《慢性乙型肝炎防治指南》解读治疗.doc

慢性乙型肝炎防治指南解读:治疗【出处】 临床消化病杂志2006年第18卷第4期【中文正文】 为进一步规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗,中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会组织国内有关专家,在参考国内外最新研究成果的基础上,按照循证医学的原则制订的慢性乙型肝炎防治指南(以下简称指南)已于2005年12月10日发布。本指南的治疗部分试图回答以下几个主要问题:为什么要进行抗病毒治疗?谁需要抗病毒治疗?何时开始抗病毒治疗?选用什么药物进行抗病毒治疗?如何进行规范的抗病毒治疗?1为什么要进行抗病毒治疗?为什么说抗病毒治疗是关键近年来,国内外有关慢性乙肝自然病史的研究已经充分说明了慢性乙肝患者体内的病毒载量(或称病毒负荷、病毒水平)是决定临床疾病进展和病人长期预后的主要因素。应该指出的是,这一命题更确切的表述应该是:患者暴露于病毒的水平和持续时间是决定病人疾病进展和预后的主要因素,因为这一结论是通过长期随访而得出的,单从1个时间点(横断面研究)来看并不一定能显示这一规律。国外文献对26 个慢性乙肝临床试验资料的回顾性分析表明,血清HBV DNA水平和肝脏炎症坏死有相关性(Mommeja -MarinH, et a.l Hepatology, 2003, 37: 1309. ); 2005 年我国台湾学者报道了对3800多例不同病毒载量的慢性乙肝患者长达10多年的队列研究,结果显示不论是肝硬化的发生率(Chen CJ et a.l JHepatol 2005, 42: 172, A476)还是原发性肝细胞癌发生率(Chen CJ, eta.l JHepato,l 2005, 42: 172A476)均和患者的血清病毒载量呈正相关。我国海门的长期队列研究也表明:研究开始时HBsAg阳性者的血清病毒载量与生存率呈负相关(Chen, et a.l J GastroenterolHepato,l 2004, 19, Supp.l:A245. )。这些资料均证明患者血清HBV DNA水平是肝脏病变和临床疾病进展的最主要驱动力,而且许多临床研究也表明抗病毒治疗可改善患者的远期预后,包括降低肝硬化失代偿及原发性肝细胞癌的发生率,提高生存率(Liaw, et a.l N Engl J Med, 2004, 351: 1521; Papatheodoridis, et a.l Hepatolo-gy, 2005; 42: 121. )。由此可见,那种过分看重转氨酶等所谓“肝功能”指标是否正常,甚至把转氨酶复常作为唯一目标的做法是不全面的。因此,本指南提出慢性乙型肝炎治疗的总体目标是: (1)最大限度地长期抑制或消除HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生, 从而改善患者生活质量和延长存活时间。(2)慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗,其中抗病毒治疗是关键,只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。2谁需要抗病毒治疗何时开始进行抗病毒治疗这实际上是抗病毒治疗适应证的问题,这要从“需要”与“可能”2个方面来考虑。前已述及,慢性乙肝病人的临床进展和长期预后主要取决于其血清HBV DNA水平。因此,从理论上来说,任何血清HBV DNA阳性的病人均“需要”进行抗病毒治疗。但有关自然史的研究表明,病毒水平在1104或105copy/ ml以下的患者肝硬化及肝癌的发生率均大幅度低于那些高于此水平的患者。虽然目前尚无能够有效清除乙肝病毒的药物或疗法,但现有的药物能够把患者血清病毒从较高的水平降低到较低水平,甚至检测不到的水平。因此,和其他几个国际著名的指南相类似,本指南也将HBeAg阳性乙肝患者HBV DNA105copy/ml定为“需要”抗病毒的界限;同时因为HBeAg阴性者的HBV DNA水平相对较低,故其定为为104copy/ml者继续要进行抗病毒治疗。再从“可能”的角度来解释治疗适应证的问题。到目前为止,大量临床试验表明,不论是干扰素类还是核苷(酸)类似物抗乙肝病毒药物,均在病人血清转氨酶有明显升高的患者较好,特别是HBeAg血清转换率或持续HBV DNA抑制率。因此,本指南同时也规定对慢性乙肝患者而言,只有在ALT2ULN时才开始治疗;因核苷(酸)类很安全,故对ALT未设上 限,但因干扰素有可能引起强烈的免疫应答而导致肝脏炎症坏死加重,故规定ALT应10ULN,血总胆红素水平应2ULN,以免诱发肝功能衰竭。又因血清转氨酶并不能完全反映肝脏炎症坏死情况,故本指南特别说明,如果ALT 2ULN,但肝组织学显示KnodellHAI4,或G2炎症坏死也可开始治疗。由于血清转氨酶持续正常的免疫耐受期患者(慢性 HBV携带者)对目前药物疗效很差,故一般不推荐治疗,除非有组织学证据表明肝脏有明显的炎症坏死。对血清HBV DNA阴性的非活动性HBsAg携带者,因尚无办法将其微量的病毒清除,故不需要抗病毒治疗。考虑到以上一方面,本指南规定抗乙肝病毒的一般适应证为: (1) HBV DNA105copy/ml (HBeAg 阴性者为104copy/ml); (2) ALT2ULN;如用干扰素治疗,ALT应10ULN,血总胆红素水平应2ULN; (3)如果ALT 2ULN,但肝组织学显示KnodellHAI4,或G2炎症坏死。具有(1)并有 (2)或(3)的患者应进行抗病毒治疗;对达不到上述 治疗标准者,应监测病情变化,如持续HBV DNA阳性,且ALT异常,也应考虑抗病毒治疗。根据我国的实际情况,本指南特别提出应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高,也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化,其AST水平可高于ALT,对此种患者可参考AST水平。对于代偿期乙型肝炎肝硬化患者,其治疗目标是试图阻止或延缓肝功能失代偿和肝癌的发生,其治疗指征未包括转氨酶水平的要求,即治疗指征只要求HBV DNA105copy/ml(HBeAg阴性者为HBV DNA 104copy/ml)。因干扰素类可能导致肝炎发作而诱发肝功能失代偿,故应谨慎应用。对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的抗乙肝病毒治疗适应证和代偿期肝硬化相同。其治疗目标是通过抑制病毒复制,改善肝功能,以延缓或减少肝移植的需求。必须注意几点:一是抗病毒治疗只能延缓疾病进展,但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局;二是不可随意停药,否则后果严重;三是干扰素属禁忌证,因其可导致肝衰竭;四是因属适应证外用药, 应取得病人的知情同意书。大量临床实践表明,HBsAg阳性者(即使HBV DNA阴性和ALT正常),因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂(特别是肾上腺糖皮质激素)治疗过程中可以激活HBV的活动复制从而导致严重肝炎发作甚至肝衰竭。有关临床研究表明,治疗前即开始给予抗乙肝病毒治疗,比发现HBV DNA升高后再开始治疗效果更好。因此,本指南推荐在此类治疗前1周开始服 用拉米夫定,每日100 mg,化疗和免疫抑制剂治疗停止后,应根据患者治疗前的HBeAg状态及HBV DNA 复制情况来决定拉米夫定停药时间。近年来我国肝移植开展越来越普遍,其中大部分病人为HBV相关疾病患者。如果不进行有效的预防,肝移植后80%以上的患者会发生HBV再感染。因此,根据国外文献和我国自己的经验,本指南推荐效果、价格相对较低的长期小剂量HBIG肌注和口服拉米夫定联合预防方案。需要说明的是这一治疗适应证是根据目前对“需要”与“可能”的认识及现有临床研究证据作出的,是一般性的、相对性的标准,因此不能过分机械地运用, 而应根据这一基本原则对具体病例进行具体分析,作出是否抗病毒的决定。3选用何种药物进行抗病毒治疗目前国内外公认的抗乙肝病毒药物主要有干扰素类和类核苷(酸)类物2大类,其中已获我国SFDA 批准的有普通干扰素、聚乙二醇干扰素2a、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦,另有外免疫反应调节剂胸腺肽1。干扰素类的优点是疗程相对固定,HBeAg 血清学转换率较高,疗效相对持久,耐药变异较少;其缺点是需要注射给药,不良反应较明显,不适于肝功能失代偿者。核苷(酸)类似物的优点是口服给药,抑制病毒作用强,不良反应少而轻微,可用于肝功能失代偿者,其缺点是疗程相对不固定,HBeAg血清学转换率低,疗效不够持久,长期应用可产生耐药变异,停药后可出现病情恶化等。胸腺肽1的特点是停药后仍有一定的“后效应”,不良反应很少,因而耐受性良好,但其直接抗病毒作用不够强大。同一类药物也各有特点。例如,拉米夫定价格较低,抑制乙肝病毒的作用较强而快,直接毒副作用很少,但其最大缺点是耐药发生率高;阿德福韦酯的优点为对发生拉米夫定耐药的病毒株仍然有效,其自身的耐药发生晚而发生率低,但其抗病毒的强度和速度稍低,而且剂量较大时有一定肾毒性;恩替卡韦的优点为抗病毒作用强大而迅速,初治病人耐药发生率很低,但是其价格较高,对耐拉米夫定的病毒株敏感性下降因而需要增加剂量等。在临床实际工作中,医生应根据自己的专业知识和临床经验,在综合考虑患者具体病情、经济条件及其个人意愿的基础上,在本指南的原则框架下确定个体化的治疗方案。4如何进行规范的抗病毒治疗规范的抗病毒治疗主要应包括:选择合适的病 人、合适的药物,采用合适的疗程并进行系统的观察 和随访。前面已经介绍了抗乙肝病毒的适应证和抗 病毒药物的选择,下面主要介绍抗病毒治疗的疗程和 观察随访问题。对于HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者来说,目前国内外多数学者认为治疗的终点是HBeAg血清转换,也就是HBV DNA转阴(低于103copy/ml或低于检测限)、HBeAg消失、抗-HBe出现。有研究表明,一旦达到这一目标,大部分病人的临床疾病进展趋于稳定, 远期预后改善。目前推荐的普通干扰素和聚乙二醇干扰素疗程为6个月至12个月。由于缺乏类似抗丙 肝病毒治疗中的早期病毒学应答来预测持续病毒学应答规律,一般采用固定的疗程,也就是一旦完成预定的疗程即停药;但是在临床实践中有专家提出,对于已经发生HBV DNA转阴、HBeAg转阴但抗-HBe尚未阳转的患者,可适当延长疗程,以提高疗效并减少停药后的复发。用核苷(酸)类似物治疗时的情况比较复杂,目前推荐的只是最短的疗程。有资料显示, 即使达到目前规定的疗程和停药标准,即HBV DNA 转阴、HBeAg消失、抗-HBe出现,停药2年后,也有相当多的病人复发。因此,对于大多数病人来说,可能需要用核苷(酸)类似物长期治疗的获得维持应答;因尚缺乏长期治疗的有效性、安全性资料,特别是尚未完全克服临床耐药性问题,目前无法推荐长期维持治疗的具体疗程和方案。这一问题需要通过进一步的临床试验来回答,也应在临床实践中逐渐摸索经验。对于HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者来说,目前尚无公认的治疗终点。尽管许多临床试验采用ALT 复常及HBV DNA持续转阴来作为治疗终点,但干扰素类或核苷(酸)类似物治疗停药后的复发率通常均很高。对于这类病人疗程要更长,本文所推荐的疗程和所谓停药标准也只是最低要求。因此,在临床上应尽可能选用长期用药耐药率低的药物来治疗,反过来说,应该尽量避免首选耐药率高的药物如拉米夫定。作者个人认为,在可以预见的将来,通过长期治疗来获得维持应答可能是一种现实而无奈的选择。关于联合用药问题目前尚无一致的意见。现有的资料未发现干扰素类联合核苷(酸)类似物能提高持久病毒学应答率,不同核苷(酸)类似物联合用药也未能提高近期疗效。因此,目前尚不推荐联合用药方案。但是,最近有资料显示,联合应用拉米夫定和阿德福韦酯可以减少长期耐药性,因而可以改善远期疗效。因此,尚需更多的临床研究证据来证明究竟联合疗法是否有实际意义。关于首选药物和序贯治疗问题也有不同看法。和几个国际上重要的指南一样,本指南未明确提出哪类或哪种药物为首选药物,而只是列出所谓一线药物。一般医生和病人习惯于从比较“成熟”和