危重症止凝血功能异常的诊断与处理.ppt

危重症止凝血功能异常的诊断与处理 D D 参与外原性凝血系统凝血因子 组织因子 血浆中无 因子 PT 参与内原性凝血系统凝血因子 因子 APTT 参与共同途径凝血系统凝血因子 凝血酶原 因子 纤维蛋白原 FDP D D升高 说明已经出现纤溶 机体体液抗凝系统 抗凝血酶 主要抑制凝血酶及F a显著抑制 a和 a对 a作用弱 参与炎症及肿瘤转移 蛋白C系统 维生素依赖糖蛋白 灭活因子 a及 a 参与炎症反应 组织途径抑制物 目前其意义不完全清楚 常规实验室指标的意义 目前监测凝血功能常用的检测指标包括 血浆凝血酶原时间 PT 活化部分凝血酶原时间 APTT 凝血酶凝结时间 TT 血浆纤维蛋白降解产物 FDP D二聚体AT PT是外源性凝血系统较为敏感和常用的筛选试验 其延长主要见于因子 缺乏和纤维蛋白原显著减少及血循环中出现抗凝物质 APTT主要反应内源性凝血系统的功能状态 故是内源性凝血系统的筛选检查之一 其延长见于因子 和 血浆水平降低 严重的凝血酶原 因子 因子 因子 和纤维蛋白原缺乏症 如肝脏疾病 阻塞性黄疸 新生儿出血症 肠道无菌综合征 口服抗凝剂 肠道吸收不良综合征等 TT是在血浆中加入 标准化 的凝血酶原溶液后 血浆凝固所需时间 因此它反应的是体内是否存在抗凝物 其延长见于肝素增多或类肝素抗凝物质存在 Fib血浆半衰期90小时 在肝脏合成 其合成不依赖于Vitk 具有多种功能 与细胞粘附 伸展 移动 增殖 吞噬及凝血密切相关 危重症时Fib的变化依病情轻重及急缓而有差异 可以升高 正常或降低 AT 抑制凝血因子 参与炎症反应 D二聚体 D二聚体是纤维蛋白最终降解产物 其水平升高提示活动性纤溶存在 但危重症D二聚体升高要结合其它凝血指标的及基础病来评价其具体意义 危重症凝血紊乱机制 1 激活外源性凝血途径 2 生理性抗凝物质减少 3 纤溶系统受抑 4 凝血过程生成的多种凝血因子又促进炎症的发生 炎症因子又进一步激活凝血 危重症凝血异常实验室变化 多数表现为1 2凝血指标异常维生素K依赖的凝血因子缺乏单纯性血小板减少弥散性血管内凝血 DIC 临床常见的凝血指标异常分析 1 维生素K依赖因子缺乏凝血指标异常与处理 PT延长 D D正常 APTT延长 Fib正常 AT正常 血小板计数正常 TT正常肝肾功正常或轻微异常 提示维生素K依赖因子缺乏 维生素K依赖因子包括 凝血酶原 因子 2 维生素K依赖因子缺乏主要原因 敌鼠钠盐药中毒 长时间肠外营养 或长时间缺乏脂类食物摄入 肠道消毒剂或广谱抗生素长时间应用导致细菌维生素K合成不足 胆道阻塞或胆汁丧失 影响维生素K吸收 口服香抖素抗凝剂 治疗 静脉补充维生素K10 20mg3 6小时后 PT及APTT时间明显缩短甚至恢复正常 补充新鲜血浆或新鲜冰冻血浆或PCC替代治疗 但疗效暂短 这是因为维生素K依赖的因子 半衰期最短者 F 有仅6小时 对伴有显著出血患者补充新鲜血浆或新鲜冰冻血浆或PCC替代治疗同时给予补充维生素K 切忌抗凝治疗 预防 1 正在使用广谱抗生素的衰竭患者 应常规每周补充VitK5 10mg2 禁食数日以上者易出现VitK缺乏 应予补充K1 3 尿毒症或恶性疾病患者仅由于摄入不足便可出现VitK缺乏 应予补充 4 严重出血倾向者 禁忌VitK肌肉注射 病例1 患者老年男性 63岁 诊断 1 肾病综合征2 肾功能不全3 高血压病4 痛风2007年9月26日入院 入院化验凝血系列大致正常 FIB5 60g L Cr702 2 Bu47 12 肝功正常 Alb24 6 11月7日 INR8 50D D1 60PT71 2AT III59TT20 4APTT134 5PG215FIB8 19Plt215 109 L11月11日 PT12 5INR1 04TT20 2sFIB5 50问题 1 凝血异常诊断 可能病因 2 病史 3 治疗史 大量输血而未补充凝血因子的实验室典型变化PT APTT Fib Plt AT 活性 TT正常 输入大量库血 未补充凝血因子 造成凝血因子缺乏 实验室检查出现PT及APTT延长 Fib降低 同时AT 及血小板也出现稀释性减少 由于无凝血激活 因此也就不存在纤溶的激活 纤维蛋白最终降解产物D二聚体不会升高 TT反映的是体内抗凝物质 故也正常 防治 当输2000ml库存血或红细胞悬液 补充新鲜血浆或新鲜冰冻血浆800ml 在无新鲜或新鲜冰冻血浆时 可给予冷沉淀物8 10u 每输注1000ml血补充葡萄糖酸钙1g 注意与DIC鉴别 切忌抗凝治疗 病例2 患者男 47岁 外伤后住我院手术治疗 输注红细胞悬液约3000ml 血浆2000 ml 术前化验凝血常规及血小板数值正常 术后伤口渗血 复查PT34s APTT67s Fib1 34g L AT 36 TT18 5s D D0 4ug ml 凝血异常诊断 此患者如何预防此种凝血异常发生 大量输血后凝血因子缺乏症 预防 每输注2000ml库存血输注新鲜血浆或新鲜冰冻血浆800ml 新鲜血浆或新鲜冰冻血浆取回后立即输注 血小板一般 20 109 L不予血小板输注 低分子肝素过量所致的凝血改变与处理低分子量肝素过量的主要实验室改变为TT及APTT延长 而PT Fib AT D二聚体及血小板数正常 低分子肝素抗凝是以抗 a 以Heptest方法来检测 而不以PT APTT延长来抗凝评估抗凝疗效 低分子肝素一旦出现过量 鱼精蛋白中和其抗凝活性是有限的 处理 预防因为低分子量肝素主要从肾脏排除 因此当肾功能障碍时 低分子量肝素应用要根据肌酐清除率调整其用量 当需要肾脏替代治疗时 最好不选用低分子肝素 以免出现过量 立即停用低分子肝素 鱼精蛋白中和 100UAH的鱼精蛋白可用来中和相当于100U抗凝血因子 a活性的低分子肝素 应考虑肝素注射后经过的时间 可适当酌情减少鱼精蛋白用量 此外 低分子肝素的吸收动力学决定这种中和作用是短暂的 要求在24小时内2 4次注射所计算的鱼精蛋白的总量 输注新鲜冰冻血浆及冷沉淀物无效 病例3 患者女 45岁 诊断尿毒症 肾移植术后 血肌酐大于800umol L 需血液透析治疗 透析前Plt167 109 L PT17 INR1 39 TT15 9 APTT38 4 Fib5 34 透析后 Plt161 109 L PT77 8 INR10 TT18 6 APTT147 4 Fib2 94 D D0 6 AT 116 1 凝血异常诊断 可能病因 2 病史 3 治疗史 病例4 患者女 43岁 诊断尿毒症 肾移植术后 血肌酐大于800umol L 需血液透析治疗 透析前Plt222 109 L PT12 9 TT15 2 APTT35 4 Fib3 51透析后 Plt267 109 L PT16 7 INR1 35 TT 60 APTT98 6 Fib3 43 1 凝血异常诊断 可能病因 2 病史 3 治疗史 正确操作 减少人为误差 送检标本于肝素静脉输液同一肢体上方抽取 肝素封管静脉抽血 抽血后立即送检 一针见血 概念 弥散性血管内凝血 disseminatedintravascularcoagulation DIC 是一种发生在许多严重疾病基础上或某些特殊条件下致病因素激活人体凝血系统 导致微循环弥散性微血栓形成及继发性纤溶亢进的综合征 凝血系统激活 高凝消耗性低凝纤溶亢进生理抗凝系统活性降低 DIC的常见病因 1 感染性疾病细菌 病毒 立克次体疟原虫 螺旋体 真菌感染等 31 43 2 恶性肿瘤发病约占DIC患者的24 34 3 病理产科发病约占DIC患者的4 12 4 手术及创伤5 医源性因素 1 药物 解热镇痛药物 某些生物及酶制剂纤溶抑止剂 糖皮质激素等 2 某些导致医疗操作导致广泛性组织缺血 缺氧及损伤 组织因子释放 诱发DIC 3 肿瘤治疗 4 其他大量非等渗输液或血型不合输血导致溶血反应等 6 全身各系统疾病 DIC的四大临床表现 1 出血倾向 2 微循环衰竭与休克 3 微血管栓塞 4 微血管病性溶血 临床表现特点 1 DIC的临床表现常被原发病的症状和体征掩盖 2 DIC的病理发展过程可有跳跃式改变 故临床表现具有极大的变异性 3 有的DIC患者除原发病的症状和体征外 无明显的DIC临床表现 出血倾向的特点 出血倾向 1 多为自发性 持续性渗血多见于皮肤黏膜 伤口及穿刺部位 部位广泛 其次为内脏 2 出血是DIC最常见的症状之一 但不是所有的DIC患者均有出血 这可能与引起DIC的基础疾病 临床类型 诊断时疾病的分期不同有关 3 常规止血治疗无效 甚至加重病情 抗凝等综合治疗有一定疗效 微循环衰竭与休克特点 1 突然发生 临床上找不到最常见的休克原因 2 休克与出血倾向 栓塞等DIC其它表现同时出现 3 休克早期即可出现多种脏器功能不全表现 4 休克多为难治性 常规治疗无效 微血管栓塞特点 1 微血管栓塞部位广泛 很少出现局部定位症状和体征 2 体表栓塞主要表现为皮肤黏膜发绀 广泛性血栓栓塞性坏死 3 内脏栓塞表现为脏器功能不全 部位 肾 肺 大脑皮质 DIC诊断标准 1999年第六届全国血栓与止血会议标准 1 存在易引起DIC的基础疾病 如感染 恶性肿瘤 病理产科 大型手术及创伤等 2 有下列2项以上的临床表现 严重或多发性出血倾向 不易用原发病解释的微循环衰竭或休克 广泛性皮肤 黏膜栓塞 灶性缺血性坏死 脱落 溃疡形成 或不明原因的肾肺脑功能衰竭 抗凝治疗有效 3 实验室指标同时有下列3项以上异常 1 血小板小于100 109 L 肝病 白血病患者血小板应小于50 109 L但 或进行性下降 或血浆中有2项以上血小板活化产物 TG PF4 TXB2 GMP 140 2 血浆纤维蛋白原含量小于1 5g L 或进行性下降 或大于4 0g L 白血病及恶性肿瘤患者小于1 8g L 肝病患者小于1 0g L 3 3P试验阳性或血浆FDP大于20mg L 肝病患者大于60mg L 或D 二聚体升高 4 PT延长3s以上 肝病延长5s 或呈动态变化 APTT延长10s以上或缩短5s以上 5 血浆纤溶酶原 0 2g L 6 AT 活性 60 或PC活性降低 此条肝病不适用 7 血浆因子 C活性 50 肝病必备 8 血浆内皮素水平 8pg ml 或血浆组织因子 TF 水平增高 或组织因子途径抑制物 TFPI 下降 前DIC诊断标准 1 存在易致DIC的疾病基础 2 有下列1项以上的临床表现 皮肤 黏膜栓塞 灶性栓塞 灶性缺血性坏死 溃疡形成 不易用原发病解释的微循环衰竭 如皮肤苍白 湿冷及紫绀 不明原因的肾 肺 脑功能轻度 可逆性障碍 抗凝治疗有效 3 有下列3项以上实验室异常 正常操作条件下采血 标本易凝固 或PT缩短3s以上 APTT缩短3s以上 血浆中血小板活化产物 TG PF4 TXB2 GMP 140含量增加 凝血激活分子标志物含量增加 F1 2 TAT FPA SFMC 抗凝活性降低 AT 活性降低 PC活性降低 血管内皮细胞分子标志物ET 1 TM升高 DIC相关指标异常率 急性型慢性型Plt97 50 Fib79 30 PT76 80 3P92 80 APTT63 30 TT81 30 D D93 7 一般大于2ng ml慢性DIC 过度代偿期 Plt Fib可能高于正常 凝血时间反而缩短 鉴别诊断 1 原发性纤维蛋白溶解综合症 Plt AT PF4 TG正常 3P及D 二聚体 B 1 42肽链增高 2 TTP 病理为小动脉 毛细血管均质性透明样血栓 PT AT 3P Fib正常 3 原发性抗磷脂综合征 APS 慢性型DIC尤其要注意与APS鉴别 APS的所谓出血瘀癍与DIC不同 边缘有红肿 甚至疼痛 DIC治疗原则及目的 1 祛除DIC的基础疾病和诱因 2 阻断血管内凝血及继发行纤溶亢进 3 恢复血浆凝血因子水平和血小板数量 4 纠正休克 改善微循环 及控制出血 5 恢复生理性抗凝系统 肝素治疗的适应症 下列情况考虑及早肝素治疗 血型不合输血 羊水栓塞 急性白血病或其它肿瘤 感染性流产 爆发性紫癜 中暑 存在高凝状态基础病 DM 肺心病 肾病 子痫等 亚急性或慢性DIC 尽早DIC早期 巨大海绵状血管瘤 有争议 感染性DIC 重症肝病DIC 新生儿DIC 肝素治疗的禁忌症 手术或创面未经良好止血者 近期有大咯血或大出血活动性溃疡者 晚期DIC患者有多种凝血因子缺乏及明显纤溶亢进 蛇毒DIC 恢复生理性凝系统功能阻断血管内凝血 肝素治疗水蛭素AT 活化PC重组人可溶性血栓调解蛋白 ART 123 丹参注射液 抗血小板药物 双嘧达莫 阿司匹林 噻氯匹定 肝素治疗的剂量 常规肝素治疗剂量 急性15000 45000u d 一般为15000u d左右 7500u 6h 50 150u kg d持续静滴 低分子肝素用法 常用剂量75 150u kg d 皮下注射 12 24h1次 或持续静滴 低分子肝素血液学监护问题 一般不需要血液学监护 如用量过大 或有用药相关性出血 可以抗 a活性试验监测 以使Hepetest延长至4 5倍为最佳治疗剂量 TT与APTT 抗凝血酶 应用 抗凝血酶 主要来源为 血浆浓缩物和基因重组制剂 何时应用 AT 50 剂量 首剂40 80单位 kg d 每日1次 疗程5 7天 使AT 活性维持在80 160 活化PC APC 在蛋白存在下 活化PC通过对因子 a及 C的灭活发挥抗凝作用 活化PC还能阻止 a与血小板结合 促纤溶 对内毒素DIC有良好效果 用量 300 3000u kg 静脉滴注 1 2 d 补充凝血因子 新鲜全血 新鲜血浆 新鲜冰冻血浆 冷沉淀物 rF 凝血酶原复合物 PCCS 新鲜血小板悬液或冰冻血小板悬液 DIC时体内凝血激活 形成大量的血小板血栓 导致血小板消耗性减少 血小板计数大于20 109 L 一般不会发生致命性内脏出血 不需输注血小板 当血小板极严重减少 血小板计数少于5 10 109 L时 可以出现严重的出血 此时应立即补充血小板 新鲜血浆 新鲜冰冻血浆 新鲜血浆是指抗凝血采集后6小时分离的血浆 新鲜冰冻血浆 FFP 是采取抗凝血后6小时内在4 条件下分离血浆并迅速在 30 冰冻并保存的血浆 这种血浆内的凝血因子含量基本上保持正常新鲜血浆含量 并可保存12个月 冷沉淀物 主要含有因子 VWF 纤维蛋白原及少量抗凝血酶 AT 并含大量的纤粘蛋白 而DIC时纤粘蛋白减低 补充冷沉淀物不仅补充了凝血因子 还补充了纤粘蛋白 有利于DIC的治疗及组织修复 通常200ml全血分离的血浆制备的冷沉淀物为2个单位 DIC一般成人给予8 12单位 相当于新鲜冰冻血浆1600 2400ml 而体积仅为约200 350ml 避免血浆大量输注造成的循环负荷增大 可能诱发心衰的危险 纤维蛋白原 急性DIC有明显低纤维蛋白原血症 或出血极为严重 可给予纤维蛋白原输注 首次剂量2 0 4 0g静脉滴注 随后视病情而定 以使血浆纤维蛋白原升至1 5g L以上为准 24小时总用量为8 0 12 g 由于血浆纤维蛋白原半寿期长达100小时左右 在无明显纤溶亢进情况下 24小时后一般不再应用 凝血酶原复合物 PCCS PCCS含凝血酶原 凝血因子 IX和X 这四种凝血因子均在肝脏合成 而且依赖维生素K PPCS为每瓶400单位 相当于新鲜血浆400ml所含上述4种凝血因子的量 补充凝血因子及血小板注意事项 1 DIC时输注凝血因子也最好与抗凝剂同时进行 在DIC导致急性低纤维蛋白原血症在给予纤维蛋白原浓缩制剂必须配合肝素应用 否则禁用 某些产科DIC例外 除外每2g纤维蛋白原浓缩制剂可使血浆纤维蛋白原提高0 5g L 血浆纤维蛋白原达1 5g L可以达止血目的 补充凝血因子及血小板注意事项 2 对于出血明显的DIC患者 即使不宜抗凝 也应补充凝血因子 否则不可能止血 但此时最好选用新鲜血浆 新鲜冰冻血浆 冷沉淀物 因上述制剂除含有凝血因子外 还含有生理性抗凝物质 如凝血酶 蛋白C等 抗纤溶治疗 以往认为 DIC抗纤溶治疗可促使微血管内纤维蛋白沉着 结果导致脏器缺血性损害 因而禁用 但某些即有凝血亢进 又有纤溶亢进DIC 治疗时需要抗凝与抗纤溶联合进行 卵巢癌 前列腺癌 部分APL易出现此种情况 目前常用的抗纤溶药物 氨基苯酸每日600 800mg静滴或分次静注 氨基环酸每日500 2000mg静滴或分次静注 氨基已酸每日4 10g静脉滴注 有休克者慎用 临床值得注意的几个问题 1 出血症状持续且凝血 纤溶因子消耗时 要强化抗凝 尤其是分子标记物上升 要继续强化抗凝 一旦分子标记物接近正常 由于血小板和纤溶因子不足则应积极补充 2 凝血因子无明显减少而出血持续存在的情况下 首先考虑抗凝过量 此时减量或停用 3 肾功不全肝素要适当减量 4 如果临床无明显的出血表现 而检查表现为仅TT APTT延长 可能 抽血问题 低分子肝素应用过量 5 不能过分强调DIC3个病理生理阶段 病例5 患者老年女性 乏力 皮肤出血点3月余 加重4天入院 查体 意识淡漠 血压 脉搏 体温及呼吸正常 皮肤可见大量瘀癍 巩膜黄染 心肺听诊及腹部查体未见异常 化验 WBC11 5 109 L N67 6 Hb75g L Plt7 109 L 网织红细胞10 8 总胆红素104 2umol L Coomb 骨髓抽出后立即出现凝血 PT15 6 17 5 s INR1 21 1 39 APTT35s Fib1 57 1 10 g L D D0 1 0 7 ug ml AT 67 51 病例6 患者男性 47岁 诊断 病毒性乙型肝炎慢性重度 2008年5月14日住院 给予抗病毒及保肝治疗 住院后出现腹水 肺内感染及气胸 曾先后应用头孢哌酮 美平 替考拉宁 泰能等抗细菌 应用伏立康唑 克赛