《2009 AASLD慢性乙肝指南》治疗建议.doc

今年8月，美国肝病研究学会（AASLD）网站公布了第四版慢性乙型肝炎临床指南，该指南是在2007 年版指南基础上进行的修订。我们曾于2009年9月10日D1版对新版指南的一些更新点进行了介绍，并邀请中华医学会肝病学分会主任委员贾继东教授对指南进行了点评。为了让读者对新版指南有更为深入的了解，我们现又选取了读者最为关注的部分指南中对慢性乙型肝炎治疗的建议，分两期进行介绍。译者为安徽省界首市人民医院张学武主任医师与安徽医科大学李旭教授，特此致谢。 15. HBeAg阳性的慢性乙肝患者 a. ALT大于2倍正常值，或肝组织学检查示中度或重度肝炎，以及HBV DNA20000 IU/ml。对于此类患者应考虑予以治疗。（） 对于代偿期肝病患者，应该推迟36个月再进行治疗，以确定其是否会发生自发的HBeAg血清学转换。（-2） 对于伴有黄疸的ALT波动患者，应立即进行治疗。（） 治疗开始可选用已被批准的7种抗病毒药物中的任何一种，但优先考虑聚乙二醇干扰素（peg IFN-）、替诺福韦或恩替卡韦。() b. ALT 持续正常或轻度升高（20000 IU/ml以及ALT2倍正常值）应考虑治疗。（） 对于HBV DNA处于低水平（200020000 IU/ml）和ALT处于正常临界值或仅轻度升高的HBeAg阴性患者，应考虑肝穿刺组织学检查。（-2） 如肝脏组织学显示中（重）度炎症或显著的肝纤维化，应考虑开始治疗。（） 治疗开始可以选用已被批准的7种抗病毒药物中的任何一种，但从需要长期治疗的角度看，应优先考虑peg IFN-、替诺福韦或恩替卡韦。（对于peg IFN-、替诺福韦或恩替卡韦，证据级别为I ；对于IFN-、阿德福韦酯、替比夫定和拉米夫定，证据级别是-1）。 17. 对于以前IFN-治疗（标准的或聚乙二醇化）未获得应答的患者，如符合上述标准，可应用核苷类药物（NA）。（） 18. 未获得初始应答的患者（接受核苷类似物治疗至少6个月，血清HBV DNA下降2倍正常值及ALT正常或仅轻度升高但血清HBV DNA水平高（2000 IU/ml）的患者，应考虑治疗。（-2） a.代偿期肝硬化患者最好应用NA治疗，因为肝脏失代偿风险与干扰素（IFN）-相关的肝炎激活相关。考虑到长期治疗的需要，替诺福韦或恩替卡韦是优先选择。（-3） 24. 失代偿期肝硬化患者，应尽快应用一种能快速抑制病毒且耐药风险低的NA。（-1） a. 拉米夫定或替比夫定可以与阿德福韦酯或替诺福韦联合作为初始治疗，以降低耐药风险。（-2） b. 这种情况下，恩替卡韦或替诺福韦单药治疗是恰当的，但缺乏在失代偿期肝硬化患者中应用的安全性和有效性的临床资料。（） c. 应与移植中心协作进行治疗。（） d. 失代偿期肝硬化患者不能使用IFN-或peg IFN-。（-3） 25. 非活动性的表面抗原（HBsAg）携带者没有抗病毒治疗的指征，但应予以监测 （详见建议12）。（-2） 给药方案 26. IFN-与peg IFN-皮下注射给药 a. 对于成人，IFN-的推荐剂量是5 MU/d，或10 MU，每周3次；peg IFN- 2a 的推荐剂量是180 g/w。（I） b. 对于儿童，IFN-的推荐剂量是6 MU/m2，每周3次，最大剂量为10 MU。（I） Peg IFN-尚未被批准用于儿童慢性乙型肝炎的治疗。 c. 对于HBeAg阳性慢性乙肝，普通IFN-推荐疗程是16周，peg IFN-为48周。（I） d.对于HBeAg阴性慢性乙肝，普通IFN-和peg IFN-的推荐疗程均为48周。（-3） 27. 拉米夫定口服给药 a. 对于肾功能正常且无人类免疫缺陷病毒（HIV）合并感染的成人，拉米夫定的推荐剂量是100 mg/d。（I） 当患者估计肾小球滤过率50 ml/min时，剂量应予以调整。（I） b. 对于儿童，拉米夫定的推荐剂量是3 mg/（kgd），最大剂量为100 mg/d。（I） c. 对于合并HIV感染的患者，拉米夫定的推荐剂量是150 mg，2次/日。拉米夫定应与其他抗逆转录病毒药物联合应用。（I） 28.阿德福韦酯口服给药 a. 对于肾功能正常的成人，阿德福韦酯的推荐剂量是10 mg/d。（I） 当患者估计肾小球滤过率50 ml/min时，需要调整剂量。 29. 恩替卡韦口服给药 a.在肾功能正常的成人中，如患者以前未接受过拉米夫定治疗，则恩替卡韦的推荐剂量是0.5 mg/d；如患者经拉米夫定治疗失败或耐药，恩替卡韦推荐剂量为1.0 mg/d。（I） 当患者估计肾小球滤过率50 ml/min时，需要调整剂量。 30. 替比夫定口服给药 a. 对于肾功能正常的成人，替比夫定推荐剂量是600 mg/d。（I） 当患者估计肾小球滤过率50 ml/min时，需要调整剂量。 31. 替诺福韦口服给药 a. 对于肾功能正常患者，替诺福韦推荐剂量为300 mg/d。（I） 当患者估计肾小球滤过率50 ml/min时，需要调整剂量。 32. 核苷类似物治疗疗程 a. HBeAg阳性慢性乙型肝炎 治疗应持续至患者获得HBeAg血清转换和HBV DNA检测不到，在抗-HBe抗体出现后，须再治疗至少6个月。（I） 停药后密切监测以防复发是必要的。（I） b. HBeAg阴性的慢性乙型肝炎 治疗应持续到患者获得HBsAg的清除。（I） c. 代偿期肝硬化 此类患者应接受长期治疗。但是，对于HBeAg阳性患者，在确定获得HBeAg血清学转换并完成至少6个月的巩固治疗后，可以停止治疗。对于HBeAg阴性患者，确定获得HBsAg的清除，可以停止治疗。（-3） 如停止治疗，必须密切监测，以防止病毒复发和肝炎发作。（-3） d. 失代偿期肝硬化和肝移植后乙肝复发 推荐终身治疗。（-3）中国工程院院士、流行病学专家庄辉今天强调：慢性乙肝需长期治疗，必须坚持至少二年以上，如果不能坚持规范的抗病毒治疗方案，不仅达不到治疗效果，还可能引发病毒变异而导致病情恶化。 庄辉在此间举行的“百家医院与你同行，百万患者共抗乙肝”项目启动仪式上指出，能否规范的接受抗病毒治疗是治疗成功的关键。而规范治疗要做到“二个坚持”：即坚持规范服用抗病毒药物，坚持规范的监测计划。然而，当前中国内地接受抗病毒治疗的近百万名患者中，有很多仍无法做到规范治疗。上海瑞金医院陆志檬教授在临床发现，有些患者因出差一周未服药，出現病毒学反弹；也有患者因各项指标正常，自我感觉好而自行停药，一个月后肝炎复发，病情急剧恶化。除此之外，许多患者同样无法坚持每三个月定期去医院监测指标，不仅无法了解病情，医生也无法及时调整治疗方案。针对有些患者认为乙肝抗病毒治疗疗程长，对治疗缺乏信心，中华医学会肝病学分会主任委员、北京友谊医院肝病研究中心主任贾继东教授指出，长期规范治疗并不意味病人都要终生服用，坚持规范抗病毒治疗停药不是不可能，达到规定治疗终点的病人也可以考虑停药并严密观察。中国慢性乙型肝炎防治指南明确指出，e抗原阳性的乙肝患者(“大三阳”) 口服抗病毒治疗药物应该坚持至少二年，而e抗原阴性的患者(“小三阳”)则应坚持治疗至少二年半。专家一致认为，只要接受规范治疗，定期监测，根据病情变化及时調整方案，坚持用药，多数患者的病情是可控制的，治疗失败比例会大幅下降。 有些人在体检时及对其他疾病进行检查及治疗时，发现了乙型肝炎表面抗原阳性，便惊慌失措，忧心忡忡。产生了强大的心理压力。还有一些慢性乙型肝炎病人一听说自己是“大三阳”、“小三阳”，就急切地寻找药物治疗，认为越早治疗效果越好，甚至病急乱投医，对身体及心理产生了新的伤害，也造成了严重的经济压力。 乙肝病毒携带状态往往是乙肝发病的潜伏状态，此潜伏期可长可短，长者可达数十年，甚至终生。潜伏期的长短取决于患者的遗传、种族及感染方式等因素。众多慢性肝炎，甚至肝硬化，常常由病毒携带者发展而来。因此，这种状态下，病毒像是潜伏在人体中的“不定时炸弹”，这枚炸弹可能在一些外因（如疲劳、酗酒、悲伤等）和内因（感染其他病毒、病毒基因变异等）作用下，突然发病。因此，把病毒携带者视为不稳定的高危人群也是恰当的，从理论上讲，及时防范非常重要。 以往许多病毒携带者不仅定期随访，而且按时用药，有用干扰素的，有用腺肽的，有用中药的，但几乎都没有明显效果。最大的困难是，对携带者的治疗现在尚无特效药。这主要是携带者本身所处的免疫耐受状态及病毒与肝细胞融合等原因，决定了目前对其治疗尚处在“无可奈何”的境地。从这个角度看，病毒携带者暂时不做特殊治疗为好。 但还有一种情况，一部分携带者，虽然肝功能是正常的，但经过肝穿刺检查病理后，发现肝脏是有炎症的，炎症达到一定的程度是需要抗病毒治的。所以建议乙肝病毒携带者有条件应做病理检查，对于大多数乙肝病毒携带者，或者说没做过肝穿刺进行病理检查的携带者不给予特殊治疗，但并不等于任其发展，一定要做好预防及随访工作。应从以下几个方面做起。 1.预防其他传染病的感染，注射甲肝疫苗和其他疫苗；2.禁酒；3.适度参加体育锻炼，避免过度疲劳。要起居有常；4.调整心态，乐观向上。豁达处世；5.定期复查肝功等并做B超，了解病变情况。 肝功能正常时抗病毒疗效不佳 沈主任介绍说，在我国有不少乙肝患者在婴幼儿时期就被感染上了乙肝病毒，其中母婴传播比较多见。“治疗乙肝应该掌握正确的时机。什么时机最好，家长很难掌握，所以一定要到正规医院就诊。”沈主任介绍说，机体免疫系统对乙肝病毒产生应答是造成肝损害的主要因素。如果肝功能正常，不管病人体内病毒数量多少，可暂时不进行药物治疗，让病人保持良好的心态、注意饮食、避免劳累即可。因为肝功能正常的情况下，病毒与人体和平共处，无论使用什么药物，都不会对乙肝病毒发挥太大作用，疗效不佳。这对成人和儿童患者来说都一样，所以“孩子正处于生长发育期，这个时候进行抗病毒治疗效果会非常好”这种说法是不科学的。抗病毒治疗的最佳时机是肝功能异常，血清转氨酶水平升高，其中转氨酶超过正常值的2-5倍。 12岁以下抗病毒使用干扰素 沈主任介绍说，对于婴幼儿期感染的乙肝病毒携带者，目前临床上都还没有特效药可助其“阴转”。原则上说，这部分患儿应定期检查肝功、病毒复制情况以及肝胆脾的B超，而不是盲目进行抗病毒治疗。对于肝病患者的用药主要有抗病毒、保肝降酶、抗肝纤维化和调节免疫等几大类。其中，抗病毒药物是治疗的关键所在，而保肝降酶只是辅助治疗，治标不治本。目前的抗病毒类药物主要有两大类即干扰素类和核苷类药物。对于12岁以下的患儿，一般首选干扰素抗病毒治疗；而核苷类药物如拉米夫定、恩替卡伟等原则上应用于18岁以上的成人。 今年5月19日是第二个世界肝炎日，全国各地广大肝病专业医疗单位和医务人员都在认真学习和贯彻新医改精神，积极响应和投入“乙肝患者关爱周”活动。作为一个长期从事肝病防治的老医务工作者，出于社会责任感，呼吁对乙肝患者的关爱，要从规范临床诊治做起，让更多病人早受益、得实惠。众所周知，慢性乙肝至今仍是难治的常见病。过去，由于缺少有效的病因治疗药物，长期依赖保肝降酶为主的对症治疗，病情虽能暂时缓解，但最终常难以阻止发展到肝硬化和肝癌。从80年代后期以来，先后由于干扰素和核苷（酸）类似物这两类抗乙肝病毒药物的问世和进展，使慢性乙肝的治疗从对症治疗进入到对因治疗，即抗病毒治疗为主的新时代，从而改变了一代患者的命运，使极大多数接受规范抗病毒治疗的患者病情得以有效控制、长期稳定，提高了生活质量或延长了生存期。2005年底，我国首部慢性乙型肝炎防治指南正式颁布，这是一部以现阶段最可靠临床研究证据，即循证医学为基础的专家共识，是我们临床诊治乙肝的规范。近年来，美国、欧洲和亚太地区也先后制订或修改了相关乙型诊治指南，可供我们借鉴。但令人遗憾是，目前我国乙肝治疗上的混乱现象仍未彻底改观。从网上到媒体的大量虚假或不实广告，正在继续不断地误导一些缺少知识和识别能力的乙肝患者和携带者去化冤枉钱和接受不正确、不合适甚至完全无效的治疗。从事临床诊治的不少医务人员缺乏循证医学的理念和规范诊治的意识，他们可以全然不顾“指南”的精神和原则，任意给就诊者施以不同的治疗方案。在我们的每一次门诊和咨询中，总会遇到几个令人婉惜的就诊者，例如对在体检中偶然发现的HBsAg阳性者，并经进一步确认是处于HBV感染免疫耐受期的携带者，充分的循证医学证据和国内外指南都认为这类携带者暂不宜进行抗病毒治疗（抗病毒治疗主要选择在免疫反应期），也不必护肝治疗（因肝功能完全正常，有的甚至做过肝组织学检查无明显异常），但他们往往已在不同的医疗单位中接受了长时间的所谓“阳转阴”治疗，其实都是非常一般的中成药，或疗效很不确切“疫苗”之类，但价格多很贵，少则数千元，多则几万元。又譬如对具有明确抗病毒指征的慢性乙肝患者，有的接诊医师却随意否定抗病毒治疗的必要性，迟迟不给有条件的病人进行规范的抗病毒治疗，而是习惯沿用传统的保肝降酶治疗，一拖几年，贻误时机；或者在制定抗病毒治疗方案中，误导病人选用某些疗效不确切、但可能经济效益较好的药物，不用公认有效和指南推荐的药物，使抗病毒治疗的疗效大打折扣。在这里也要指出的是，近来众多医疗单位的乙肝病毒血清标志物检测，因一味追求降低试剂成本，巳使部分检测质量难以保证，常常出现检测结果不一致。所有这一切，都在一定程度上损害了患者的利益，带来了不良后果，也影响了医生的形象。党和政府要求我们、全国人民期待我们当好新医改生力军，努力为病人提供安全、有效、方便、价廉的医疗服务。希望我们肝病专业的同道们不负众望，多为病人着想，从有利病人出发，坚持以循证医学指导乙肝科学防治，把贯沏临床指南、规范临床诊治作为关爱乙肝患者的实际行动，为新医改作贡献！在5月19日世界肝炎日来临之际，中国肝炎防治基金会联合中华医学会肝病学分会公布了我国最近的一次大规模针对乙肝患者抗病毒治疗现状的调查结果。在全国26个省市的35家医院进行的“乙肝患者抗病毒治疗认知和行为调查”结果显示，在4285名已接受抗病毒治疗的患者中，近八成对抗病毒治疗的长期性缺乏认识，其中六成的患者认为只要坚持不到3年即可，只有25%的患者认为抗病毒治疗需要坚持3年以上。患者难以坚持长期抗病毒治疗 调查显示，近四分之一的患者在服药过程中出现自行停药，间断服药，隔日服药现象。中国工程院院士，北京大学医学部庄辉院士指出，不能坚持规范的抗病毒治疗方案，不仅达不到治疗效果，还可能引发病毒变异而导致病情恶化。因此无法坚持长期规范的抗病毒治疗可能比不抗病毒更糟糕。调查还发现，近六成患者认为长期接受抗病毒治疗的医疗费用带来经济压力，仅有三成的患者认为经济上可承担二年以上的治疗。中华医学会肝病学分会主任委员，首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授介绍，当前有多个口服抗病毒治疗药物应用于临床，虽然价格差异较大，但这些药物都能有效抑制乙肝病毒，医生会根据患者的具体病情及其自身的经济情况，选择患者能够做到长期坚持规范服用的药物。不要担心病毒变异而换药 调查发现近95%使用口服抗病毒治疗药物的患者是根据医嘱换药。然而在换药的患者中，25%是因为担心病毒耐药而换药。据庄院士介绍，病毒变异是所有核苷酸类似物药物都会碰到的一个问题。如果在用药期间坚持找固定医生随访，可提前规避变异风险。此次调查结果指出，患者仍缺乏正确抗病毒治疗认识，急需规范抗病毒治疗行为；医生不但要根据患者的病情，还要考虑患者的经济条件来选择最合适患者的治疗方案，以确保患者能长期坚持。“肝病防治与健康教育活动”倡议书 肝病防治工作一直受到社会的广泛关注与重视，为此，上海市健康教育协会、上海市肝病研究中心、上海市公共卫生临床中心、上海市药品不良反应监测中心、上海市医学会感染病专业委员会、上海市预防医学会、上海市中医药学会肝病分会、上海市中西医结合学会肝病专业委员会等将于2009年5月17日联合发起“上海市名医联合防治肝病大型公益行动”，(活动当日在上海市政协礼堂举行)，并提出“关于进一步推进肝病防治与健康教育活动”的倡议书。一、从2009年起，每年519“世界肝炎日”前后，由倡议书联名的本市专业学会、协会等单位共同以“肝病防治与健康教育活动”的名义，在上海举办大型公益行动。每年的活动主题可有所侧重，主要针对慢性病毒性肝炎(乙肝、丙肝)和针对饮食卫生引起的甲肝、戊肝以及由生活方式引起的脂肪肝和药物性肝损伤等多发疾病，从健康教育入手，提高广大市民肝病防治的健康意识。二、通过专业学会、协会等单位协作举办，从肝病的临床诊疗、防治等工作上，开展相关的行业培训工作。主要是加强针对基层医务工作人员的知识更新，提高满足患者求医需求的服务水平，使患者避免蒙受广告误导，切忌“自购自治”及“有病滥投医”的情况发生。三、通过肝健康教育的多种组织形式，如每年的大型健康教育活动、肝健康俱乐部活动等，呼吁社会真诚关心肝病患者；使肝病患者重视定期检查、正确就医的重要性；让广大市民懂得肝病预防，提高爱肝护肝的自我保健技能，使肝病预防工作常态化。四、动员一切社会力量，开展全社会的肝病防治健康教育工作。 第十四次全国病毒性肝炎及肝病会议于5月21日至24日在广州召开，在此次大会上著名的国际肝病专家，来自新西兰奥克兰的加内（ Gane）教授作了题为“慢性乙型肝炎治疗中早期疗效预测与持久应答的重要性”的精彩演讲，以下介绍报告的主要内容。 替比夫定：快速强效抑制病毒 现有抗HBV药物主要可分为两类：干扰素（包括普通干扰素与聚乙二醇干扰素）与核苷（酸）类似物（拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定与替诺福韦）。 各药物上市前的中国注册临床试验显示，在HBV DNA抑制率方面，核苷类似物高于干扰素，其中以替比夫定与恩替卡韦抑制率最高, 韩国苏（Suh）教授进行了多中心、头对头的2407研究，显示替比夫定与恩替卡韦都可以快速强效地抑制HBV复制，治疗早期抑制病毒复制的能力基本相当。 替比夫定：HBeAg血清学转换率较高 在HBeAg血清学转换方面，替比夫定显示出较高的HBeAg血清学转换率。GLOBE研究表明，慢性乙肝患者接受替比夫定治疗2年可获得35%的HBeAg转阴率及30%血清学转换率。在中国慢性乙肝患者中进行的015研究显示，慢性乙肝患者接受替比夫定治疗2年，可获得40%的HBeAg转阴率及29%的血清学转换率。 替比夫定的长期疗效如何？ 快速强效地抑制HBV复制是慢性乙肝患者获得长期疗效的基础，而持续抑制病毒可明显改善患者预后，抗病毒药物的长期疗效及持久应答是实现治疗目标的重要保证。替比夫定的长期疗效及停药后持久应答情况备受关注。 为了评价替比夫定治疗的长期疗效，进行了替比夫定延长研究2303研究（替比夫定GLOBE、015 、018等研究中完成2年治疗的大部分患者继续延长2年替比夫定600 mg/d治疗）。 Gane教授报告了被纳入2303研究中的GLOBE研究与015研究中共计503例患者继续接受替比夫定600 mg/d治疗2年的疗效。其中293例HBeAg阳性患者，210例HBeAg阴性患者，这些患者治疗2年时未发生基因型耐药。 研究结果显示，继续替比夫定治疗第3年，替比夫定仍持续保持强病毒抑制率。 至3年结束时，HBeAg阳性患者HBeAg转阴率为55，HBeAg血清学转换率为39，HBV DNA检测不到（PCR法）率为75， ALT复常率为83（图1）。HBeAg阴性患者中HBV DNA 检测不到（PCR法）率为85，ALT复常率为84（图2）。 替比夫定强效抑制病毒和较高的HBeAg血清学转换率为更多患者带来了停药机会。患者停药后HBeAg血清学转换持续应答也越来越受到关注。GLOBE和015研究中因获得HBeAg血清学转换而停药的59例患者继续随访52周后，其HBeAg持续转阴率为91，HBeAg持续血清学转换率为90（图3）。 以上研究表明，延长替比夫定治疗可进一步提高HBeAg血清学转换率及HBV DNA PCR检测不到率，即使停药后也能继续维持高HBeAg血清学转换率。 如何提高替比夫定的长期疗效？ 既往研究表明，早期强效病毒抑制可预测长期治疗后的病毒应答，有助于临床医生及时调整治疗方案，使患者获得最佳疗效。而在最新EASL 指南中就明确提出，一定的基线特征和治疗中应答可预测长期疗效。 替比夫定治疗前患者的基线特征和治疗24周时的应答情况可预测2年疗效。GLOBE研究中有关亚组分析结果显示，在ALT水平2ULN，且HBV DNA9 log10 copies/ml的HBeAg阳性患者中，替比夫定治疗2年时HBV DNA 检测不到率为77%，显著高于拉米夫定组（P0.05）。HBeAg血清学转换率达47%。 在HBV DNA7 log10copies/ml的HBeAg阴性患者中，替比夫定治疗2年时HBV DNA检测不到率为89%，显著高于拉米夫定组（P0.05），耐药发生率为3%，显著低于拉米夫定组。 对GLOBE研究中替比夫定抗HBV治疗的应答预测分析表明，基线ALT水平2ULN，且HBV DNA9 log10 copies/ml的HBeAg阳性患者中， 替比夫定治疗24周时，血清HBV DNA 检测不到（PCR法）者在2年时，89%达到HBV DNA 检测不到，52%发生HBeAg血清学转换，81%ALT复常，2%发生病毒学耐药。 在HBV DNA 7 log10 copies/ml的HBeAg阴性患者中，替比夫定治疗24周时，血清HBV DNA 检测不到（PCR法）者在2年时，有91% 达到HBV DNA 检测不到，83%ALT复常，病毒学耐药发生率只有2%。 而在最新公布的替比夫定3年数据中，替比夫定治疗24周时HBV DNA 检测不到（PCR法）同样可以预测治疗3年的疗效。替比夫定治疗24周时HBV DNA 检测不到的HBeAg阳性患者，继续治疗到3年时的HBV DNA转阴率、ALT复常率和累计HBeAg血清学转换率分别为87%、86%和65%，基因型耐药率仅为4%；治疗24周时HBV DNA 检测不到的HBeAg阴性患者，继续治疗到3年时的HBV DNA转阴率和ALT复常率分别为87%和85%，基因型耐药率仅为6%。 因此，HBeAg阳性或阴性慢性乙肝患者接受替比夫定治疗前的基线特征和治疗24周时的HBV DNA检测不到，可以预测替比夫定的长期疗效，并且通过预测可以适当调整治疗方案，提高长期疗效。 图1 替比夫定治疗HBeAg阳性患者3年，疗效进一步提高 图2 替比夫定治疗HBeAg阴性患者3年，疗效进一步提高 图3 替比夫定停药后随访52周，患者可维持高HBeAg 血清学转换率 结 论 A 替比夫定可快速强效抑制病毒。 B 替比夫定治疗可获得较高的HBeAg血清学转换率。 C 延长替比夫定治疗到第3年可进一步提高疗效，至3年结束时，HBeAg阳性患者HBeAg血清学转换率为39，HBV DNA 检测不到率为75 ；HBeAg阴性患者中HBV DNA 检测不到率为85，获得HBeAg血清学转换而停药随访52周后，HBeAg持续血清学转换率为90。 D 选择替比夫定治疗最佳治疗人群（HBeAg阳性患者：HBV DNA 9 log10 copies/ml和ALT 2ULN；HBeAg阴性患者：HBV DNA 7 log10 copies/ml）及应用早期应答预测，可进一步提高长期疗效。正规治疗 加强监测编者按：慢性乙肝的治疗目标不断向前推进：从上世纪70年代的保肝抑酶、到上世纪90年代的乙肝病毒控制以及最近的HBeAg血清学转换(俗称大三阳转小三阳)，甚至获得表面抗原的阴转，慢性乙肝的临床治疗目标越来越接近心中的期盼。然而，无论是一般医生还是患者，对此还心存疑虑。临床上的成功个案让我们兴奋，也让我们看到了慢性乙肝成功治疗的希望。表面抗原转阴不再是梦太原市传染病医院肝病二科郭瑛主任曾经有个34岁的女性慢性乙肝患者，12年前查出乙肝表面抗原阳性，肝功能反复异常两年，到医院检查诊断为HBeAg阳性的慢性乙肝患者。医生们根据其病情，建议她采用长效干扰素每周一次注射治疗。治疗到第24周，患者的 DNA下降至正常值，到第36周，出现e抗原转换，同时 DNA到了检测限以下。治疗到第48周，患者乙肝表面抗原出现阴转，延长疗程3个月后，患者出现乙肝表面抗体，临床治疗效果良好，获得了慢性乙肝的金牌疗效。郭瑛主任指出：“对于适合干扰素治疗的患者，特别是年轻、女性、未生育、希望疗程固定的慢性乙肝患者，尽早接受以干扰素为基础的抗病毒治疗，获得成功治疗的机会就大。”研究数据显示，聚乙二醇化干扰素-2a治疗停药后1年的e抗原转换的比例达42%。停药后，还可获得持久疗效，有望实现表面抗原清除及转换，另一项最新研究资料显示，通过聚乙二醇化干扰素治疗的慢性乙肝患者停药后获得表面抗原清除比率正在逐年增高。因此最新的国际权威指南，包括欧洲肝病指南、美国肝病指南、亚太肝病指南等都把长效聚乙二醇化干扰素作为一线治疗方案推荐。干扰素治疗Tips：1.如条件许可，可采用长效干扰素进行治疗。每周一次，疗程有限固定。2.干扰素治疗常见的副作用包括有发热、头晕等流感样症状，脱发、白细胞血小板减少等，大多为一过性，应密切随访，不随意停药或减量，并在专业医生指导下，不轻易放弃，争取疗效最大化。3.如采用长效干扰素，治疗可放在休息日或晚上进行，减少不良反应对生活、学习的影响。4.正规治疗的同时，要加强动态观察随访，检测e抗原和s抗原定量，进行个体化治疗。李强郭瑛 副主任医师太原市传染病医院肝病二科主任郭瑛主任擅长慢性肝炎免疫调节治疗、抗病毒治疗重型肝炎的综合治疗，对肝硬化抗肝纤维化治疗及其合并腹水、消化道出血、肝性脑病的治疗有丰富的临床经验，为医院学科带头人，多次被评为医院“十佳医师”、“优秀管理干部”等。青少年是祖国的未来，从小就应该进行身心健康的训练和辅导。（新华社资料图片）指导专家李向军主任、主任医师长沙市传染病医院（市第一医院分院）肝病科【核心提示】专家称，由于以往疫苗接种普及率不够充分、病毒变异、生活方式改变及社会不良习气等诸多因素的影响，目前临床上，青少年患慢性乙型肝炎的发病率相当高。记者在长沙市传染病医院采访了解到，目前该院正举行“暑期爱肝月”活动，活动对象主要针对教师特别是学生，实行门诊免挂号费、住院费有减免等优惠政策。目的是让更多的人掌握预防乙肝知识，并认真去做，从而把感染乙肝的危险降到最低限度。1主要通过母婴途径传播李主任介绍，我国是一个乙肝的高流行区，乙肝病毒的携带率约9%，其中很大一部分为青少年患者，如何对他们进行科学的防治一直困着家长们。根据我们的临床经验，给广大的青少年乙肝患者及家长提供些建议。青少年乙肝患者有哪些特点？我国乙肝患者和欧美国家的一个最大区别是青少年患者居多，而且主要是通过母婴途径传播的，如果孕妇检查患有乙肝，并且体内病毒复制很活跃，那么婴儿感染乙肝的机会大概是90%，而且将极有可能成为慢性感染。其中大约25%的患儿，会在以后的成长过程中出现明显的肝功能改变导致肝硬化和肝癌。而成人慢性乙肝患者，也有相当部分实际上从青少年时期就已开始出现肝炎活动。这些通过母婴途径感染的青少年患者，去医院检查的话，往往是肝功能正常，只有病毒复制有问题（即常说的大、小三阳）这种状况医学上叫免疫耐受。这部分患者的生活学习一点也不受影响。处于免疫耐受的青少年乙肝患者，若进行抗病毒的治疗效果很差。【专家提示】如何避免得乙肝？如果孕妇是乙肝患者，那么在产前3个月一定要进行阻断治疗，婴儿出生后马上进行双联阻断，这样80%90%的婴儿就不会被感染了。2青少年得了乙肝怎么办青少年如果不幸感染了乙肝病毒，要做到既不过分紧张、乱医乱治，又不要麻木不管。李主任建议有如下几方面：每年定期复查肝功能和病毒复制的情况。必要时，可以做肝脏的病理学检查，有很多肝功能正常的患儿，经过肝脏的病理检查，结果发现实际上都处于一种活动的状态，很容易进展到肝硬化。要养成良好的生活习惯。青少年很喜欢喝饮料、啤酒、熟食等，这些食品大都包含有防腐剂的成分，长期和过度食用，是对肝脏的一种慢性损伤过程。所以尽量要少食用。养成良好的作息习惯。人在平卧的时候，肝脏的血流是最丰富的，有利于肝脏的休息，若过度久坐肝脏的血流就少得多。很多青少年喜欢上网，而且时间很长，这对肝脏的保护非常不利。【专家提示】预防慢性乙肝，全程接种乙肝疫苗很重要。按0、1、6月三个时间段注射乙肝疫苗。如果抗体的浓度超过10个国际单位，那么这些青少年在以后的学习生活中，与乙肝患者的一般接触如握手、拥抱等，都不会被感染的。一般10年左右再查一下抗体的浓度，根据情况加强一到两次。3如何科学地治疗乙肝怎样对青少年慢性乙肝进行科学治疗？李主任进行了举例说明。最近，医院收治了一位来自株洲炎陵姓谭的14岁学生，他主诉就是发烧和肚子胀，医生对其进行了仔细的检查，还给他做了肝脏的病理检查，结果发现这是一例早期肝硬化的患儿。孩子的家长和亲戚都不敢相信，这么小的孩子就得了肝硬化。医生询问家长时，发现家长早已清楚孩子得了乙肝，但从来就没有检查过，更没接受治疗。后悔如能早治疗，就不会发展到这一步。通过这个患儿，启示青少年乙肝患者，一定要做到早监测早治疗。北京、广州的专家做过很多的临床试验，对许多从小感染乙肝的青少年患者进行科学的抗病毒治疗，发现能很好地阻止病情的进一步恶化。从小感染乙肝的青少年患者，医学、科学家们主张首选干扰素治疗，必要时再考虑长效干扰素和口服抗病毒治疗，具体的治疗方案一定要在专科医生的指导下进行。【专家提示】有一种误区认为青少年慢性乙肝病情轻，不影响生活和学习，是否进行抗病毒治疗并不重要，掉以轻心，这是种很危险的认识。上述14岁的学生发生肝硬化并不罕见，国内临床已发现，肝硬化可发生于孕7个月的胎儿。另一种误区认为，青少年患了慢性乙肝，要好好休息，活动越少越好，同时应加强营养，其实这也是不科学的，反可能导致肥胖、脂肪肝甚至脂肪性肝炎，从而影响对病情的判断。2009年7月30日至8月2日第三届地坛国际感染病会议在北京召开。在此次大会上，许多著名的国际肝病专家作了慢乙肝治疗新进展的专题报告，其中来自宝岛台湾的肝病专家刘俊仁教授结合最新的欧洲肝脏研究学会（EASL）指南，就慢性乙型肝炎治疗策略作了题为“慢性乙型肝炎有限疗程治疗与药物选择”的精彩演讲。刘教授指出，慢性乙型肝炎的治疗不应是终身治疗，特别是对那些经过治疗有可能实现长期免疫控制的患者，应首选有限疗程策略。 EASL指南关于有限疗程的建议 2009年EASL指南不但明确指出了慢性乙肝的治疗目标，即改善生活质量和延长生存期，阻止和延缓肝硬化、失代偿期肝病、终末期肝病、肝细胞癌和死亡的发生，同时对治疗终点作了更加细致的分类。理想的治疗终点，是指HBsAg消失伴或不伴抗HBs出现；满意的治疗终点，是指HBeAg阳性患者获得持久的HBeAg血清学转换；基本的治疗终点，即HBV DNA检测不到（104 copies/ml）。那么，HBeAg血清学转换是否还应作为慢性乙肝（CHB）抗病毒治疗的终点？美国学者弗勒内特（Frenette）等在同期的述评中对该问题进行了论述（Am J Gastroenterol 2009，104：1948）。此外，我们还特邀北京大学第一医院王贵强教授发表自己的观点。 HBeAg血清学转换价值削弱 美国旧金山市加利福尼亚和平医学中心 弗勒内特 目前我们已经有了十分敏感的HBV DNA检测技术，作为CHB抗病毒治疗的终点，HBeAg血清学转换的应用价值值得商榷。 首先，HBeAg血清学转换的患者可持续存在病毒复制，其肝脏仍存在活动性病变，临床转归不良。一项随访4.5年的研究显示，约54%的HBeAg血清学转换的患者发展为肝硬化。REVEAL研究也显示，HBeAg阴性患者（包括肝酶正常的患者）的肝硬化、肝癌（HCC）发生率很高。 其次，抗病毒治疗后的HBeAg血清学转换不能稳定维持，使其失去作为判断HBeAg阳性患者是否需要继续接受抗病毒治疗标志物的价值。研究显示，LAM治疗12年，HBeAg血清学转换率为15%30%，仅短期随访（46个月）显示，80%90%的患者持续HBeAg转换，而14个国家、24个中心的长期随访显示，3年复发率为54%。 再其次，在经抗病毒治疗后HBeAg血清学转换的患者中，有很多患者仍然是血清HBV DNA阳性。研究显示，聚乙二醇干扰素治疗48周结束后，在HBeAg血清学转换的患者中，HBV DNA4 log copies/ml。 任何水平的病毒复制均预示肝硬化、HCC及死亡危险增加，病毒载量越高，不良转归危险越高。因此，应控制病毒复制，用将HBV DNA抑制到检测不到水平（300 copies/ml）取代HBeAg血清学转换作为最重要的治疗终点。 最后，随着新型抗病毒药在临床的应用，HBsAg消失或血清学转换率得到提高。虽然发生HBsAg消失或转换仍不能视为完全治愈，但可被作为最终的治疗终点。 对于HBeAg血清学转换作为治疗终点的“去”与“留”问题，我们的回答是“留”，但应将其放在次要的位置。我们应将HBV DNA和HBsAg状态作为治疗中和治疗后的关注重点，并据此判断患者的疾病进展。 （舒扬 译） HBeAg血清学转换仍具重要意义 北京大学第一医院 王贵强 弗勒内特等在述评中提出了一个新的观点，认为HBeAg血清学转换不适合作为停药指标，而将HBsAg消失、同时HBV DNA检测不到作为停药指标。该观点与目前各治疗指南所提出的治疗终点不同，增加了治疗难度。 事实上，目前无论是干扰素还是核苷类似物，只有极少数能达到弗勒内特所提的停药标准。因此，我个人认为，这种停药指标目前不适合用于临床实践，否则，大部分病人将面临长期治疗的境况，这不仅