肿瘤概论(高).doc

肿瘤学（Oncology）绪论1. 肿瘤的概念肿瘤（tumour, neoplasm）4 良性肿瘤（benign tumour）4 恶性肿瘤 / 癌症（cancer, malignancy）1 癌（carcinoma）1 肉瘤（sarcoma） 淋巴瘤（lymphoma） 白血病（leukemia）2. 肿瘤学发展概要2.1.人类对肿瘤的认识简史2.2.肿瘤病因与实验研究简史3.现代肿瘤学进展3.1.肿瘤流行病学3.2.肿瘤基础理论研究 3.2.1.肿瘤病因学 3.2.2.肿瘤细胞生物学3.2.3.肿瘤的生物化学和分子生物学3.2.4.肿瘤的遗传学3.2.5.肿瘤的免疫学3.2.6.肿瘤的药理学3.3.肿瘤临床研究3.3.1.肿瘤的诊断 3.3.2.肿瘤的治疗1.tumour2.neoplasm3.benign tumour4.cancer5.malignancy6.carcinoma7.sarcoma8.lymphoma9.leukemia10.carcinogenesis 11.oncogenesis12.tumorigenesis 1. 肿瘤的概念肿瘤（tumour, neoplasm） 一类由于细胞失去控制地持续增殖导致的扩展性病变。4 良性肿瘤（benign tumour） 通常生长缓慢，呈膨胀性扩展，边界清楚，常有包膜，组织分化程度高，局限于原发部位。4 恶性肿瘤 / 癌症（cancer, malignancy） 恶性肿瘤是一组疾病，基本特征为细胞失去控制的异常增生，生长迅速，呈浸润性扩展，无包膜或仅有假包膜，组织分化程度差。病变破坏原发部位组织，侵袭邻近组织，并且经淋巴道、血道和种植途径向其他组织器官播散，形成转移病变；若得不到有效控制，将侵犯要害器官，引起衰竭，导致死亡。1 癌（carcinoma） 上皮组织来源的恶性肿瘤，占所有恶性肿瘤的90%以上，如：食管癌、膀胱癌、肺癌、皮肤癌。1 肉瘤（sarcoma） 间叶组织来源的恶性肿瘤。非造血系统间叶组织来源的如：纤维肉瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤。淋巴造血组织来源的如： 淋巴瘤（lymphoma）6 白血病（leukemia）恶性肿瘤的发病死亡情况 在世界范围内恶性肿瘤发病死亡呈不断上升趋势，尤以肺癌上升最快。估计到2015年全世界因肿瘤死亡者可达900万，发病者达1200万；其中2/3将发生在发展中国家，而中国将占其相当大的比例。1980年中国发生117万肿瘤患者，以食管、胃和宫颈癌为主；1985年后数量增至152万人，肺癌、肝癌等上升；2000年病例数可能增加到200万。经均衡，在全国范围内恶性肿瘤已经占疾病死因第二位，在部分城市中则高居疾病死因首位；其中又以肺癌死亡率的攀升最为迅速。总之，恶性肿瘤已经成为当今对人类健康威胁最严重的疾病。这是肿瘤学作为一门研究探索、最终克服恶性肿瘤的科学，近年来取得日新月异的发展的根本动力。2. 肿瘤学发展概要2.1.人类对肿瘤的认识简史4 西医对肿瘤的认识公元前三千年左右的古埃及纸草书中就有关于体表肿瘤的最早记载。西方医学的始祖、古希腊著名医生Hippocrates在他的文集中描述了发生于胃和子宫的恶性肿瘤，称之为“cancer”。4 中医对肿瘤的认识甲骨文中的“瘤”字，周礼中记载的“肿疡”；宋至明代医书中记载的“岩”、“ ”字，等。而用“癌”字来翻译“cancer”，统指各种恶性肿瘤则始于19世纪末至20世纪初。2.2.肿瘤病因与实验研究简史4 肿瘤的病因研究1775年英国医生Percivel Pott首先发现长期清扫烟囱的男孩成年后易患阴囊癌人类对肿瘤进行科学研究的开端；19世纪下半叶德国又有报告发现从事苯胺染料工业劳动的工人中膀胱癌发病率异常高，从而揭示肿瘤发生与环境因素有关。4 肿瘤的实验研究几个主要阶段：1834 1915年开始探索使用实验手段研究肿瘤，进行了初步的肿瘤移植实验（人类肿瘤的异种移植，动物肿瘤的同种移植）1915 1966年动物诱发肿瘤模型、可移植性动物肿瘤模型的建立及其应用1966 1980年从裸小鼠(先天性胸腺缺陷细胞免疫缺陷)培育成功开始，利用免疫缺陷动物直接对人类肿瘤进行广泛研究，大量相关新技术建立1980年起进入分子肿瘤学研究阶段3.现代肿瘤学进展 肿瘤是多因素诱导、多基因参与、多阶段发生的、及其复杂的病理过程。而对于肿瘤的研究也是以多学科交叉、多学科渗透、多学科汇合的形式进行。3.1.肿瘤流行病学4 传统肿瘤流行病学：（描述流行病学、分析流行病学和实验流行病学） 研究肿瘤在人群中的分布规律、发病和死亡情况，建立病因假说。评价肿瘤发生的危险因素，及其预防、干预措施，等。4 肿瘤分子流行病学： 采用流行病学研究方法，结合分子生物学的理论和技术，在特定人群中用定量方法研究致癌暴露的生物学效应，及其在癌变过程中的作用。对人群中宏观的肿瘤发病/死亡变化，用微观的机体内一系列变化进行解释，阐明机制，揭示病因，寻找预防途径。在这里，肿瘤生物标志物在鉴别危险因素、确定遗传易感性等方面起重要作用。4 肿瘤遗传流行病学： 采用流行病学和遗传学方法，研究肿瘤的家族聚集性及其原因，先天因素（遗传易感性）与环境因素的交互作用。应用于肿瘤的早期发现和预防，以及个体危险度的评价。4 肿瘤流行病学应用的新的统计学方法，如：Meta分析广义线形模型APC模型为肿瘤危险因素的探讨分析开辟了新途径。3.2.肿瘤基础理论研究 3.2.1.肿瘤病因学4 外源性：化学因素，如：烷化剂、芳香胺类、亚硝胺。物理因素，如：电离辐射、紫外线。生物因素，如：病毒（EBV、HBV、HPV）、细菌（HP）。4 内源性：免疫状态遗传素质激素水平化学因素遗传素质物理因素生物因素免疫状态DNA损伤修复致癌物代谢 机体DNA损伤基因突变 基因异常改变积累正常细胞恶性转化细胞3.2.2.肿瘤细胞生物学与正常细胞相比，肿瘤细胞具有异常高的增殖能力，这种增殖不受机体控制；肿瘤细胞还表现出形态、结构、生长特性、 功能和代谢的异常；细胞周期调节和生长控制 肿瘤的基本特征为细胞失去控制的异常增生，尽管其发生是多因素、多基因、多阶段的复杂过程，但终归要启动一个共同的、关键的环节：细胞周期机制的破坏。自二十世纪八十年代以来，对于细胞周期机制、细胞周期监控失调与肿瘤发生的研究取得重要进展，主要包括：对于细胞周期素（cyclin）、细胞周期依赖性蛋白激酶（cyclin-dependentkinase, CDK）、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制物（cyclin-dependent kinase inhibitor, CDI）及其功能的认识；多种肿瘤相关基因（癌基因和抑癌基因）在细胞周期中的作用与细胞恶性转化的关系，等。细胞信号传导机制与肿瘤 信号传导（signal transduction）是指细胞外因子通过与细胞受体结合，引发细胞内一系列生物化学反应，直至细胞生理反应所需的基因表达开始的过程。八十年代以来，细胞信号传导机制研究进入肿瘤研究领域。它将癌基因/抑癌基因和生长因子及其受体的研究有机地结合起来，从细胞膜与细胞核之间的联系通路及其调节机制入手，揭示细胞转化和恶性演进的本质。细胞凋亡与肿瘤 细胞凋亡（apoptosis），也有人称之为细胞程序性死亡（programmed cell death）是细胞接受某些特异性刺激信号后，在机体调控下活化一系列细胞内死亡程序而产生的细胞“自杀”现象。早在1972年细胞凋亡的概念即被提出，但直至八十年代末期，人们才真正认识其生物学意义。与细胞增殖、分化同样，细胞凋亡是最基本的生物现象，是机体生存和发育的基础。在维持正常组织的生长平衡过程中三者相互协调，共同控制；其中细胞凋亡对组织更新和保持细胞数目相对恒定起重要作用。越来越多的资料表明，细胞凋亡与肿瘤的发生、生长、浸润、转移、以及肿瘤的治疗都有着密切关系。肿瘤不仅是细胞增殖和分化异常的疾病，也是细胞凋亡异常的疾病。因而，肿瘤与细胞凋亡异常已经成为当今的研究热点。细胞分化的控制/肿瘤细胞的诱导分化 肿瘤的基本特征为细胞失去控制的异常增生，而恶性肿瘤细胞在形态和代谢方面都与未分化的胚胎细胞相类似。在正常个体发育过程中，胚胎细胞能逐渐演变成各种不同形态和功能的成熟细胞，这种现象称为细胞分化（cell differentiation），当细胞恶变以后，其多种表型又返回胚胎细胞状态，称为去分化或反分化。长期以来人们认为恶性细胞是不能逆转的，因而恶性肿瘤治疗必须手术切除或用药物、射线来杀伤肿瘤细胞。七十年代以来，先后发现某些药物可以诱导肿瘤细胞分化，使其恶性表型向正常方向演变逆转，这种现象称重分化。恶性肿瘤细胞的诱导分化不损伤正常细胞，因此对成为现代肿瘤治疗学中的重要的新内容。而对肿瘤细胞诱导分化及其调节机制的研究也不断深入。肿瘤细胞的转移 肿瘤转移（metastasis）是指恶性肿瘤细胞脱离原发肿瘤，通过淋巴道、血道和种植等途径，到达其他组织或器官后继续增殖生长、形成与原发肿瘤相同性质的继发肿瘤的过程；它包括原发肿瘤扩展浸润、肿瘤细胞脱离、转送和继发性生长等环节。近年来，人们对肿瘤细胞转移的相关因素及其作用机制、以及肿瘤转移的阻止和控制也都有更深入的研究。3.2.3.肿瘤的生物化学和分子生物学肿瘤标志物 肿瘤标志（tumour marker）是指肿瘤组织和细胞由于癌基因、抑癌基因、和其他肿瘤相关基因及其产物异常表达，所产生的抗原和其他生物活性物质。它们在正常组织或良性病变中几乎不产生，或者产量甚微，因而反映了肿瘤的发生发展过程，以及肿瘤相关基因的激活或失活程度。肿瘤标志物可以在肿瘤病人的组织、体液和排泄物中检出，对于肿瘤的诊断具有一定意义。肿瘤基因表型标志原位性肿瘤相关物质，如：Bence Jones蛋白 多发性骨髓瘤异位性肿瘤相关物质，如：神经元特异性烯醇化酶（NSE） 小细胞肺癌胎盘和胎儿性肿瘤相关物质，如：甲胎蛋白（AFP） 肝癌癌胚抗原（CEA） 结肠癌病毒性肿瘤相关物质，如：EB病毒的隐伏膜蛋白（LMP） 鼻咽癌肿瘤基因标志 癌基因（oncogene）/ 原癌基因（proto-oncogene）抑癌基因（tumour suppressor gene，recessive oncogene） 70至90年代间肿瘤分子生物学的突破性发现，其研究进展对肿瘤学理论、技术和临床实践都作出难以估量的重大贡献。3.2.4.肿瘤的遗传学 两种意义上的遗传学宏观：肿瘤的种族分布差异，如：鼻咽癌肿瘤的家族聚集现象，如：乳腺癌、食管癌遗传缺陷相关性肿瘤，如：肾母细胞瘤、视网膜母细胞瘤 对于这类肿瘤的研究集中于揭示其遗传易感性的分子机理。微观：肿瘤的本质（就细胞水平而言） 遗传学障碍：癌变过程一系列关键性异常改变中的关键性事件是生物体遗传信息的载体 DNA的异常改变。后者起初是被细胞遗传学方法检测出的染色体异常所证实。而现代肿瘤学的基础性研究几乎全部围绕恶性肿瘤的遗传学异常改变，采用细胞遗传学、分子遗传学和分子生物学方法展开。3.2.6.肿瘤的药理学肿瘤细胞分化诱导药物抗肿瘤转移药物肿瘤的多药耐药性扭转剂肿瘤的化学预防药物3.2.5.肿瘤的免疫学 人类对机体免疫与肿瘤发生发展的关系的认识，随着相关学科的发展而不断深化。临床上的肿瘤自发消退以及实验研究提示肿瘤免疫的存在。然而多数情况下肿瘤从发生、发展、转移、到患者致死而不被机体排斥，又反映了相对于肿瘤的免疫机制的缺陷。主要原因包括：肿瘤抗原是弱抗原；主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC）在肿瘤组织中表达不足，难于提呈肿瘤抗原；活化T细胞所必需的共刺激信号（costimulatory signal）传递分子B7-1在肿瘤组织中缺如，难于激发有效的细胞免疫反应；T细胞信号传导系统有误，难于将免疫识别信号传导至核内；机体抗原提呈细胞（APC）功能不足；体内存在免疫抑制细胞或因子。因而，从肿瘤免疫缺陷的角度来认识，肿瘤是免疫病。 现代免疫学研究发现，机体的免疫功能由极其复杂精确的免疫调节网络所控制，其中任何一个环节发生异常都会使正常调节失去平衡而影响免疫防御。如果能使肿瘤患者低下的免疫功能得到正确有效的调节，必然有利于对肿瘤的控制，成为肿瘤免疫治疗的基础。4 肿瘤免疫学研究主要包括：恶性转化细胞的抗原特性；宿主对恶性转化细胞的免疫反应；恶性转化细胞生长过程中宿主免疫学的效果；调节免疫系统识别肿瘤细胞和促使肿瘤消退的方法。3.3.肿瘤临床研究3.3.1.肿瘤的诊断组织学、细胞学：影像学： 传统放射显影、计算机体层摄影（CT）、磁共振成像（MRI）、放射性核素、超声波、腔镜，等流式细胞分析术（flow cytometry，FCM） 七十年代发展起来的新型技术，主要特点是能对单细胞进行快速定量分析和分选。利用单克隆抗体为不同的细胞（包括肿瘤细胞）定性；对肿瘤细胞做DNA检测后可以提供染色体倍体、核酸含量、和细胞群体中进行DNA合成的增殖细胞的百分比，等参数。实验室诊断： 应用免疫学、生物化学和分子生物学技术，检测各种肿瘤基因标志物。 3.3.2.肿瘤的治疗 个体化综合