放大程序和工艺.doc

放大程序和工艺详细的小试总结报告是成功放大的起点。小试报告应包括下列信息：反应条件：原料、溶剂、副产物和实验设备。详细的实验现象（现象观察和解释）。反应安全评估：材料安全数据表、反应量热数据和DSC。 分析方法。项目组（研发、安全员和负责放大的工程师）就小试报告进行讨论，并对每一步反应的可放大性进行评估。当小组认为工艺可以安全放大时，将由工程师和小试研发一起制定放大程序。在所需反应体积和其它工艺考虑的基础上，建立工作中心。利用上述信息，工程师需要制定每步反应详细的操作批记录和工艺操作参数。准备上述文件需要仔细评估每个工艺或单元操作。在完成详细的批纪录后，需对反应安全进行评估（RSR）。安全评估在放大初始阶段，全面的风险和可操作性研究。这需要几天或数周的时间，一般需要在生产规模进行。初始放大是最困难的，需要预先进行详细的安全评估。RSR主要包括化学工艺设备，物料处理，反应量热结果和工艺操作限制，危险副产品，反应取样，在线控制，可能的控制点，个人防护设备。通过评估和讨论，应该确认哪个环节可能会出现问题。每一参与人员应该问可能会出现什么问题，而不是在以后问哪出问题了。关键是要理解和处理解决放大风险。完成反应安全评估后就可以开始准备放大。工作中心工作中心或间歇反应釜组一般包括两个夹套反应釜。反应釜系统装备有冷凝器、滴加罐、液体接收器、淤浆过滤器。此外还包括计量泵、液相分离器和不同类型的过滤器。原料处理原料称量和添加是起始工艺步骤。溶剂可以称量并通过泵或真空输进反应釜。有毒试剂可在通风橱中称量，用溶剂稀释后由真空抽入反应釜。采用正确的技术、空气流控制和个人防护，上述原料可以安全处置。放大操作中最难处理的原料是固体或粉末，这些通常是独特的中间体，没有详细的毒性数据。从工业卫生和防止交叉污染的角度看，传统操作方式（戴上防毒面具，打开反应釜，直接投入原料）是不可取的。传统操作方式中，空气中悬浮物浓度会超过10000g/m3。制药工业卫生人员已经建立了评估处理化学品、中间体和API风险的指导。根据空气中悬浮物的浓度及其潜在危害（如毒性），操作人员暴露水平（OELs）被划分为四级：100g/m3: 20100g/m3: 120g/m3: 1g/m3为了减少操作者的暴露水平，典型的工程解决方法是进行气流控制。传统的粉末量取操作，会使操作者的暴露水平在1000到10000g/m3，对于处理和秤量少量的一级无毒固体是可以的。现在的工业趋势是采用层流空气系统（LDA）处理粉末。LDA系统可以在操作者的头顶和上身区域提供垂直气流，这样就减少了飞尘进入呼吸区域的危险。LDA可以处理化学品粉末、医药中间体和API粉末，并且OEL可以低于20g/m3，因此可以处理全部的一级/二级化学品和部分相对低毒的三级化学品。处理和秤量高毒的三级化学品，典型的工程解决方案是采用高度防护的隔离系统。这是全封闭的工作区域，通过内置手套使操作者和危险材料隔离。处理四级化合物可能需要自动化设施。固体/粉末的投料也存在问题。通常可以将粉末溶解在合适的溶剂中再转移至反应器，这对可以形成均匀的可转移的混合物或者在反应溶剂中有良好溶解性的物料是有效的。此外可以采用分离蝶阀系统，或者将高度防护隔离系统直接连接在反应釜上。（分离性蝶阀国内没有生产，进口昂贵。其它密闭投料装置如真空输送，螺旋给料可以考虑）分离型蝶阀（split butterfly valve）反应器系统高附加值API的放大生产需要使用多种工艺设备。夹套搅拌反应釜是放大的核心系统。通常配备垂直搅拌器和电阻式温度计（Pt100）。反应器放大中要注意的是大型反应釜的传热变差。1000加仑反应釜的传热面积仅是1加仑（1加仑约4.5升）反应釜的10%。通常反应釜高径比在1到1.5。增加高径比可以增加传热面积但会出现混合问题。传热速率一般由反应溶剂、传热载体、反应器几何尺寸和搅拌决定。对于现有的反应釜，几何尺寸无法改变，但是搅拌速率和夹套温度可以改变。对于反应釜，通常采用搪玻璃材质。搪玻璃反应釜总的传热系数一般在170.34J/(m2sK)。使用搪玻璃反应釜应注意几点：不能使用热浓碱，不能用于极高/低温度，大温差热冲击会使搪玻璃破裂。夹套和反应釜内的最大温差一般在50度。金属反应釜没有上述温度限制，其总的传热系数一般在227.12 J/(m2sK)。金属反应釜具有更高的热传导性，因此具有良好的传热性能。对于极高/低温度可以采用金属反应釜。哈式合金反应釜具有良好的抗腐蚀性，配合使用硅聚合物传热载体，哈式合金反应釜可在-100到260度范围内操作。取样放大的另一问题是从反应釜中取样，出于安全和环境考虑，打开反应釜取样同样是不可取的。在反应釜上装备取样器可以保证操作者和环境安全。取样器可以在密封情况下从反应釜中取样，无需打开反应釜。后处理最简单的后处理方式是过滤收集固体产品。或者添加水性溶液以稀释、中和反应混合物，再通过几次萃取以除去诸如杂质、副产物和未反应原料。或者通过蒸馏除去溶剂或易挥发化合物，从而有利于分离产品。这些工艺在实验室中很容易实现，但其放大却是一种挑战。大生产中，水性淬灭溶剂必须在良好搅拌和冷却下缓慢添加，否则可能会导致压力累积或者冲料。液液萃取的放大通常采用向装有反应混合物的釜中加入不互溶的第二相。大生产中液液萃取需要更长的时间和良好的搅拌。但是搅拌转速过快会导致乳化，因此通常采取低转速长时间搅拌。在适宜的温度压力下，间歇提取有良好的效率。可以通过改变温度来获得更好的萃取率，同时改变温度有时有利于破乳。萃取完成后，通常小试干燥有机相的方法是添加固体干燥剂，如硫酸镁、硫酸钠或者分子筛，有时会添加活性炭脱色。小试可行的方法在放大中却会遇到问题，添加的干燥剂必须过滤除去，这可能会导致产品损失和清洁问题。通过共沸精镏干燥除水是可行的替代方式。此外也可采用过滤筒，将干燥剂或脱色剂浸渍在滤材上，在过滤脱水时就不会污染反应釜。实验室中常采用旋转蒸发器蒸发溶剂，快速且易于操作。放大过程中常采用间歇反应器系统。为了蒸馏高沸点溶剂或热敏性化合物，常采用真空蒸馏。实验室中，蒸馏需要几分钟到几小时，而大生产中可能需要几天完成，如果长时间大规模间歇蒸馏会导致产品分解可以考虑采用薄膜/刮膜蒸发器。膜蒸发或精镏是在传热表面形成一层薄膜以减少传热阻力，从而减少了操作时间。在后处理中常会通过蒸发除去反应溶剂，再换用另一种溶剂进行结晶。在更换溶剂后，结晶之前需要进行过滤。通常将溶液通过微孔（5m）过滤筒泵入预先清洁的容器或结晶釜, 这样就会除去任何不溶的颗粒。在API最终结晶前过滤步骤是必须的。结晶从均相溶液中结晶是另一种固液分离技术。结晶工艺很重要，也可能是最难放大的工艺。间歇结晶是实验室和放大生产中应用最广的。溶液需要过饱和才会析出晶体。结晶的第一步是一次成核。大生产中一次成核需要大的驱动力，快速冷却可以提供驱动力并瞬间形成很多晶核。然而，这样结晶过快会导致晶体包夹溶液和杂质。同时会导致搅拌和后续过滤问题。很多时候，逐渐冷却和搅拌足以生成晶核并以合适的速率析出晶体。此外二次成核也是结晶中重要的概念。二次成核需要晶种或已有的结晶促使晶体在低过饱和度下生长。间歇结晶工艺的控制是困难的，为了保证工艺的一致性，至少需要知道溶解度曲线和溶液过饱和的时刻。在适宜的温度和过饱和度下添加晶种，然后缓慢冷却。冷却是控制结晶的首要方法，其它还包括混合，蒸发或者共溶剂。结晶后必须进行分离，因此还要考虑晶浆的流动性。过滤实验室中过滤结晶采用布氏漏斗。大生产中有时会采用敞开式过滤设备，其趋势是更注重个人防护和减少或消除交叉污染，这需要多种固液分离技术。近十年来一个成功的例子是搅拌过滤干燥一体机。此设备可以在防护条件下完成很多工艺操作，包括过滤，洗涤，打浆，压缩，干燥和产品收集。将上述操作合并到一起减少了对操作者和环境的影响。干燥在小型间歇干燥过程中，依然使用盘式干燥器。更大规模干燥中，盘式干燥通常耗时，使产品结块，使操作者暴露且劳动强度大。盘式干燥器可以安装在层流室以减少操作者暴露水平。在干燥大量产品或者危险化学品时采用压力过滤干燥器代替盘式干燥器是一种趋势。设备清洗放大过程中，用于生产API的间歇工艺/设备会有残留物，可能会污染下一批产品。这对人用药是不可接受的。因此设备清洗程序是关键的工艺步骤，需要记录到生产批纪录中。工艺不同清洗程序也不同，但典型的程序是先用水洗，然后溶剂洗，最后采用溶剂回流。在线清洗（CIP）是一种自动清洗设备的方法，它更侧重于设计。最新的工艺设备或反应器已包括CIP设计。现有设备可以安装喷淋球用于清洗。总结本文从工程角度讨论了大规模合成中采用的基本和