放疗组的胸部复发率分别为33.2%和12.7%(P0.01)，观察组的3年、5年生存率分别为50.2%、40.5%，术后放疗组分别为51.9%、43.4%（P0.56）,对于T34N1M0的患者生存率有提高的趋势（p = 0.092）。然而也有一些临床试验却没能得出近似的结果，如Dautzenberg等进行了一个临床研究，共入组728例根治性切除后NSCLC患者，其中期220例，期180例，期327例，随机分组为术后放疗组或单独手术组，术后放疗采用钴机或直线加速器，总剂量60Gy，10MV以上的射线采用每周4次，每次2.5Gy的照射方案，10MV以下的射线采用每周5次，每次2Gy的照射方案。结果显示两组的2，5年生存率分别为62%,43%(单独手术组)、55%,30%(术后放疗组)，P0.002，单独手术组的生存明显高于术后放疗组；单独手术组的101例局部复发，术后放疗组84例局部复发，无明显统计学差别（P0.28）；进一步的分析显示两组间肿瘤相关死亡率是近似的，单独手术组是194例，术后放疗组是190例，总生存率上的显著差别主要来源于夹杂症死亡（Intercurrent deaths），全组共95例死于夹杂症，其中24例在单独手术组，72例在术后放疗组（P=0.0001），5例治疗相关死亡全部发生在术后放疗组（1例猝死，1例喀血，2例放射性肺炎，1例放射性脊髓炎引起截瘫），其他的主要是心肺方面的并发症。基于这些争议，MRC在1998年完成了一个荟萃分析，共总结了9个三期临床试验中的2128例患者，单独手术组1072例患者中661例死亡，而术后放疗组1056例患者中707例死亡，术后放疗组相对于单独手术组死亡风险增加21%（HR:1.21, 95%CI:1.08-1.34,P=0.001）,2年生存率降低7%(55%:48%)。进一步的亚组分析显示对于期患者术后放疗对生存有明显的负作用，对于期患者有降低局部复发率的趋势但尚不能确定其有益还是有害。随后意大利trodella等于2002年发表了三期临床试验，该作者对104例病理证实的期NSCLC患者进行了术后放疗，该试验设计的比较精巧，手术均由同一手术组完成，照射范围只包括残端和同侧肺门，平均照射野面积只有50cm2，均采用6-10Mv的直线加速器四野照射，结果显示术后放疗组的局部复发率、5年无病生存率及总生存率发别为2.2%,71%及67%，而单独手术组分别为23%、60%及58%，p值分别为0.0019，0.039，0.048。2005年MRC将这个临床试验收入荟萃分析重新分析后提出：术后放疗的死亡风险相对单独手术组上升18%，这个试验的发表并没有改变98年荟萃分析的结论。关于这个荟萃分析有许多的争议，例如：9个试验中有7个使用钴机进行照射，而目前已经公认钴60并非合适的胸部肿瘤照射源；临床试验的时间跨度太大；病理N0的患者也被许多试验入组；大部分的试验不是采用CT作为放疗的基准；心肺并发症的比例过高；化疗使用少等等。Debevec的评论具有一定的代表性：病理、期的NSCLC生存较好，分期明确，故术后放疗的价值可能难以体现，但期尤其是N2却情况不同，生存差，病理分期由于对侧纵隔的原因而有可能不准确，对这部分患者如果用荟萃分析的方法与、期的病人混杂起来就会使术后放疗的价值被“稀释”，有必要对这部分病人进行一个三期临床试验以证明其价值。综上所述：对于期NSCLC，虽然有小型的试验有不同意见，但大多数既往三期临床试验结果显示术后放疗不能够提高生存率，甚至对生存率有负性影响；而对于期、期尤其是N2患者多数临床试验均显示出术后放疗可以降低局部区域复发率，但均未显示出对总生存率的益处。表1 非小细胞肺癌术后放疗的随机临床试验机构/作者病例数病期放疗设备放疗剂量分割时间Van houtte175钴机60Gy/30f/6wLCSG 773230和钴机和直线加速器50Gy/25-27.5f/5-5.5w汪楣等317和钴机和直线加速器60Gy/30f/6wDebevec74直线加速器30Gy/10-12f/2wLafitte163钴机和直线加速器45-60Gy/22.5-30f/6wMRC LU11308和钴机和直线加速器40Gy/15f/3wEORTC 08861106和直线加速器56Gy/28f/5.5wGETCB 04CB86189钴机和直线加速器60Gy/24-30f/6wGETCB 05CB88539钴机和直线加速器60Gy/24-30f/6wMayer155直线加速器50-56Gy/25-28f/5-5.5wDautzenberg728、A钴机和直线加速器60Gy/24-30f/6w冯勤富等365和钴机和直线加速器60Gy/30f/6wTrodella 104直线加速器50.4Gy/28f/5.5w表2 既往随机临床试验生存率及局部复发率机构/作者病例数5年生存率P值局部复发率P值Van houtte104（S）43NS19NS71（S+R）244LCSG 773108（S）390.67819.40.001102（S+R）401CAMS162（S）40.50.5633.20.01134（S+R）43.412.7Debevec39（S）20NS16NS35（S+R）3228Lafitte82（S）37aNS37NS81（S+R）2221MRC LU11154（S）22NS47bNS154（S+R）2438EORTC 0886154（S）34aNS54NS52（S+R）2646Mayer72（S）20.4NS23.60.0183（S+R）29.76Dautzenberg355（S）430.00228.50.28373（S+R）3022.5Trodella 53（S）580.046230.001951（S+R）672.2a:数据来源于荟萃分析，为截至随访日期实际生存或未复发病例数。b：手术组包括45例明确局部复发及28例疑似局部复发，放疗组包括27例明确局部复发及31例疑似局部复发。2 2005年ASTRO会议最新进展在2005年的ASTRO年会上，耶鲁大学的Lally报告了他们的最新研究成果，为了确定术后放疗在、期NSCLC根治术后的应用价值，作者从SEER数据库中筛选了从1988年至2001年确诊为、期NSCLC患者6953例，其中采用术后放疗的患者共3390例（48.76%）。观察指标是总生存率（OS）及疾病专项生存率(DSS)。入组标准主要为：未接受过除术后放疗以外的放射治疗，手术为根治性切除，N3患者出组，为了避免围手术期死亡的影响，手术后3月内死亡的患者均出组。作者在单因素分析中发现，肿瘤直径3cm、T分期晚（T3,T4）、淋巴结阳性、3个或更多的阳性淋巴结、非支气管肺泡癌、术后放疗的使用等因素均提示总生存率差，但进入多因素分析时后两者却未保持其统计学差异。当对疾病专项生存率分析时发现无论是在单因素分析还是在多因素分析中术后放疗均提示DSS差；对N2患者的亚组单因素分析发现术后放疗可以提高总生存率（P=0.0029）及疾病相关生存率（P=P.0336），行术后放疗的N2患者的5年生存率为26.91.4%，不行术后放疗的则为18.72.0%，疾病专项生存率则分别为351.6%及25.82.4%。多因素分析显示术后放疗对于N2患者明显提高了OS （HR:0.826, CI:0.736-0.926, P=0.0011）及DSS （HR:0.854, CI:0.751-0.970, P=0.0150）。作者提出：术后放疗似乎对病人总生存并无不利影响，但术后放疗组的DFS明显降低，这可能是由于在临床实践中对于有更多预后不良因素的早期肺癌医师往往推荐行术后放疗的缘故，而对于N2患者，术后放疗既能够提高总生存率也能够提高疾病专项生存率。MKSCC的Bekelman等也报告了一项研究结果，由于MRC1998年荟萃分析的发表，术后放疗的争议很大，作者因此从SEER数据库中检索了从1988年至2001年间NSCLC的根治性切除患者，其中N0为15230人，N1为3972人，N2为1927人。总体上N0患者只有7%行术后放疗，N1和N2分别为45%和59%；但在比较了荟萃分析发表前的1995年和发表后的2001年的数据后发现术后放疗的使用比例有了明显的下降，N0患者从8%下降为3%,N1患者从44%下降至23%，N2患者从63%至42%。作者将使用术后放疗的患者分为三个年龄段，45-59岁，60-74岁，大于75岁，结果发现无论是在N1还是N2患者中45-59岁年龄段的患者术后放疗的使用比例明显高于后两个年龄段。作者基于以上结果提出：术后放疗的使用比例在1998年荟萃分析发表后已经明显下降，但在N1和N2的患者中仍是经常使用的治疗手段，年轻患者的术后放疗使用比例更高，鉴于临床使用上的分歧，有必要对术后放疗的收益和损伤做进一步的研究。MKSCC的vishal等比较了两维放疗、三维适形放疗、四野调强、五野调强对心脏和肺受量的影响。作者选取了不同部位的局部晚期非小细胞肺癌根治术后患者23例，采用以上技术各做一份治疗计划，总量为50.4Gy。其中前两者均采用相同的剂量分配和照射野角度，前三者均采用相同的照射野角度，结果显示平均心脏剂量四种方法分别为20.6Gy、13.4 Gy、13.4 Gy、12Gy；肺平均剂量分别为11.8 Gy、6.6 Gy、7.4 Gy、8.5Gy；肺V20分别为20.3%、10.1%、14.0%、11.0%。作者认为三维适形放疗和调强放疗相比明显降低了心脏的放射剂量，对于隆突下或下叶病变，调强放疗较三维适形放疗可以进一步降低心脏剂量。两维放疗的平均肺剂量明显高于其他技术，后三种放疗技术之间的平均肺剂量并无差异。3 展望Dautzenberg等的研究由于其过高的夹杂症死亡率及巨大的病例数在相当程度上影响着MRC荟萃分析的结论，故对于根治术后放疗的争议实际上趋向于两点：疗效和夹杂症死亡。关于前者越来越多的学者已经倾向于既不能将术后放疗应用于整个NSCLC根治术后的患者，也不能根据MRC的研究结论一概不予治疗，而应视不同的亚组结合患者的自身状况决定，如N2期，支气管切缘不足，预期生存长及治疗耐受性好等，但由于缺少临床证据，尤其是对于N2期患者需要做进一步的大规模