新生儿黄疸诊治现状及研究进展.doc

新生儿黄疸诊治现状及研究进展一胆经素代谢:二新生儿胆红素代谢特点： 1胆红素生成过多：胎儿在宫内处于低氧分压环境，故红细胞生成过多，生后氧分压升高，红细胞破坏增多；红细胞寿命短，平均为70100天；旁路来源多；2转运胆红素能力较差：新生儿出生后均有不同程度酸中毒，使白蛋白与胆红素的结合下降 ；早产儿白蛋白含量低；3肝脏摄取、结合及排泄胆红素的能力不足：新生儿Y、Z蛋白含量少；尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UDPGT)含量低且活力不足；排泄结合胆红素的能力差，易致胆汁淤积；4肠肝循环增加：肠腔内b-葡萄糖醛酸酶（b-GD）的增加和（或）其在碱性环境下具有较高活性，可使红合胆红素水解为未结合胆红素，后者经肠道重吸收，最终导致肠肝循环中的胆红素增加。研究发现b-GD有4个来源a饮食源性，即母乳中存在高含量的的b-GD；b动物源性，由肠粘膜上皮细胞分泌；c细菌源性，来自产b-GD的大肠杆菌等菌株，与胆红素的肠肝循环关系不大，而双歧杆菌与乳酸杆菌均属于阴性菌株；d胆源性，胆汁中含有少量b-GD。不同来源了b-GD在肠道分布与作用不同，动物源性与饮食源性位于近端肠道可增加肠肝循环，而细菌源性位于远端肠道，使结合胆红素还原为尿胆原，减少肠肝循环。肠道细菌含量少，不能使结合胆红素还原为尿胆原。三 胆红素的作用:1胆红素对神经细胞的毒性作用 胆红素主要通过抑制线粒体的酶而影响线粒体的氧化磷酸化过程。最近研究表明胆红素抑制几种蛋白的磷酸化反应,抑制各突触体对神经递质的摄取、合成、释放,其抑制摄取可通过影响转运蛋白的膜位点,在蛋白质/类脂之间进行调节,从而降低突触囊泡中神经递质的聚集、贮存,最终将导致神经递质的释放减少,抑制中枢神经系统的功能。最近有学者对新生儿高胆进行远期随访观察,发现除重度高胆外,轻中度高胆也可引起新生儿产生永久性神经损害,致精神神经发育异常。2胆红素的抗氧化作用 有研究表明,胆红素具有直接清除氧自由基的作用,可终止自由基引起的早期损害。胆红素的抗氧自由基作用主要是阻断过氧化脂质引起的连锁反应,防止造成细胞破坏。其作用机制是当细胞膜上的脂肪酸在氧自由基作用下形成不饱和脂肪酸自由基后,胆红素与之反应形成非自由基产物,阻止不饱和脂肪酸自由基进一步形成过氧化脂质。例如由于HIE发生时产生大量氧自由基,胆红素作为一种抗氧化剂或氧自由基清除剂而被大量消耗,同时HIE病情越重则产生氧自由基越多,所消耗的胆红素也就越多。故临床上患儿并不出现重症黄疸,且病情越重黄疸程度越轻。四 新生儿黄疸的诊断1生理性黄疸的诊断标准传统的诊断标准是临床特点加上血清未结合胆红素(UCB)增加在一定范围内,即UCB足月儿不超过205.2mol/L(15mg/dl)。国内外大量资料证实,新生儿生理性黄疸程度受许多因素影响,不仅有个体差异,也与种族、地区、遗传、性别、喂养方式有关。因而,国内新生儿生理性黄疸诊断标准暂定为胆红素值足月儿不超过220.6mol/L(12.9mg/dl),早产儿不超过255mol/L(15mg/dl)。近年来,国内资料显示,高胆住院患儿中找不到任何致病原因者占18.3%21.6%,大多数胆红素在205255mol/L(12.915mg/dl)之间,临床属健康新生儿;而胎龄小的早产儿部分血胆红素只有170205mol/L(1012mg/dl),已发生核黄疸。说明沿用胆红素不超过205255mol/L作为新生儿生理性黄疸的诊断标准已不适用。有学者提出了生理性黄疸的新概念:1足月儿与早产儿生理性黄疸之胆红素正常值应对调;2无任何疾病之健康儿的胆红素水平,就是其正常生理性黄疸之水平。但对此概念尚需进一步研究才证实。2病理性黄疸的诊断标准新生儿病理性黄疸即新生儿早期除胆红素代谢特点外,同时有明确的使黄疸加重的疾病及致病因素存在,血清胆红素值超过生理性黄疸的诊断标准,临床诊断为高胆红素血症。但以胆红素浓度超过生理性黄疸正常值才诊断高胆红素血症,为时已晚。因为重症高胆红素血症患儿可在生后第一天即出现黄疸,虽此时血胆红素浓度未超过生理性黄疸值,但其有导致高胆红素脑病危险,实质已属病理性黄疸。学者们提出新生儿应根据日龄(尤其生后3天内)来判断高胆红素血症,才能早期诊断。出生3天内足月新生儿胆红素:脐血51mol/L(3mg/dl),24h内102mol/L(6mg/dl),48h内154mol/L(9mg/dl),72h或以后205mol/L(12mg/dl);早产儿分别51mol/L,154mol/L,205mol/L及255mol/L,则诊断为高胆红素血症。有报道按此标准治疗最终胆红素205mol/L者占33.3%,未予治疗者占86.7%,并且高胆程度也有显著差异,提示根据日龄早期诊断新生儿高胆红素血症而进行早期干预,可降低高胆发病率半数以上,从而降低了新生儿黄疸的致残率与死亡率。3胆红素脑病及其危险因素3.1新生儿临床状态与游离胆红素水平学者们研究发现当新生儿处于低出生体重、低氧血症、低血糖、低血容量、高热、高渗血症、高碳酸血症等病理状态时,白蛋白与胆红素联合力降低,导致体内游离胆红素增多。游离胆红素易通过血脑屏障,与神经细胞联结,发生核黄疸。可通过检测胆红素/白蛋白(B/A)评估胆红素脑病的危险因素:当B/A1,则胆红素蛋白联结疏松;当B/A3,则部分胆红素游离成游离胆红素。3.2新生儿临床状态与血脑屏障临床上多以总胆红素水平及间接胆红素水平作为胆红素脑病的危险因素来指导新生儿高胆的防治,但其敏感性不可靠。学者们指出高危儿与足月儿发生胆红素脑病的危险性差异很大。在未成熟儿、低出生体重儿、新生儿低氧血症、低血容量、低血糖症或高热、高渗血症、高碳酸血症及败血症等病理状态下,血脑屏障开放,血浆胆红素(包括游离胆红素和白蛋白联结胆红素复合物)大量进入脑组织,与脑细胞膜上的极性基团结合,最终在脑细胞膜聚集沉积,处于饱和状态,引起核黄疸。3.3估价胆红素神经毒的方法脑干听觉诱发电位(BAEP):近年发现,新生儿血清胆红素在较低水平时,即有脑干及外围听神经通道功能障碍。胆红素沉积于神经细胞,可引起感觉诱发电位改变,听觉通道对胆红素的毒性作用尤其敏感,高胆时其异常率为66.6%。因此,BAEP是一灵敏度较高,能早期反映神经系统改变的指标。4. 母乳性黄疸4.1病因及发病机制至今其发病机理尚不明确。目前认为与胆红素肠-肝循环增加关系密切。葡萄糖醛酸苷酶(-GD)在发病机制中起主要作用。-GD能分解胆红素-葡萄糖醛酸酯链,产生未结合胆红素(UCB),UCB从小肠吸收入肠-肝循环,血清中UCB增加,引起黄疸。新生儿胆红素肠-肝循环增加与下列因素有关:母乳中的-GD通过哺乳进入新生儿肠腔内;新生儿肠道中的内源性-GD含量大(成人的10倍),活性高,将胆红素水解成未结合胆红素,UCB回收增加,尤其当喂养延迟,奶量不足或喂养频率下降,造成肠蠕动减慢,胎粪内UCB排出减少,回吸收增加肠道微生态对胆红素肠-肝循环的影响:肠道内某些-GD阳性菌,水解胆红素,参与肠-肝循环;而肠道细菌另一个重要作用是转化胆红素成尿胆源,减少UCB的回吸收,母乳喂养儿刚好缺乏转化胆红素的菌群。目前将母乳性黄疸分为早发型和晚发型两类。早发型乳性黄疸，黄疸出现时间及黄疸高峰时间与生理性黄疸相似，但前者胆红素峰值超过生理性黄疸的范围。迟发型母乳性黄疸的出现时间较晚、常在生后714天出现，亦可在生理性黄疸减轻后又加重，不论早发型或迟发型母乳性黄疸，临床表现均仅呈现黄疸，此外无其他特殊症状及体征4.2诊断目前母乳性黄疸的诊断缺乏实验室手段,只能采取排除法(排除溶血、感染、缺氧、头颅血肿等)和治疗性诊断。4.2.1暂停母乳出生后3天的新生儿,监测其血清胆红素,若超过220.6256.5mol/L(12.915mg/dl),可试停母乳,改牛奶或其它人工喂养35天,黄疸消退,胆红素降低原来的50%以上,可考虑母乳性黄疸。4.2.2-GD的检测母乳及粪便-GD测定对母乳性黄疸具有实用诊断价值。母乳性黄疸患儿母乳及粪便-GD活性浓度较正常新生儿明显增高。母乳性黄疸消退期,患儿母乳及粪便-GD活性浓度与胆红素浓度呈明显正相关。5围产因素所致的高胆红素血症 生后2448小时内出现高胆时除新生儿溶血病外，还需除外有围产因素的影响，（1）胎儿宫内窘迫或生后窒息、吸入综合征、缺氧缺血性脑病、颅内出血、最终导致缺氧和酸中毒、可降低肝酶活力或影响未结合胆红素与白蛋白的联结，而导致高胆；（2）难产可直接造成胎儿产伤，如发生较大的头颅血肿或损伤性颅内出血、使胆红素生成增加；（3）高危儿常开奶较晚或进食少，常规使用抗生素，使肠道菌群减少，增加胆红素在肠道内重吸收，提高了肠肝循环量。6感染因素所致的高胆红素血症 早期新生儿感染如新生儿脐炎，脓疱病，肺炎，败血症等，由于肝酶受抑制及细菌毒素破坏红细胞等可导致高胆红素血症的发生，随着消毒观念的加强，新生感染的发病率已逐年降低，由此导致的高胆也大幅下降，先天性感染如TORCH感染多于晚期新生儿，除黄疸外还可伴有先天畸型，常表现为婴儿肝炎综合征。对于感染性黄疸与体内抗凝/促凝平衡的影响研究，发现胆红素重度增高伴感染时，组织因子（TF）水平高于胆红素轻度增高感染组，提示感染可致新生儿抗凝与促凝作用的平衡失调，黄疸可提高血浆TF水平，加重抗凝与促凝作用失衡。临床鉴别胆管闭锁和新生儿肝炎常较困难，研究发现测定大分子碱性磷酸酶（HMAP）在阻塞性和新生儿肝炎阳性率分别为93.3和12.5，面其他指标无显著意义，HMAP的敏感性和特异性高于碱性磷酸酶，故对早期诊断有意义。五 新生儿黄疸干预推荐方案新生儿黄疸是指未结合胆红素为主的新生儿黄疸。新生儿血清胆红素水平对个体的危害性受机体状态和环境多种因素的影响。首先,在某些情况下,低于现行生理性黄疸标准,也有形成胆红素脑病的可能,而超过生理性黄疸水平的健康足月儿不一定会造成病理性损害。第二,新生儿生后血脑屏障的发育和胆红素水平是一个动态发育的过程,胎龄及日龄越小,出生体重越低,血清胆红素超过一定限度对新生儿造成脑损害的危险性越大。所以,不能用一个固定的界值作为新生儿黄疸的干预标准。新生儿黄疸的干预标准应为随胎龄、日龄和出生体重而变化的多条动态曲线。新生儿黄疸的干预方案应建立在病史、病程、体检和权衡利弊的基础上。推荐适合我国国情的新生儿黄疸干预标准见表1、2,并做以下说明。1 在使用推荐方案前,首先评估形成胆红素脑病的高危因素,新生儿处于某些病理情况下,如新生儿溶血、窒息、缺氧、酸中毒(尤其高碳酸血症)、败血症、高热、低体温、低蛋白血症、低血糖等,易形成胆红素脑病,如有上述高危因素应尽早干预。2 24以内出现黄疸者,应积极寻找病因,并给予积极的光疗措施。3 2472,出院前出现黄疸者至少要检查1次血清胆红素,出院后48应于社区或医院复查胆红素,以监测胆红素水平。4.出生后7内(尤其是出生后3内)接近但尚未达到干预标准者,应严密监测胆红素水平,以便得到及时治疗。无监测条件的地区和单位可适当放宽干预标准。5.“考虑光疗”是指在该日龄的血清胆红素水平,可以根据临床病史、病程和体检做出判断,权衡利弊,选择光疗或严密监测胆红素。6.“光疗失败”是指光疗46后,血清胆红素仍上升8 6 ()0 5 (),如达到上述标准可视为光疗失败,准备换血。早产儿胆红素增长速度快,肝脏及血脑屏障发育更不成熟干预方案应有别于足月儿。早产儿黄疸治疗标准按照胎龄、日龄、出生体重而形成多条动态曲线。有形成胆红素脑病的高危因素的早产儿,应予以更早期的预防性光疗。一、 干预方法(一)光照治疗1光源:蓝光最好(主峰波长为425475),也可选择白光(波长550600)或绿光(波长510530)。2.方法:单面光疗法、双面光疗法、毯式光纤黄疸治疗法。3.时间:分连续和间歇照射。前者为24连续照射;后者是照1012,间歇1412。不论何法,应视病情而定。4.光疗期间需密切监测血清胆红素浓度,一般1224测定1次,对溶血病及血清胆红素浓度接近换血指征者,应每46测定血清胆红素和红细胞压积。光疗结束后,连续监测2,以观察有无反跳现象。当反跳值超过光疗前水平时,需再次光疗。(二)光疗注意事项1 灯管连续使用20002500需更换新灯管。在治疗溶血病等重症高胆红素血症时,应更换新灯管。2 光疗箱要预热,待灯下温度在30左右时才放患儿入内。3 用黑色、稍硬不透光纸片或布遮盖双眼,尿布遮盖生殖器。4 由于光疗时不显性失水增加,因此光疗时液体入量需增加15%20%以 ()计。(三)光疗的副作用目前认为光疗相当安全,基本无明显并发症。有一些相对较轻和一过性的并发症。常见表现有发热、腹泻、皮疹、核黄素缺乏、青铜症及低血钙等。二、 换血疗法(一) 血液的选择1 血型不合时,采用血型与母同型,血型与新生儿同型或型血。在(抗)溶血病无阴性血时,也可用无抗()的阳性血。2 血型不合时,最好采用型血浆和型红细胞混合后换血,也可选用型或与子同型血液换血。3 对有明显心力衰竭的患儿,可用血浆减半的浓缩血来纠正贫血和心力衰竭。4 血液首选新鲜血,在无新鲜血的情况下可使用深低温保存的冷冻血。换血前先将血液在室内预热,使之与体温接近。(二)抗凝剂每100血加肝素34,换血后可用肝素半量的鱼精蛋白中和。枸橼酸盐保养液可结合游离钙,引起低钙血症,故每换100血应缓注10%葡萄糖酸钙1,换血结束时再缓注23。(三)换血方法1 换血途径有经脐静脉换血、脐静脉和脐动脉同步换血及周围血管同步换血法。2.换血量和换血速度:换血总量按150180 ,总量约400600。每次抽输血量35 。输注速度要均匀,每分钟约10。3.换血后处理:(1)继续光疗,重点护理,每4测心率呼吸,注意黄疸程度及嗜睡、拒食、烦躁、抽搐、拥抱反射等情况,黄疸减轻即可解除。使用抗生素3预防感染,拆线后改为一般护理,继续母乳喂养。(2)血常规每13检测1次,胆红素每天1次。出院后每2周复查1次红细胞和血红蛋白直至生后2个月。(3)1次换血后,血清胆红素可再次上升,此时可按指征考虑再次换血。三、药物治疗1. 一般治疗:如存在引起胆红素脑病的高危因素,应给予对症治疗。2.酶诱导剂:苯巴比妥5 (),分23次服;尼可刹米100 (),分3次口服。3.抑制溶血过程:大剂量丙种球蛋白:一般用于重症溶血病的早期,用量为1 ,46内静脉滴注。IVIG具有免疫抑制作用,故可用于HDN的防治。作用机理:1大剂量IVIG可反馈抑制母体产生IgG,致抗体生成减少;2大剂量IVIG可阻止母体抗体经胎盘进入胎儿;3大剂量IVIG进入胎儿体内后,可封闭Fc受体,阻止红细胞被破坏。IVIG在新生儿中的应用尚无确定剂量,用法有:500mg/(kg次),2小时内滴入,或1000mg/(kg.次),68小时静滴;800mg/(kg.次),每日1次,连用3天。IVIG只能减轻溶血,不能降低体内已产生的胆红素水平,故需联合应用光疗等措施。4减少游离的未结合胆红素:白蛋白:一般用于生后1周内的重症高胆红素血症,用量1 /加葡萄糖液1020静脉滴注;也可用血浆25 次静脉滴注,每日12次。在换血前12应输注1次白蛋白。5其它:茵栀黄注射液每10加入100/葡萄糖溶液中静脉滴注,1次/,5为1疗程。 微生态调节剂等。6新生儿抚触 每天3次,每次15min,在全裸状态下将婴儿置于仰、俯卧位,分别对其头面部、胸部、腹部、背部、下肢和上肢进行抚触。(1)头面部抚触用两手拇指从前额中央向两侧滑动,从下额中央向外侧、向上滑动,两手掌面从前额发际向上、后滑动至后下发际,并停止于两耳乳突处,轻轻按压。(2)胸部抚触两手分别从胸部的外下侧向对侧的外上侧滑动。(3)腹部抚触两手分别从腹部的右下侧经中上腹滑向左上腹,右手指腹自右上腹经左上腹滑向左下腹;右手指腹自右下腹经右上腹、左上腹滑向左下腹。(4)四肢抚触双手抓住上肢近端,边挤边滑向远端,并揉搓大肌肉及关节;下肢与上肢相同。(5)手足抚触两手拇指指腹从手掌面跟侧依次推向指侧,并提捏各手指关节。足手相同。(6)背部抚触婴儿呈俯卧位,两手掌分别于脊柱两侧由中央向两侧滑动。抚触前双手适当涂用婴儿润肤油。选择在一个安静、舒适、温暖的房间,抚触前温暖双手,放柔和音乐。抚触时间安排在沐浴之后,午睡或就寝前。住院期间抚触由产科病房护士操作,并对新生儿双亲进行新生儿抚触法的示范、培训和指导,出院后由培训过的婴儿双亲继续婴儿抚触。医护人员进行家访,以检查婴儿抚触手法是否规范。抚触新生儿由于摄奶量增加,可尽早建立了肠道菌群,增加肝酶活性,排便次数增加,因而胆红素从肠道的排泻增加,有效地减少了新生儿黄疸的发生,但其确切机制尚需进一步探讨。新生儿溶血病的治疗:1 溶血病:(1)胎儿期重度受累者出生时有水肿、腹水、贫血、心肺功能不全者,如不及时处理常生后不久死亡。应保持有效的通气、抽腹水、控制心衰,尽快换血(换入浓缩血)。(2)出生后一旦明确诊断为血型不合溶血病,可给静脉滴注丙种球蛋白,按1 ,于46内滴入。(3)出生时一般情况尚正常,但生后很快出现黄疸,应采取措施降低血清胆红素,防止胆红素脑病的发生。主要采用光疗、换血、输注白蛋白治疗,具体方法见前述。(4)纠正贫血:早期重度贫血者可采用浓缩血液换血;晚期贫血若程度不重者可观察,但当血红蛋白明显下降同时出现心率加快、气急或体重不增等症状时,可少量多次输血,输入的血血型最好没有引起发病的血型抗原。2 溶血病:治疗原则同溶血病,重点是降低血清胆红素,防止胆红素脑病。绝大多数患儿经光疗即能达到治疗目的,但少数黄疸出现早、胆红素上升快、血清胆红素达到换血指征者仍需换血治疗。贫血明显者可酌情输血。母乳性黄疸的治疗:母乳性黄疸分为早发型(母乳喂养性黄疸)和晚发型(母乳性黄疸)。(1)早发型母乳性黄疸的预防和处理:鼓励频繁喂奶,避免添加糖水。喂奶最好在每日10次以上。监测胆红素浓度。血清胆红素达到光疗指征时可光疗。(2)晚发型母乳性黄疸血清胆红素257 (257 (15 )时暂停母乳3,在停母乳期间,母亲需定时吸奶。342 (20 )时则加光疗,一般不需要用白蛋白或血浆治疗。六新生儿黄疸治疗进展1血红素加氧酶抑制剂的发现金属卟啉类螯合物是第一个被发现的血红素加氧酶竞争性抑制剂。年代末,美国Drummond等发现金属原卟啉通过竞争血红素加氧酶的底物结合位点抑制其活性。后来又通过对小鼠的实验研究表明锡-原卟啉作为一种有效的血红素氧化作用的竞争性抑制剂,能够有效预防高胆红素血症的神经毒害作用,并于1988年将锡-原卟啉成功地用于治疗溶血的新生儿高胆红素血症。年代初,美国Galbraith将锡-原卟啉成功地应用于血红素前体、诱发的急性卟啉病,且将其治疗例Crigler-Najjar型患者,其血清胆红素水平均有不同程度减轻。从而证实锡-卟啉类螯合物能有效地抑制血红素加氧酶活性,降低血清胆红素水平,开创了防治黄疸于胆红素尚未形成的早期阶段的新观点、新措施。生理条件下,人体内%的胆红素来自衰老红细胞降解产生的血红蛋白。新生儿期,尤其在各种病理因素的影响下,红细胞的破坏增多,肝酶活性受到抑制,肠肝循环增加,使胆红素的生成增加。血红素降解为胆红素需有微粒体血红素加氧酶()、还原型辅酶(NADPH)、细胞色素P450、胆绿素共同作用下进行。NADPH、HO、细胞色素P450还原酶和胆绿素还原酶在胞浆和内质网区组成三重结构的复合体,其对血红素的酶促过程具体步骤是:三价铁血红素与HO1：1的结合,经NADPH、细胞色素P450还原酶作用还原成二价铁血红素;二价铁血红素与分子氧结合,形成-羟血红素;-羟血红素从-次甲基桥释放并继续在分子氧作用下形成胆绿素-铁复合体;胆绿素-铁复合体在血红素加氧酶的作用下释放铁并形成胆绿素;胆绿素在胆绿素还原酶作用下生成胆红素。故血红素加氧酶是胆红素生成过程中的关键酶,受其底物诱导,而血红素是其最重要的活性诱导剂。锡-卟啉类药物是一类与血红素结构相似的化合物,以四价金属锡原子代替天然血红素卟啉环中的铁原子,减少血红素向胆红素转化,增加对胆红素的摄取、排泄及胆红素的光破坏作用,从而降低血清胆红素水平。而传统的治疗方案是通过治疗已经形成的高胆红素水平从而降解血清胆红素。临床研究表明,小剂量、单一或多种金属卟啉类药物联合治疗都能降低病理情况下或正常新生儿的胆红素水平,副作用少,疗效优于光疗。在这些实验中,仅以大于或等于1.0mol/kg体重给药时出现一过性光敏现象。故卟啉类药物作为血红素加氧酶的竞争性抑制剂在治疗高未结合胆红素血症及其他胆红素代谢紊乱方面具有独特的效果及广阔的前景。临床上常用的药物有锡-原卟啉(SnPP)和锡-中卟啉(SnMP)。SnPP以0.5mol/体重给药,其血浆半衰期为3.7小时,抑制血红素加氧酶活性的作用可持续,降低血清胆红素水平可维持,该药物经胆汁排泄,毒性作用低。SnMP是由SnPP的卟啉环、位的乙烯基还原成乙烷基而来的,其抑制血红素加氧酶的作用是SnPP的倍,抑制作用可持续,副作用少,血浆半衰期、组织分布与SnPP相似,能更有效地抑制血红素加氧酶的活性,减少胆红素产生率,光敏作用更低,安全性更强。2光疗的改进光疗主要通过光照使未结合胆红素经过光氧化及异构化作用产生胆绿色、无毒的水溶性双吡咯,而经胆汁和尿液排出。传统主要采用蓝光箱进行治疗,副作用多,可产生皮疹、腹泻、体温升高,破坏分子,损伤眼部视网膜等不良作用。目前改进的蓝光治疗仪蓝光毯具有疗效好、使用方便、副作用少的优点,得到广泛推广。蓝光毯治疗仪由一条英尺长的纤维光缆连接成一光垫,直接贴于胸部或背部,其外包裹衣被,光导纤维将波长为的绿光源引入,含股光纤。其治疗效果与光疗相同,尤其对早产儿高胆红素血症的效果好。在临床治疗上具有以下优点:体积小,占用空间少,携带方便。由于是开敞治疗,不需中断其他治疗和护理操作,避免了蓝光箱需要监测环境温度、湿度、定期测量体温的麻烦,减少了护理工作量,特别适用于置辐射式红外线抢救台的危重新生儿或置温箱中保温的早产极低体重儿的治疗。治疗时患儿不必裸露,可根据需要进行保暖。特别适用于母婴同室,不影响母乳喂养,还可为患儿上门服务。副作用少。由于本光疗仪的光位于主机内,光垫虽直接与皮肤接触,但几乎不产热,故不会使体温升高。其次光垫不直接照射面部,对患儿眼睛无刺激,避免了可能产生的眼睛损害。由于其独特的优越性,不失为代替目前蓝光箱治疗的有效方法。3改良的同步换血法换血疗法能及时移去抗体和致敏红细胞,减轻溶血,降低血清胆红素浓度,防止核黄疸。传统主要采用经脐静脉单通道反复抽、输血的氏法及经脐动、静脉同步换血法。氏法存在管道死腔、旧血换出率低、并发症多的缺点。而脐动、静脉换血法虽可减少静脉压的波动,避免了单一导管每次抽注时浪费管内约的新鲜血,缩短了换血时间,但因多插一根管,增加了穿破出血和感染的机会。目前提倡采用改良双管同步换血法,即腹膜外脐静脉穿刺抽血,同步由小静脉输血。此法不需要直接经脐静脉插管及脐静脉输血,避免了脐静脉穿孔、血栓、空气栓塞、心脏停搏及感染等严重副作用,缩短了换血时间。尤以桡动脉换血法比脐静脉换血法更为简便易行,创伤小,安全有效,无副作用,还可保留留置针再用。具体方法如下:溶血采用储存期天内的同型枸椽酸血,溶血采用血型相同、血型与新生儿相同的洗涤红细胞（约%）。换血量为倍循环血量。患儿置于开放式抢救台,根据体重及血压波动,每次抽血注入血袋,再推注肝素液维持管道通畅,间隙分钟。输血通过输血泵从周围静脉持续匀速滴入,抽、输血同步于小时完成。经另一周围静脉用输液泵补钙,每换血ml予%葡萄糖酸钙ml。换血期间监测生命体征并做血常规、血气分析、电解质及生化检查。4微生态调节剂的应用 有研究发现微生态调节剂能有效降低试验性黄疸家兔血清总胆红素，增加胆汁流量，改善肝功能。其机制为快速建立新生儿肠道正常菌群，通过产生乳酸与醋酸，使新生儿肠道PH值呈酸性，从而降低b-GD的活性，减少肠肝循环；制造厌氧环境，促进厌氧菌生长，尽早建立肠道正常菌群，产生细菌性b-GD并降低代谢耗及氧化还原电位，促使结合胆红素还原为尿胆原排出体内，减少其肠肝循环；通过产酸刺激肠蠕动，促进胎粪与胆红素的排出；产生消化酶促进碳水化合物、蛋白质、脂肪的分解与消化；拮抗多种病菌，促进有益菌的生长。目前，微生态调节剂对新生儿黄疸的防治作用日益受到临床医师的重视。5基因治疗的起步年代中、末期,研究者发现有血红素加氧酶()同工酶血红素加氧酶和血红素加氧酶,并且发现它们是两类不同基因的产物,直接受基因调控而决定胆红素生成的多少,最终影响血清胆红素水平。通过对基因片段的分析,发现除了底物血红蛋白外,其他血红素类似物(如锡原卟啉)、氧化剂(如)、紫外线、巯基化合物等诱导剂也可使其瞬间表达提高倍。年代中期开始,对新生儿黄疸的基因治疗已起步。日本一位学者已在深入研究血红素加氧酶同工酶氨基酸序列中活性部位后,试用定点诱变方法,将具有催化活性的某一氨基酸残基替代,使血红素加氧酶同工酶失去对底物血红蛋白的催化活性,只具有结合活性,从而减少胆红素产量以预防新生儿黄疸。总之,新生儿黄疸的治疗是一个综合性治疗,在以上治疗的同时必须寻找病因,去除病因,加强护理,保证热量及水分的供给,减少胆红素的肠肝循环,及时纠正酸中毒、低血糖,避免应用引起溶血或抑制肝酶活性的药物。故在治疗上应选择疗效好、创伤少,具有临床价值及社会效益的治疗方案进行有效治疗。七 新生儿黄疸的分子生物学研究进展尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glu-curonosyltransferase,UGT)是存在于肝细胞并与微粒体膜相结合的酶家族,包括多个成员,催化肝脏生物转化作用第二相反应中最主要的葡萄糖醛酸结合反应,例如,催化胆红素、酚、类固醇等物质与UDP-葡萄糖醛酸结合,其中催化未结合胆红素成为结合胆红素的酶称为胆红素-UGT(Bilirubin-UGT,B-UGT)。1UGT与UGT1分子生物学1.1UGT家族UGT家族包括30多个成员。根据UGT多肽链的氨基酸序列,可将UGT分为两大类,即UGT1与UGT2。UGT1成员包括催化胆红素、酚等结合反应的同工酶;UGT2成员包括催化类固醇等结合反应的同工酶。UGT多肽链氨基末端有信号肽,在多肽链合成时被裂解除去。在UGT接近羧基末端处有17个疏水氨基酸延伸结构,参与UGT与内质网膜的结合,UGT羧基末端的2030个氨基酸则与UGT在内质网中的存在有关。UGT1成员中羧基端一侧的246个氨基酸是相同的,是与UDP-葡萄糖醛酸结合的部位;在氨基端一侧的286个氨基酸则有37%49%的同一性,这决定了DGT所催化的底物的特异性。UGT2成员中肽链的氨基酸序列均不相同,但羧基端一侧是高度保守的,也是与UDP-葡萄糖醛酸的结合部位。1.2UGT1基因的结构与功能人类UGT1基因定位于2q37。人肝脏UGTl基因的cDNA(HUG-Br1及HUG-Br2)长1469bp。UGT1基因的5端是由13个可替换的第1外显子(UGT1A)组成的UGT1第1外显子区域,即UGT1A1UGT1A13。其中,UGT1A1UGT1A6序列已明确,分散于85kb左右的区域内,而另外7个第1外显子,即UGT1A7UGT1A13是通过基因文库发现的。在UGT1基因的3端,有4个共同外显子(commonexons,CE),即第25外显子,集中分布在6kb的区域内3。UGT1基因可以表示即为:5-UGT1A13-UGT1A12-UGT1A2-UGT1A1-CE2-CE3-CE4-CE5-3。紧靠每个第1外显子转录起始点上游,即5端方向,为启动子区域,包括TATA盒序列。在UGT1A1转录起始点ATG上游-23-38bp之间,为启动子的TATA盒序列,即-ATATATATATATATAA-,简写为A(TA)6TAA。包括启动子区域的调控区被特异性内、外源性物质诱导后,转录因子与启动子结合而启动转录。在剪接形成mRNA时,每1种第1外显子可与第25共同外显子总体分别相连接,形成多种特异的mRNA,翻译合成多种UGT1同工酶。第1外显子编码UGT1氨基端功能区的286个氨基酸,决定了UGT1所催化的底物特异性,而第25共同外显子编码UGT1羧基端246个氨基酸。在第1外显子中,UGT1A2、UGT1A11、UGT1A12是假基因,UGT1A1编码以胆红素为底物的UGT1(B-UGT),UGT1A2UGT1A5编码以胆红素样物质为底物的UGT1,而UGT1A6UGT1A9编码以酚类物质为底物的UGT1。UGT1A1的表达受糖皮质激素及甲状腺素的调节。2UGT1与Gilbert综合征Gilbert综合征(Gilbertsyndrome,GS)属于先天性非溶血性黄疸,为未结合胆红素增高型,发病年龄从新生儿到青春期,特点为轻度、慢性、间歇性黄疸,血清未结合胆红素17mol/L50mol/L,少于60mol/L。该病是由于UGT1活性降低所致,人群中GS发病率为2%19%。对GS的分子遗传学研究表明,GS病人的UGT1基因缺陷有两种类型,即TATA盒TA插入型与基因突变型。2.1TATA盒TA插入型在UGT1A1(第1外显子)的启动子TATA盒中有两个碱基TA的插入,使A(TA)6TAA成为A(TA)7TAA,正常野生型纯合子为A(TA)6TAA/A(TA)6TAA,简写为6/6;而纯合子GS病人为A(TA)7TAA/A(TA)7TAA,简写为7/7;杂合子GS则为A(TA)6TAA/A(TA)7TAA,简写为6/7。这一类型为常染色体隐性遗传。Biondi报道,在98位230岁的意大利人中,16.3%的人为7/7基因型,等位基因频率为0.36,39.8%为6/7基因型,43.9%为6/6基因型。在7/7基因型的16人中,有7人有间歇性黄疸,16人平均血清总胆红素(STB)为25.1mol/L,而6/7基因型、6/6基因型的STB分别是9.6及7.7mol/L。GS病人的UGT1A1的启动子TATA盒中由于有TA插入,使TATA盒序列延长,使其与转录因子的结合能力下降,使UGT1合成减少而发病。Bosma从7/ 7或6/6基因型的人淋巴细胞中提取基因组DNA,PCR扩增含有TATA盒的序列后,与带有荧光发光酶基因的无启动子质粒pXP1连接,再转染入肝癌细胞株内,48小时培养后,长TATA序列的荧光发光酶活性是短TATA序列的酶活性的18%33%,说明A(TA)7TAA序列可使UGT1表达减少。UGT1A1的7/7基因型在白种人中多见。在苏格兰及加拿大所调查的人群中分别为10%17%、17%19%,而6/7基因型占这些人群的45%51%。在非洲黑人中,除有A(TA)6TAA、A(TA)7TAA序列外,尚有A(TA)5TAA、A(TA)8TAA序列,即为6/5、7/5、6/8、8/8、7/8基因型,这种基因型在白种人及东方人中极少。在东方黄种人如中国、日本人中,7/7或6/7基因型少于白种人,约占人群的3%5%,等位基因频率为0.100.15,低于白种人的0.330.40。2.2基因突变型是UGT1基因编码区的错义突变杂合子,为常染色体显性遗传,可伴有不完全外显率。东方人GS多为此类型。在中国、日本、韩国GS病人中,UGT1A1的第211位核苷酸GA突变即Gly71Arg更为多见。其他错义突变有UGT1A1的Pro229Gln突变、第4外显子的Arg367Gly、第5外显子的Tyr486Asp突变等。3新生儿黄疸与UGT1、GS3.1新生儿黄疸新生儿肝脏B-UGT活性低下是新生儿黄疸的原因之一,2周3月其活性才达成人水平。部分新生儿黄疸有家族性,提示有遗传因素。Bancroft对151名新生儿在生后1周内检测经皮黄疸指数与UGT1A1启动子TATA盒,其中7/7、6/7、6/6基因型分别为19、74、58人。7/7基因型患儿在生后天内的经皮黄疸指数明显高于6/6基因型新生儿。Maruo报道25例日本新生儿为不明原因的非生理性黄疸,STB高于257mol/L并接受光疗对照组为50例正常新生儿,两组的7/7、6/7基因型均少,并不与新生儿黄疸有关,然而,在黄疸组中Gly71Arg突变的杂合子占44%,纯合子占12%;在对照组中有此突变的杂合子占28%,纯合子占2%。黄疸组Gly71Arg突变的等位基因频率为0 34,显著高于对照组的0.16。对照组中有此突变的新生儿经皮黄疸指数高于无此突变的新生儿。其他作者也有类似报道,说明Gly71Arg突变是日本、韩国、中国新生儿黄疸的原因之一。3.2母乳性黄疸新生儿母乳性黄疸发生率报道不一,0.5%34%,其原因可能与于母乳内-葡萄糖醛酸苷酶活性高,使胆红素在肠道重吸收增加所致。意大利Monaghan报道,将85例不明原因新生儿黄疸分为母乳喂养组与人工喂养组,每组再分为急性黄疸组、延长黄疸组(14天时STB150mol/L)、极度延长黄疸组(28天时STB100mol/L),在母乳喂养的极度延长黄疸组,UGT1A1启动子的7/7基因型占27%,显著高于母乳喂养的急性黄疸组与延长黄疸组,也高于人工喂养组及健康成人对照组。说明母乳喂养因素加上7/7基因型,可使新生儿黄疸时间延长大于28天。母乳喂养新生儿的黄疸时间越长,有7/7基因型者越多。4 血液疾病与UGT1、GS4.1葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺陷症在G6PD缺陷的人,高胆红素血症多由于溶血所致,但黄疸程度并不与溶血程度相一致,提示有其他因素参与黄疸的发生。Kaplan研究了131名G6PD缺陷的新生儿与240名G6PD正常的新生儿,在G6PD缺陷组22.7%的人有高胆红素血症(SIB257mol/L),而正常组为9.2%,两组的6/6、6/7、7/7基因型发生率相近。在G6PD缺陷组6/6、6/7、7/7基因型高胆红素血症发生率分别为9.7%、31.6%和50%,在正常组中6/6、6/7;7/7基因型高胆红素血症发生率分别为9.9%、6.7%和14.7%,两组间6/7、7/7基因型高胆红素血症发生率有显著差异。由此可