125.)1例多发性骨髓瘤患者的用药分析与用药监护.doc

1例多发性骨髓瘤患者的用药分析与药学监护曹凯（淄博市中心医院 药剂科 255036）摘 要 多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是浆细胞的恶性肿瘤。本文通过临床药师参与1例多发性骨髓瘤患者的治疗过程的实践，通过对治疗方案的分析以及对患者的用药监护和用药指导，反映临床药师可以在合理用药及为患者提供药学服务方面发挥重要作用。关键词 多发性骨髓瘤 临床药师 药学监护多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是浆细胞的恶性肿瘤。骨髓瘤细胞在骨髓内克隆性增殖，引起溶骨性骨骼破坏；骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白，正常的多株免疫球蛋白合成受抑，本周蛋白随尿液排出；常伴有贫血，肾衰竭和骨髓瘤细胞髓外浸润所致的各种损害。笔者作为一名临床药师参与了一多发性骨髓瘤患者的诊疗过程，并对用药情况进行了分析，以供广大临床药师同行借鉴和指正。1 病史摘要主诉：血尿8个月，乏力1月。现病史：患者8月前查体时发现尿潜血3+，尿蛋白-。无症状，未行治疗。4个月前查免疫球蛋白明显增高，81G/L，血常规示轻度贫血。近3个月尿常规：尿蛋白-1+，潜血2+3+，应用洛汀新、复代文、肾炎灵等治疗无明显效果。近1月出现乏力，无头晕、眼花，无耳鸣、心慌，无发热，无骨骼疼痛，无少尿，无眼睑及双下肢水肿。复查尿常规：蛋白质1+，潜血3+，生化示免疫球蛋白87.6G/L，r球蛋白65.2%，白蛋白29.9G/L。门诊就诊，拟诊“多发性骨髓瘤”收住入院。自发病以来，患者神志清，精神可，饮食、睡眠良好，大、小便无明显异常，体重无异常变化。既往史：平素身体健康，无外伤及手术史，无肝炎及结核病史，无输血史。无吸烟史，无饮酒史。否认食物药物过敏史。体格检查： Bp 140/90mmHg，P 70次/分，R 18次/分，T 36.2，身高160cm，体重60Kg， 体表面积 1.60m2，KPS评分 90分。营养中等，神志清楚，精神可，自主体位，查体合作。贫血貌，皮肤、粘膜无黄染及出血点，浅表淋巴结未触及肿大。颈软，气管居中，甲状腺未扪及肿大。胸廓无畸形，胸骨无压痛，双肺呼吸音清，未闻及干、湿性罗音。心前区无隆起，心界无扩大，心率72次/分，节律规整，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。四肢：脊柱无畸形，关节无红肿，无杵状指、趾，双下肢无水肿。神经系统：四肢肌力、肌张力正常，腹壁反射、膝腱反射正常，巴彬斯基征、脑膜刺激征阴性。辅助检查：入院前 尿常规：蛋白质1+，隐血3+。本周蛋白阴性。生化常规：谷丙转氨酶29.9G/L， 总蛋白87.6G/L，r球蛋白65.2%。入院诊断：异常免疫球蛋白增高原因待诊多发性骨髓瘤？2 诊疗经过入院后完善相关辅助检查，2-MG 5.7mg/L，骨髓检查：骨髓增生活跃，浆细胞系异常增生，骨髓瘤细胞占47，形态呈病理性改变，可见多核浆细胞。诊断：多发性骨髓瘤。有骨质疏松，无骨破坏，确诊为多发性骨髓瘤（IgG型）。应用VTD方案联合沙利度胺治疗6个疗程，同时应用唑来膦酸抑制破骨细胞。治疗3个疗程后骨髓检查：骨髓瘤细胞7，治疗6个疗程后骨髓检查：骨髓瘤细胞5，免疫球蛋白、2-MG均恢复正常。主要治疗药物如下：NS20ml+长春新碱 0.4mg iv qd 第1-4天5%GS100ml+吡柔比星 10mg ivdrip qd 第1-4天地塞米松 40mg po qd 第1-4,9-12,17-20天以上药物每4周重复给药，为一个疗程。沙利度胺 100mg po qnNS100ml+唑来膦酸 4mg ivdrip 每28天重复给药以上治疗结束后，病人坚持服用沙利度胺200mg/日。 8个月后复查骨髓示骨髓瘤细胞占12。2-MG 4.1mg/L。应用VMD方案治疗5个疗程，沙利度胺持续服用，同时应用唑来膦酸抑制破骨细胞。治疗2个疗程后骨髓检查：骨髓瘤细胞18，2-MG 1.0mg/L；治疗5个疗程后骨髓检查：骨髓瘤细胞13，2-MG正常。主要治疗药物如下：NS20ml+长春新碱 0.4mg iv qd 第1-4天5%GS100ml+米托蒽醌 5mg ivdrip qd 第1-3天地塞米松 40mg po qd 第1-4,9-12,17-20天以上药物每4周重复给药，为一个疗程。沙利度胺 200mg po qnNS100ml+唑来膦酸 4mg ivdrip 每28天重复给药以上治疗结束后，更换治疗方案。应用三氧化二砷联合地塞米松治疗4个疗程，沙利度胺持续服用，同时应用唑来膦酸抑制破骨细胞。治疗1个疗程后骨髓检查：骨髓瘤细胞11，治疗2个疗程后骨髓检查：骨髓瘤细胞9，治疗4个疗程后骨髓检查：骨髓瘤细胞6，IgG 16.54mg/dl,2-MG 3.3mg/L。主要治疗药物如下：NS500ml+三氧化二砷 10mg ivdrip qd 第1-28天 地塞米松 40mg po qd 第1-4,9-12,17-20天以上药物每8周重复给药，为一个疗程。沙利度胺 200mg po qnNS100ml+唑来膦酸 4mg ivdrip 每28天重复给药以上治疗结束后，更换治疗方案。应用BD方案治疗2个疗程，沙利度胺持续服用，同时应用唑来膦酸抑制破骨细胞。治疗2个疗程后复查骨髓未见浆细胞。免疫球蛋白、2-MG均恢复正常。主要治疗药物如下：NS2ml+硼替佐米2mg iv qd 第1、4、8、11天地塞米松 20mg po qd 第1、2、4、5、8、9、11、12天以上药物每3周重复给药，为一个疗程。沙利度胺 200mg po qnNS100ml+唑来膦酸 4mg ivdrip 每28天重复给药以上治疗结束后，病人坚持服用沙利度胺200mg/日。 5个月后复查2-MG升至3mg/L以上，其后逐渐增高，复查骨髓未见浆细胞。复查ECT右第四后肋、第三腰椎放射性增高。再次应用BD方案治疗2个疗程，沙利度胺持续服用，同时应用唑来膦酸抑制破骨细胞。治疗2个疗程后复查骨髓未见浆细胞。免疫球蛋白、2-MG均恢复正常，病情好转出院。主要治疗药物同前。抗肿瘤治疗的同时，给予抗菌药物防治感染，给予止吐、保肝、水化、碱化、防治尿酸肾病等防治相应脏器功能的损伤。3 用药分析 患者入院后，结合病史、临床表现、辅助检查及骨髓象，多发性骨髓瘤诊断明确。治疗上给予沙利度胺抑制新生血管生长，并先后联合VTD方案、VMD方案、三氧化二砷、BD方案治疗，同时给予双磷酸盐抑制破骨细胞，减少骨质破坏。同时给予抗菌药物防治感染，给予止吐、保肝、水化、碱化、防治尿酸肾病等防治相应脏器功能的损伤。具体用药分析如下：3.1 化学治疗化疗是多发性骨髓瘤的主要治疗手段。当不能实施移植或不适宜移植时，化疗可以缓解病情和延长生存。初治病例可选用MPT方案（美法仑+泼尼松+沙利度胺），其中沙利度胺（反应停）有抑制新生血管生长的作用。VAD方案（长春新碱+多柔比星+地塞米松）不含烷化剂，适用于MPT无效者。该病人为多发性骨髓瘤初治病人，可首选MPT方案。口服烷化剂和泼尼松的方案有效率为50%到60%，但完全缓解很少见（3%5%），中位生存期只有3036个月。尽管静脉烷化剂和蒽环类药物联合应用能够提高有效率，但并不能提高总生存期。对于不适合作造血细胞移植的患者可以用美法仑（或其他烷化剂）联合泼尼松作为初始治疗。对于适合造血细胞移植的患者VAD方案优于含烷化剂的方案，因为VAD方案没有骨髓毒性，不影响干细胞的采集。如果需要获得迅速反应以减轻症状，也首选VAD方案1。该病人选用VAD类似方案VTD方案联合沙利度胺治疗6个疗程，达到完全缓解（CR）。沙利度胺对多发性骨髓瘤有较好疗效，且不产生骨髓抑制和肝肾损害。沙利度胺单用或联合地塞米松用于治疗未治过的多发性骨髓瘤。沙利度胺作用机制还不完全清楚，可能包括抑制血管形成和或抑制那些刺激骨髓瘤生长的细胞因子的形成。单药的反应率为36%，联合地塞米松的反应率为64%72%。单药用于难治和复发的患者具有相同的疗效，但是大于65岁的患者疗效差于年轻患者。沙利度胺治疗的最佳剂量及疗程尚未确定1。该病人对沙利度胺可耐受，治疗剂量由起始用量的100mg/日增加到200mg/日持续服用。在一线治疗半年后60%-70%的复发患者再使用原来的方案时会再次有效。该病人在一线治疗达到CR 8个月后复发，再次使用VAD类似方案VMD方案联合沙利度胺治疗5个疗程，病情得到控制，但未能达到CR。在治疗中2-微球蛋白降低提示肿瘤负荷降低，但骨髓中尚未缓解，属难治性病例。可选用蛋白酶体抑制药硼替佐米和三氧化二砷，硼替佐米可以抑制蛋白水解酶，这种酶是多个酶的复合体可以促进细胞的存活、刺激细胞生长和抑制凋亡。用法为1.3mg/m2,每周2次（至少相隔72小时），用两周，每21天一个疗程，共八个疗程。硼替佐米对复发和难治性骨髓瘤有较好地缓解，并且还可以加入地塞米松。如果两个疗程没有反应需要在用硼替佐米当天和之后的一天加地塞米松20mg/d治疗。该病人处于粒细胞减少期，为避免严重骨髓抑制和神经毒性，应用三氧化二砷联合地塞米松治疗4个疗程，沙利度胺持续服用。仍然未能达到CR。又给予BD方案治疗2个疗程，达到CR。3.2 骨折破坏的防治唑来膦酸和氨羟二膦酸二钠用于有溶骨型改变的患者预防骨折的方法已经建立并且作为指南推广。唑来膦酸的剂量每月是4mg，氨羟二膦酸二钠为每月90mg。唑来膦酸需大于15分钟用完，而氨羟二膦酸二钠需要大于2小时。大剂量、高速度注射可以导致肾功能衰竭。当肌酐低于3mg/dl时无需调整两种药物的剂量和注射速度。肌酐大于3mg/dl的治疗方法还没有建立。常规剂量治疗后肌酐升高大于0.5mg/dl患者需要停止治疗直到肌酐恢复正常。低钙血症、肌痛、关节痛和流感样症状可见于用帕米膦酸二钠治疗的患者。有人对392名期MM且至少有一处溶骨损害的患者，行随机安慰对照试验发现，帕米膦酸二钠（每隔4周输注90 mg，每次输注23小时）能显著减少骨痛、骨骼事件和改善生活质量。在大多数肿瘤中心，对于有溶骨损害的MM患者，一月一次帕米膦酸钠是标准治疗。口服依替膦酸钠和阿仑膦酸钠不能代替静脉输注帕米膦酸钠，因为它们效力低并且口服生物利用度低。该病人坚持每月使用唑来膦酸4mg,用生理盐水100ml稀释，静脉滴注大于15分钟。3.3 硼替佐米对破骨细胞抑制，对成骨细胞激活，尤宜治疗MM骨病，且对MM髓外病变疗效亦佳，故成为治疗MM的一线药物。硼替佐米维持治疗可提高总反应率(完全缓解和非常好的部分缓解)，且并没有增加神经病变发生率，患者是能够耐受的2。可惜费用较高。4 药学监护项目4.1 沙利度胺治疗中11%可发生深静脉血栓形成，与化疗或地塞米松合用，增加血栓形成的危险，可加阿司匹林预防。沙利度胺已成为MM治疗的主要药物，不良反应主要为疲乏无力、困倦精神萎靡、便秘等。对粒系造血有负面影响。用药过程中应监测血象。4.2 用帕米膦酸二钠或其同类药过程中，出现牙痛，提示腭骨坏死（ONJ）,表现为口腔疼痛，软组织肿胀，腭骨显露。治疗应停双膦酸类，抗感染，必要时手术。双膦酸盐类常用有帕米膦酸二钠，伊班膦酸，阿仑膦酸钠，氯膦酸二钠，依替膦酸二钠和唑来膦酸盐。除了氯膦酸为不含氮其余均为含氮双膦酸盐。ONJ发生率约10%，均为含氮双磷酸盐，以唑来膦酸为甚，但均需长期应用。此外，长期应用双膦酸类可致慢性低钙血症，引起继发性甲状旁腺功能亢进，甲状旁腺素明显升高并发生纤维囊性骨炎。此时，贫血加重，肾功能减退但骨髓中浆细胞不增多，不是MM恶化进展，何况双膦酸类本身亦可致肾损伤。因此，用双膦酸盐应监测血钙，骨密度等，如有持续性低血钙应补充钙和维生素D。4.3 治疗MM药物中地塞米松、长春新碱、多柔比星、硼替佐米、沙利度胺、雷帕霉素等在肾功能减退时可不必减量，而环磷酰胺、美法仑、去甲氧柔红霉素、雷利度胺则需减量。该病人治疗期间未发生肾功能减退。4.4 硼替佐米较麻烦的不良反应为周围神经病，发生率约37%，绝大多数为感觉性，仅2%为运动型。当累积剂量为26mg/m2或与沙利度胺（雷利度胺）、长春新碱、丙戊酸钠等有神经毒性药物合用更易发生。发生周围神经病应分级调整剂量。级（感觉麻木、软弱、不痛、反射消失、无功能丧失）可不减量；级有疼痛和级（功能受扰，但不影响日常生活）可减为1mg/ m2; 级有疼痛和级影响日常生活，应停药直至毒性消失，再用时减量为0.7 mg/m2，1周1次；级（神经痛、失用、运动性神经病、麻痹）可危及生命，应停药。周围神经病64%可逆转而恢复，50%可完全恢复。治疗可用复方维生素B合剂、叶酸、肉碱、人免疫球蛋白0.5/(kg.d),4d。此外，硼替佐米还可致Ramsay-Hunt综合征，表现有三联征：面瘫、耳痛、外耳道疱疹，可用抗病毒药阿昔洛韦250mg,iv,2/d,一周后1/d3。4.5 给药说明：茶含多酚可与硼替佐米中硼酸化酸学反应使之灭活，故用药期间不要饮茶，尤其绿茶。唑来膦酸：应用后，若非病情恶化，不宜中断本药治疗。鉴于本药有恶化肾功能的风险，建议一次剂量不宜超过4mg，给药时间至少15分钟。参考文献1Mary Anne Kda-Kimble,