10.15激素不同.ppt

激素治疗的选择 辉瑞公司甲强龙西乐葆北京产品组高级地区经理肖望生 糖皮质激素的特性 理解其在机体中所担负的角色 AlanMunck认为 肾上腺释放的糖皮质激素维持着机体的 自稳系统 和 防御反应 如果皮质激素分泌过低 炎症反应趋向于严重扩大 因为没有负反馈机制来保持自身平衡状态 反之 皮质激素过量 生存机制可能不会激活或会失效 可能会遭受难以抵抗的感染或愈合不良 糖皮质激素作用 激素正向作用 临床应用 解决问题负向的不良反应 注意避免和处理 糖皮质激素 双刃剑 激素有很广泛和强大的治疗作用 同时也有不愿看到的负反应存在 临床正确选择和使用激素 对疾病的治疗 转归 有着非常重要的地位 糖皮质激素的临床使用面临的问题 如何对待激素临床应用的问题 生理特点和药理作用作用机制 药理作用和不同激素的临床选用 糖皮质激素的特征 24小时的生理分泌节律 早8点最高 午夜12点最低特殊的生物学活性作用特殊组织内合成释放到血液中 作用于远端靶器官 通过与白蛋白 转运蛋白结合以及有活性的游离状态存在 一 代谢方面 糖皮质激素的功能是保持经常有足够数量的葡萄糖存在以维持脑的活动 糖代谢 升高血糖蛋白代谢 负氮平衡脂肪代谢 脂肪重新分布水 电解质代谢 储Na排Ca二 其他方面 对血细胞的影响 对循环系统的影响 在应激反应中的作用 糖皮质激素作用 糖皮质激素的生理作用 胞浆中的激素受体 cGR 介导1 GC GR复合物调节基因转录 经典途径2 1GC GR复合物介导的非基因作用细胞膜受体 mGR 介导的生化效应大剂量糖皮质激素和低亲和力受体 糖皮质激素的作用机制 糖皮质激素作用机制 FrankButtgereit研究小组于1998年提出了一项新的假说 认为大剂量糖皮质激素冲击治疗时 短期内即产生显著疗效的机制为 大量的GC溶解于细胞膜 线粒体膜等双层脂质膜中 影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能 抑制Ca2 离子的跨膜转运 降低胞浆中Ca2 浓度 从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持这个假说已为许多后续研究所证实 Anewhypothesisofmodularglucocorticoidactions Steriodtreatmentofrheumaticdiseasesrevisted ArthritisRheum1998 41 761 7 大剂量糖皮质激素快速起效的生化效应 糖皮质激素作用机制 研究背景生理及应激浓度GC的作用由GRH介导 GRH的Kd为10 8 10 9M 病理情况下 如创伤 休克 多脏器功能衰竭等 GRH减少 靶细胞对GC反应性降低 但临床大剂量GC冲击治疗往往有效 大剂量糖皮质激素和低亲和力受体 糖皮质激素作用机制 创伤 休克等GRH 靶细胞对GC的反应性 GRL无显著变化大剂量GCGRL 病情改善 大剂量GC作用模式 糖皮质激素作用机制 GR功能不全与GRL 正常情况下 只要一半GR与GC结合就已能满足机体的需要药理剂量的GC主要通过低亲和力GR GRL 而发挥作用GR显著减少时 GC只能通过GRL发挥作用 所以需要大剂量GC 结论 糖皮质激素作用机制 糖皮质激素的临床选择和使用 药理作用 抗炎 抑制炎症细胞向炎症部位移动 淋巴细胞 粒细胞 巨噬细胞 抑制前列腺素 白三烯合成 减少毛细血管通透性 减轻红 肿 热 痛 减少胶原生成 肉芽组织生成抗休克作用 减少小动脉痉挛 改善微循环 减少心肌抑制因子形成抗毒作用 减少机体对内毒素反应 抑制下丘脑对致热原反应 白细胞致热原反应免疫抑制作用 巨噬细胞对抗原的吞噬作用 淋巴血细胞增殖 淋巴细胞破坏 体液免疫 脂质过氧化的抑制 30mg kg 神经保护 对造血系统的作用 阻碍红细胞被吞噬 Hb正常 促白细胞从骨髓释放 wbc 抑嗜酸细胞从骨髓释放 Ec 血小板 纤维蛋白 对心血管系统作用 心肌耗氧量 心输出量 血管对儿茶酚胺反应性 微循环血管收缩维持血压正常消化系统 刺激消化腺的分泌 提高食欲 促进消化其他 对中枢神经系统 控制一系列激素和介质的分泌 糖皮质激素作用 临床应用 肾上腺皮质功能减退自身免疫性疾病器官移植变态反应性疾病 哮喘 和COPD脊髓神经损伤心脏手术体外循环的预处理和其他大型手术 感染性疾病 感染中毒 TB胸膜炎 休克肿瘤 白血病 淋巴病 化疗止吐 改善肿瘤末期患者生活质量 抗水肿等等各科都用 糖皮质激素作用 常用糖皮质激素 氟氢可的松氟轻松 外用 皮质激素的开发 氟化类糖皮质激素 6 甲泼尼龙 F 糖皮质激素分子结构微小改变 如 蛋白结合 盐皮质激素性质 代谢转化速度 糖皮质激素性质 致糖尿病效应 需肝脏转化 作用部位效应 生物学强度 排泄速度 跨膜能力 C1 C2双键结构 C11羟基基团 C6甲基基团 C9氟化 会产生剧烈影响 常用糖皮质激素药理学特性比较 1 糖皮质激素的抗炎作用机制提示GC必须与细胞内存在于胞浆和胞核中的GC受体结合后才能起到激活受体的作用 培训手册 datafromPNUfile2 美卓乐比强的松龙有更强的支气管肺泡的渗透能力JAllergyClinImmunol19893 美卓乐比强的松龙在肺内有更高的浓度AmRevRespDis1991 氢化可的松 强的松 强的松龙 美卓乐 甲强龙 去炎松 比塞米松 2 状态下胎儿肺细胞中糖皮质激素受体亲和力 受体亲和力 100 5 220 1190 190 710 甲泼尼龙 甲强龙 起效迅速 达峰时间起效时间肺部检测到时间 分钟 小时 分钟 甲泼尼龙 甲强龙 51 2hr6hr地塞米松60 磷酸盐 180480 醋酸盐 JPharmacokinBiopharm1983 11 561 576新编临床药物学 1997 甲强龙vs 地米 甲强龙独特的冲击治疗给药方式 甲强龙 1giv3 5天或隔天使用 甲强龙特殊作用 冲击治疗 甲强龙vs 地米 甲强龙特殊作用 神经保护作用 抑脂质过氧化 动物试验证实 最佳作用剂量 抗脂质过氧化方面的最佳作用甲强龙30mg kg唯一有人体大规模实验 NASCIS系列研究 全美急性脊髓损伤研究组 DatafromPNUfile 甲强龙vs 地米 动物试验证实 最佳作用剂量 抗脂质过氧化方面的最佳作用甲强龙30mg kg 有大型试验 地塞米松15mg kg 最佳作用强度 甲强龙 地塞米松 氢化考的松无此作用对HPA轴的抑制 最佳抗脂质过氧化作用强度剂量 抑制强度 地塞米松是甲强龙 25倍 抑制时间 地塞米松是甲强龙或氢考 2倍 DatafromPNUfile 甲强龙特殊作用 神经保护作用 抑脂质过氧化 甲强龙vs 地米 甲强龙对比强的松龙对PBMC母细胞化的抑制作用 淋巴细胞母细胞化 对照组的平均值 标准偏差 浓度 ng mL 哮喘患者有丝分裂原诱导的PBMCs母细胞化对甲泼尼龙和强的松龙的剂量反应关系强的松龙n 40 甲泼尼龙n 39 Immunopharmacology40 1998 57 66 美卓乐vs强的松 龙 糖皮质激素的药代动力学 强的松龙60mg 日 分3次服用 白天时血浆浓度维持在20 30mg dl 90 GCR饱和 次日早晨几乎降为0 IVMEP 次日早晨激素血浆浓度可达40mg dl所以选择激素时要考虑到药物的药代动力学特点Syntheticglucocorticoidinthetreatmentofconnectivetissuediseases NipponRinsho 1999 57 425 美卓乐vs强的松 龙 药物清除 1471013161922252831344043464952555861646770737679 10 90 80 70 60 50 40 30 20 10 MethylprednisolonePrednisolone 时间 天 由于酶的激活 强的松龙的清除随着用药时间的延长而增加 而甲泼尼龙无此现象 结论 由于强的松龙的复杂的药代动力学特性 要获得预期的浓度而估计剂量是非常困难的当同时用雌激素治疗时情况会变得进一步复杂化 绝经后女性 JClinPharmacol 1997 药物清除百分比 美卓乐vs强的松 龙 剂量与游离的GCS的关系 1591317212529333741454953576165697377 80706050403020100 MethylprednisolonePrednisolone 使用剂量 mg 强的松龙在用药量10mg以下时其血浆游离皮质醇浓度有剂量依赖性 而甲泼尼龙无论剂量如何均无剂量依赖性 游离的活性GC 强的松龙在治疗剂量范围显示出与血浆蛋白结合的非线性关系 在药代动力学上有显著的剂量依赖性变化甲泼尼龙在治疗剂量范围 1 1000mg时显示与血浆蛋白结合的良好线性关系 美卓乐vs强的松 龙 肾移植中应用 美卓乐对肾移植患者的疗效优于强的松龙 移植肾的存活率 降低尸体肾移植后 发生移植肾切除的危险 减少排异事件的发生两组的不良反应发生率及严重程度无差异 在肾移植后的免疫移植治疗中 美卓乐 环孢霉素的疗效优于强的松龙 环孢霉素 研究结果 HiranoT OkaKetal ClinTransplantation2000 14 323 328 激素共有的不良作用 诱发或加重感染类固醇性糖尿病诱发和加重溃疡钠和水平衡失调 水和盐潴留 水肿和低血钾性碱中毒HPA轴的抑制眼并发症对胎儿的作用Cushing s Addisons病 高血压 高血脂 精神肌萎缩和骨质疏松以及可能的股骨头坏死 已知是伴随长期大剂量应用而发生的 甲强龙vs 地米 不同激素对中性白细胞吞噬细菌作用的抑制效果 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 1 2 0 2 1小时 2小时 氢可磷酸钠 氢可琥珀酸钠 地米磷酸钠 甲强龙琥珀酸钠 激素对中性白细胞吞噬细菌作用的抑制效果 甲强龙vs 地米 氢考 甲泼尼龙 甲强龙 国内临床研究 组别总例数存活死亡死亡率 甲泼尼龙 甲强龙 3629719 地塞米松45261942 与地塞米松组比较P 0 05地塞米松的剂量为20 40mg 天用5天 以后2周内逐步停药 甲泼尼龙 甲强龙 的剂量为30mg kg 天 1天 随后10mg kg 天 3天 以后7天逐渐减药至停药 陈林宝等 大剂量甲泼尼龙与塞米松治疗重度颅脑外伤的比较 新药与临床 Vol16 6 1997 P351 2 大剂量甲泼尼龙 甲强龙 与常规剂量地塞米松的比较 甲强龙vs 地米 甲泼尼龙 甲强龙 临床治疗的安全性 8 3 11 1 5 5 6 6 陈林宝等 大剂量甲泼尼龙与塞米松治疗重度颅脑外伤的比较 新药与临床 Vol16 6 1997 P351 2 甲强龙vs 地米 外科病人围手术期使用大剂量甲强龙的风险和效益 系统性综述分析 Sauerlandetal 2000 DrugSafety23 5 449 461 调查了所有采用随机对照进行大剂量甲强龙与安慰剂研究的文献 大剂量甲强龙静脉注射为15到30mg kg单剂或3天内重复给药 结论 短期 2天 使用甲强龙会导致胃肠道出血的推测是无根据的 没有证据表明激素对病人心情有不良作用 没有血管坏死发生 没有一例有关报道 甲强龙可减轻病人疼痛 对2500例病人进行的荟萃分析表明 皮质激素治疗组的不良反应发生率没有明显升高 有些研究甚至认为甲强龙有助于减少创伤病人肺部并发症的发生率 HPA轴的抑制 HPA抑制时间 天 1 25 1 501 25 1 501 25 1 501 25 1 502 253 252 75 DatafromPNUfile GCS氢化可的松强的松强的松龙甲泼尼龙去炎松倍他米松地塞米松 HPA抑制强度144555050 甲强龙vs 地米 8AM 4PM 12Mid 8AM 4PM 12Mid 8AM 4PM 12Mid 8AM 皮质醇昼夜节律 隔天用MP 用地塞米松 正常 生物 12 36h 生物 36 54h 甲强龙vs 地米 甲泼尼龙对比去炎松 MARTINDALE厌食 体重减轻 脸红 抑郁和肌弱的报道与去炎松的特别结构有关全身皮质类固醇治疗蛋白质分解代谢造成的肌毒性在氟化类激素中更多 这是因为一些肌肉中激素受体对氟化类激素的亲和力更强 常用糖皮质激素基本药理作用的比较 氟氢可的松氟轻松 外用 125 12 40 JamesHE PharmacolBiochemBehav 1978 9 653 7 甲强龙vs 地米 甲强龙vs 地米 美卓乐vs 强的松 龙 美卓乐vs强的松 龙 肝脏活化 剂量与量效 长期效果比较 肾移植 激素治疗的选择 影响作用和副作用的频度和强度的因素糖皮质激素的选择糖皮质激素的剂量治疗时限每天使用的频度 激素抗炎疗法使用基本准则 紧急治疗3Ls原则 不要太晚使用 时间 不要太低 剂量 不要太长 时限 短期治疗炎症加重时治疗时限 10天 可以突然停药 不需减撤药1天一次早晨时使用如果并发感染 可同时结合抗菌治疗 抗病毒治疗 激素治疗的原则 禁忌症 绝对既往病史中或已知有对激素治疗严重过敏反应全身性霉菌感染 相对糖尿病不能控制的高血压结核银屑病精神病史 相对禁忌症 患有糖尿病 高血压 结核 牛皮癣 精神症状 消化性溃疡 疱疹这些病人