疑为院内肺炎患者抗生素经验性治疗的选择及预后.doc

疑为院内肺炎患者抗生素经验性治疗的选择及预后Marin H. Koller引言院内肺炎（NP）为院内感染患者死亡的主要原因。在多数研究报道中，其在重症监护病房（ICU）中的发病北为10-65%，病死率超过25%。呼吸机相关性肺炎（VAP）是指机械通气的患者在气管插管48小时后发生的肺炎（即在气管插管时无临床证据提示晚发VAP存在或在气管插管时不可能出现的肺炎）。 与通常由抗生素耐药菌所致晚发VAP相比，在气管插管48小时内发生的VAP常因为误吸所致，且通常预后良好。已证实在需机械通气的危重患者中，NP为其病死率中独立的决定因素。近年临床调查结果表明，某些特异性致病菌与院内病死率更为密切。一般来说，抗生素耐药与院内病死率升高有关如绿脓杆菌，不动杆菌属及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。甚至在同一种细菌中，抗生素耐药菌株较敏感菌株更易导致NP或VAP以及其它院内感染患者病死率的升高。更为重要的是，许多调查结果表明最初给予不合理抗生素治疗的NP或VAP患者其病死率高于接受对分离细菌敏感的抗生素治疗的患者（即最初合理抗生素治疗）。这些研究结果也表明，尽管在获得下呼吸道培养结果后并随之调整抗生素治疗，但其病死率升高的危险性仍然存在。本综述重点描述近年来的五篇临床研究文献，以证实在疑为NP或VAP患者中最初抗生素经验性选用与其院内病死率之间的重要关系。 欧洲观点西班牙的两项报告研究了最初合理应用抗生素经验性治疗对VAP患者预后的影响。第一项研究是由Alvarez-Lerma及其同事对ICU病房530例患者中565例次肺炎（91.9%发生于机械通气过程中）的研究。在565例次疑为NP的患者中，490例（86.7%）给予抗生素经验性治疗。通过气管抽吸物或咳出的痰、血液或胸水标本以及支气管肺泡灌洗液（BAL）或防污染毛刷（PSB）标本（即下呼吸道定量培养技术方法）的培养结果来评价抗生素经验性治疗的合理性。在ICU的565例次NP中，430例次（76.1%）被评估为合理的抗生素经验性治疗方案。剩余患者中，116例因缺乏明确诊断，19例未经处方抗生素治疗而除外。表1按照最初选用抗生素治疗方案的合理性，总结了病人的预后。最初给予抗生素经验性治疗的214例次ICU获得性肺炎患者随后又调整抗生素治疗方案。这些病人调整抗生素的指征包括：在所得培养中分离到抗生素未覆盖的微生物（62.1%）；临床疗效差提示有治疗失败的可能（36.0%）；治疗过程中检测到耐药菌株（65%）以及混合感染（11.7%）。35例因多于一种指征而换药。多变量分析发现，临床标本中分离到最初经验性抗生素未覆盖的微生物，应用两种以上的抗生素以及先前已接受抗生素治疗与最初抗生素经验性治疗方案的调整具有独立相关性。Rello等研究了根据临床标准诊断为VAP的113例患者，其中100例（88.5%）VAP的病原学诊断是通过血、胸水、纤支镜BAL或PSB获得的下呼吸道分泌物培养而取得。51例（51.0%）微生物学阳性病人根据培养结果调整抗生素治疗方案。在调整抗生素治疗方案的患者中，27例（52.9%）是因为原抗生素不能覆盖所分离到的致病菌。最常见的最初抗生素经验性治疗不合理的原因是分离到对至少一种所选用抗生素耐药的绿脓杆菌，共20例（74.1%）。不合理的抗生素治疗患者的粗死率高于合理经验治疗者（表1）。更为重要的是，与VAP相关的病死率（即因为VAP）在接受不合理抗生素治疗的患者中也明显增加（37.0%比15.6%；P0.05）。南美研究观点阿根廷的一个相似的调查研究中，Luna及其同事们研究了内科与外科ICU中132例需机械通气的临床疑为VAP的患者。全部病例均行纤支镜BAL，65例（49.2%）BAL微生物学培养阳性。在院内病死率中，事先抗生素的应用及病人一般情况等方面，BAL培养阳性患者与BAL培养未分离到致病菌的患者（即BAL阴性病人）之间无差异。50例BAL阳性患者在行纤支镜检查之前均接受抗生素经验性治疗，然而在该组病例中，根据BAL培养结果判为合理抗生素治疗者的病死率明显低于不合理抗生素治疗者（表1）。接受不合理抗生素血液加压药的应用、存在恶性基础疾患、APACHE II计分增加，病人年龄的增大以及在收入ICU时行非外科诊断。表1 根据抗生素最初经验性治疗方案的合理性比较疑为院内感染危重患者的病死率研究者可疑感染合理抗生素治疗23.5%486P值Luna等21VAP37.5%1691.2%340.01Alvarez-Lerma等22VAP/NP16.2%28424.7%1460.04Rello等23VAP41.4%5863.0%270.06Kollef等24VAP26.7%7960.8%510.01Koller等25复合感染*23.5%48652.1%1690.01+标数字为参考文献。括号中数字为标本数*为VAP或NP的病死率，其它比率均为粗略病死率*包括社区获得性和医院获得性感染的病人不合理抗微生物治疗相关细菌在这五篇文献中均提到了致病细菌的耐药特征，这有助于制订针对VAP的抗生素治疗方案。Luna等发现74%的VAP是由金黄色葡萄球菌（63%MRSA）和不动杆菌属所致。同样，Alvarae-Lerma也证实绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌和不动杆菌属为最常见的VAP致病菌（分别为31%，18%和10%），同时在相应的37%，29%和50%病例中，最初的抗生素经验性治疗方案不能覆盖这些细菌。Rello及其同事们也证实金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌在其VAP病例中最为常见，分别为10%和55%。在其27例接受无效抗生素治疗患者中，20例（74.1%）感染是由对碳青霉烯类药物（n=11）、-内酰胺类药物（n=7）、喹诺酮类药物（n=1）或氨基糖苷类药物（n=11）抗生素耐药的绿脓杆菌所致。最近我们的两项调查研究也表明绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌（50MRSA）为与不合理抗生素治疗相关的VAP和其它院内及院外获得性感染最常见的致病菌。讨论这五项调查研究结果表明，与可覆盖所有分离到致病菌的抗生素治疗方案相比，在呼吸道分泌物、血液及胸水培养前给予不合理抗生素治疗与医院内病死率增高有关。更为重要的是Luna等研究发现，根据纤支镜BAL培养结果调整给药方案并不能降低最初给予不合理抗生素治疗患者院内病死率的危险性。尽管Alvarez-Lerma停药从而尽可能减少耐药菌所致的继发感染。值得重视的是，NP和VAP的预防为改善ICU病人预后的关健。VAP的预防有利于减少不合理治疗对疾病造成的影响。目前已有针对降低VAP发病率简单易行的方法。这些预防措施包括 应用特殊设计的具有组织相容性好的气管内导管； 避免应用H2受体拮抗剂和制酸剂从而防止胃液碱化； 应用Sucralfate以强调溃疡的预防；动力床疗法； 合理的灌肠措施；应用热湿交换器； 用非吸收抗生素进行选择性消化道去污染（SDD）； 保持半卧位以避免吸入而诱发肺炎；对预防措施的重视度将极大决定其应用情况，这些措施的应用，病人并发症及其所致不适等因素将直接影响其实施。另外，现有资料表明，无论是否应用预防措施，单纯提高病人的基础状况可改善病人预后并降低医院费用。总结我们现有的有关治疗VAP及其它医院内感染的资料提示不合理抗生素经验性治疗与医院病死率升高有关。通过纤支镜或非纤支镜获得的下呼吸道培养进行微生物学检测有利于对经验性应用抗生素早期耐药的判断。临床医生应清楚病人需要进行抗生素经验性治疗的时机及其治疗方案的选择。尚需进一步研究以确定合理的经验性治疗是否将改善病人的预后，到时临床医生在疑为VAP时应考虑给予早期广谱抗生素治疗。最初抗生素的选用应根据病人的特点、耐药特征以及病人先前所用过的抗生素情况。最后，并未发现给予合理与不合理治疗的病人的粗略病死率存在明显差异，但在这两组中，NP对医院内病死率的影响却具有显著的统计学差导。总之，这些研究强调了根据抗生素合理的终点定义（如决定死亡率）分析病人预后的重要性从而决定影响病人预后的真正因素。此外，这些研究结果也提示不合理的抗生素治疗最常见于忽视了对先前抗生素耐药的MRSA或革兰阴性菌的治疗。总结这些研究报道的资料支持这样的假设，即以呼吸道分泌物中获得的细菌学资料对改善VAP病人的预后可能无临床应用价值。这些细菌学资料之所以缺乏有益作用极有可能是由于细菌培养结果以及对分离菌的抗生素药敏试验结果的获得较晚（通常在培养后24-48小时）。这些研究资料也表明有必要建立一个综合的临床方法来评价最初不依赖于呼吸道分泌物培养结果的疑为VAP的病人。该临床方法对决定疑为VAP病人的需要以及选择最合理的抗生素治疗方案尤为重要。因此，基于这些调查研究结果，以下建议对VAP及其它院内感染的经验性治疗似乎更为合理，这些建议也与多年来美国胸科学会发表的VAP治疗提议一致。首先，在获得培养结果之前，早期合理的抗生素治疗最有可能改善病人预后。对微生物学诊断的VAP病人，延误抗生素治疗与医院病死率升高有关。大多数病人临床诊断VAP之时即给予广谱抗生素治疗，下呼吸道分泌物培养应主要用于证实VAP的诊断以及缩窄抗生素治疗方案。除应用抗生素极其危险外，根据最初的抗生素经验性治疗的方法较为合理。第二，最初经验性治疗的抗生素应选择足以确保覆盖所有可能致病菌的广谱抗生素。最初的治疗方法和培养回来后调窄抗菌谱的hitting hard的原则是避免VAP不合理治疗的最安全方法。最初的治疗应包括革兰阴性菌和阳性菌（包括MRSA），除非这些细菌被除外。对于金黄色葡萄菌球菌所致VAP患者，其气管抽吸物和BAL进行革兰染色较易查到革兰阳性球菌，在呼吸道分泌物中分离到革兰阳性球菌的所有病人，最初应给予万古霉素治疗。第三，由于临床疑为VAP的危重患者事先常常用过抗生素治疗，因此在获得培养结果之前选用经验性治疗方案时应考虑细菌对先前抗生素耐药的可能。应用联合方案治疗革兰阴性细菌对先前抗生素耐药的可能。应用联合方案治疗革兰阴性细菌（如碳青霉烯类药物或抗绿脓杆菌头孢菌素加喹诺酮或氨基糖苷类抗生素）加万古霉素以覆盖MRSA为回来的最初治疗方案。 许多学者已证实先前应用抗生素与耐药菌所致的VAP及其它医院内感染之间明显相关，更为重要的是，耐药菌所致感染与医院病死率升高密切相关。Rello及其同事们应用多变量分析证实先前用过抗生素为唯一影响VAP死亡率的危险因素。先前用抗生素可通过产生和诱导?-内酰胺酶、氨基糖苷类钝化酶、改变青霉素结合蛋白以及膜通道蛋白等机制促进耐药菌感染的发生。上述许多特性可通过质粒式转座子在细菌间转移从而导致医院内耐药菌的传播。ICU的病人更易患耐药菌感染主要是由于这类患者经常应用抗生素，同时又处于医院内危重病聚集处。 因此，临床医生如能排除VAP则尽量简化最初的治疗方案或感（n=9），多元Logistic回归分析表明免疫损害者和接受不合理治疗（即微量-BAL培养所分离到的病原微生物对最初抗生素经验性治疗方案耐药）对医院病死率的可能性影响不同。在第二项调查研究中，我们前瞻性评价了2000例连续收入内科或外科ICU的病人。在这些病例中，655例（32.8%）为院外或院内感染，169例接受了不合理抗生素治疗，占所有感染病例的25.8%。不合理抗菌治疗最常见于院外获得性感染治疗后发展为院内感染者（45.2%），其次为单纯院内感染者（34.3%），最后为单纯院外感染者（17.1%）（P0.001）。仅对感染病例（n=655）的队列进行多元Logistic回归分析证实先前应用抗生素校正比值（OR）=3.39；95%可信限（CI=2.88-4.23；P0.001），血液感染（校正OR=1.88，95%CI=1.52-2.32，P=0.003），增加APACHE II计分（校正OR=1.04，95%CI=1.03-1.05，P=0.002）以及病人年龄降低（校正OR=1.04，95%CI=1.01-1.02，P=0.012）与不合理抗生素治疗具有独立相关性。接受不合理抗生素治疗的感染患者（52.1%）医院内病死率明显高于无此危险因素的队列（n=1831）中剩余病人的病死率相对危险度（RR）=4.26；95%CI=3.52-