第二十二章药理学.ppt

抗高血压药AntihypertensiveDrugs 正常成人 收缩压小于140mmHg舒张压小于90mmHg原发性高血压 占90 95 发病机制不明继发性高血压 是一些疾病的表现 根据药物在血压调节机制中的作用抗高血压药物分类 一 影响血容量的药物 利尿药氢氯噻嗪等二 交感神经抑制药1 作用于中枢咪唑啉受体的降压药2 肾上腺素能受体阻断药 肾上腺素能受体阻断药 1受体阻断药 受体阻断药 拉贝洛尔 三 1 血管紧张素I转换酶抑制剂2 血管紧张素II受体阻断药四 钙通道阻断药五 血管扩张药1 直接扩张血管药 肼屈嗪 硝普钠 2 钾通道开放药 米诺地尔 吡那地尔 Hypertensionisacommondiseaseofgreatimportance Itaffectsabout15 20 ofthetotalpopulationofChineseadults Thecontrolofbloodpressureiscomplexandinvolvesvascular cardiac andrenalphysiology Theaimsofantihypertensivetherapyaretorelieveorforestallsymptoms topreventcomplications andtoprolonglife Furthermore therapyshouldbeindividualizedratherthanblindlyfollowingasequentiallistofdrugs Allantihypertensivedrugshaveadverseeffectsthatareparticularlyimportantintreatmentofhypertensionsincemosthypertensivepatientsarefreeofsymptomsformostofthetime Therefore anyadversedrugeffect nomatterhowtrivial willmakethepatientfeelworse Fiveclassesofantihypertensivedrugsarecurrentlyused1 diureticsdecreasebloodvolume2 Sympatheticnervoussystemdepressantsreducesympatheticoutflowresultinginadecreaseinheartrate cardiacoutputandreninrelease 3 Drugsthatinterferewiththerenin angiotensinsystemblockthesynthesisofangiotensinleadingtoadecreaseinlevelsofthecirculatingvasoconstrictor 4 Calciumchannelblockerinhibitetheentranceofcalciumintocells causingadecreaseinafterload 5 vasodilatorsdilatebloodvesselsandreducecardiacpreload 一 主要影响血容量的药物 利尿药常用的是噻嗪类 单用有抗高血压作用 可使患者血压平均降低约10 左右 利尿药的降压机制 早期 排钠利尿 造成体内钠 水负平衡 血容量减少 心输出量减少 降低血压 长期 1 动脉平滑肌细胞内低钠 Na Ca2 交换 细胞内钙含量减少2 血容量轻度降低3 血管平滑肌上的 受体 血管紧张素 受体 对NA 血管紧张素等的敏感性降低4 诱导血管壁产生扩血管物质 如激肽 前列腺素 氢氯噻嗪 药效学 氢氯噻嗪12 5 25 0mg 天 可使多数病人达到抗高血压的作用加大剂量 心血管病的发生率和死亡率增加 不良反应 阳痿 痛风 低钾缺钾促发两种室性心律失常 尖端扭转型心律失常心室颤动增加高脂血症增加糖尿病人的血糖 不宜用于有糖尿病的高血压病人 二 血管紧张素I转化酶抑制剂 ACEI 疗效好 不良反应少 乐于接受 抗高血压机制 1 抑制ACE活性 使血浆中血管紧张素 减少 使缓激肽的降解减少缓激肽通过血管内皮细胞释放PGI2和NO 外周阻力下降 无反射性心率加快 肾血流量增加 脑血流量和冠脉流量保持正常 抑制ACE 使Ang 减少 抑制原癌基因c myc c fos的表达防止或逆转高血压患者左室心肌肥厚和动脉血管平滑肌的增生 防止动脉硬化 减少醛固酮的分泌 糖尿病肾病患者 抑制重构 可推迟或防止糖尿病肾病的发展 降低肾小球对蛋白的通透性 使尿蛋白减少 肾功能改善 临床应用 1 适用于各型高血压2 防治和逆转高血压患者的左室肥厚和动脉硬化3 可降低糖尿病 肾病患者的肾小球损伤4 提高高血压患者的生活质量 并降低死亡率 不良反应 干咳 血管神经性水肿 皮疹 味觉缺乏 血钾升高 脱发等孕妇禁用 对胎儿有害 机制不明 血管紧张素 受体 AT1 阻断药安全 有效 耐受性好 有心 脑 肾保护作用AT1亚型 主要分布在血管 心肌 脑 肾和肾小球旁细胞 其功能与心血管调节和分泌醛固酮有关AT1受体阻断药物有 氯沙坦Losartan 厄贝沙坦Irbesartan 和缬沙坦Valsartan等 氯沙坦 药理作用 氯沙坦 Losartan 是非肽类血管紧张素AT1受体阻断药 属于二苯咪唑类化合物 在体内转化为EXP 3174与AT1受体相结合 阻断AT1受体 发挥抗高血压作用 并可逆转高血压左室心肌肥厚 临床应用 氯沙坦可单独口服给药 合并应用利尿药 每天25mg 更适合于老年人 肝硬化或肾功能损害的患者 随机双盲法研究 轻度到严重高血压病人 证明氯沙坦与氢氯噻嗪合用能明显增加降压效应 不良反应 头痛 头晕没有咳嗽和血管神经性水肿早期妊娠期不用氯沙坦 可引起胎儿损伤或死亡 动物乳汁中药物显著增加 也不用于哺乳期患者 二 受体阻断药普荼洛尔 propranolol 药理作用 普萘洛尔可使高血压患者的收缩压下降15 20 舒张压下降10 15 但最大降压作用出现较晚 常需数周时间 作用机制1 降低心输出量2 分泌释放肾素减少阻断下丘脑 延髓等部位的 受体 使血压下降4 阻断突触前膜的 2受体 使交感神经末梢释放去甲肾上腺素减少5 改变压力感受器的敏感性 增加前列环素的合成 临床应用 对肾素活性高和心输出量高的年青高血压患者疗效较好 尤其适用于高血压伴心绞痛和焦虑的患者 选择性 1受体阻滞药阿替洛尔 Atenolol 和美托洛 metoprolol 口服易于吸收 其抗高血压作用优于普萘洛尔 三 Ca2 通道阻断药第三代钙通道阻断药1 无反射性交感神经兴奋 作用时间长2 阻断钙通道 降低细胞内钙含量 减少细胞内异常代谢产物的产生3 负性频率和负性肌力作用 减少心肌的耗氧 对缺血心肌有保护作用4 逆转高血压患者的心肌肥厚 硝苯地平 Nifedipine 心痛定 硝苯吡啶 反射性引起心率加快 心输量增加 肾素活性增加 不宜用于高血压伴心肌缺血的病人 有报告短效制剂加重心肌缺血 药动学 口服后30 60分钟见效 在肝脏氧化代谢肝功能降低者半衰期延长 不良反应 有恶心 头痛 呕吐 眩晕 潮红 心悸 乏力等 发生率约10 可能由于其扩张血管引起 氨氯地平 Amlodipine 氨氯地平是新的二氢吡啶类药物 具有起效慢 作用时间长 生物利用度高等特点扩血管作用主要表现在外周动脉及冠状动脉 无反射性心动过速 对心率 房室传导 心肌收缩力无明显影响 可缓慢扩张肾动脉 减少心绞痛的发作次数 并能减轻或逆转左室肥厚 适用于治疗高血压 可乐定 clonidine 可乐宁 氯压定 是二氯苯胺咪唑啉化合物 为咪唑啉受体兴奋剂 药理作用 心率减慢 心输出量减少 外周血管阻力降低和肾血管阻力降低 对肾血流量和肾小球滤过率无明显影响 抑制胃肠的运动和分泌功能 适用于兼有溃疡病的高血压患者 并对中枢神经系统有明显的镇静作用 作用机制 1 激动延髓孤束核的 2受体2 激动延髓腹外侧咀部的I1 咪唑啉受体3 激动突触前膜的 2受体及其邻近的咪唑啉受体 通过负反馈 使NA释放减少4 近端肾小球存在I1 咪唑啉受体 兴奋后引起利钠作用 4 中枢镇静作用 其机制可能是激动额叶皮层的和蓝斑核中的 2受体而产生的抑制效应5 可乐定通过兴奋 2受体 抑制蓝斑核部位去甲肾上腺素能神经元的过度活动 控制戒断症状 临床应用 可用于中度高血压患者的治疗 口服常用剂量为0 075 0 15mg 次 2次 日 用于重度高血压患者每日剂量为0 3毫克 由于可乐定的停药反应多发生在大剂量时 故治疗严重高血压每天用量也不宜大于0 3毫克 不良反应 1 常见不良反应为口干 倦怠等2 长期应用可乐定可引起肾血流量和肾小球滤过率减少3 血压反跳性增高 发生在长期用药突然停药后18 72小时 此时血压迅速升高并超过用药前的血压 患者头疼 恶心 呕吐 面红 失眠 出汗 震颤 心悸等 与可乐定相似的中枢降压药莫索尼定 moxonidine 甲基多巴 Methyldopa 1肾上腺素受体阻断药 降低动脉血管阻力 增加静脉容量和肾素活性 哌唑嗪 Prazosin 特拉唑嗪 terazosin 多沙唑嗪 doxazosin 哌唑嗪 prozosin 药理作用 1 阻断 1受体 扩张动脉和静脉2 增加患者血浆的高密度胆固醇 降低低密度胆固醇 甘油三酯和总胆固醇 减少冠脉病变3 缓解前列腺增生病人的排尿困难哌唑嗪适用于各型高血压 直接扩张血管药 药理作用 1 松弛动脉血管平滑肌 降低外周阻力 降低血压2 扩张血管 反射性交感神经兴奋 增加心率 心力 CO和心肌耗氧量3 提高血浆肾素活性和水钠潴留4 合用 受体阻断药 利尿药能减少心输出量的增加 预防肺动脉高压 硝普钠 SodiumNitroprusside 亚硝基铁氰化钠 药理作用 扩张动脉和静脉 降低心脏的前 后负荷 改善心功能 对肾血流和肾小球滤过率无明显影响 血浆肾素活性可增加 作用机制 分解产生NO 激活鸟苷酸环化酶 GC 增加细胞内cGMP 激活依赖于cGMP的蛋白激酶 促进肌球蛋白轻链去磷酸化 松驰血管平滑肌 药动学 在体内硝普钠分解为氰化物和NO 氰化物被肝脏的硫氰酶代谢为硫氰 SCN 经肾排出 当肾功能不全时 排泄时间明显延长 可致氰化物中毒 因此 应监测SCN的浓度 临床应用 可用于高血压危象 高血压脑病等 不良反应 可引起呕吐 头痛 出汗 心悸等使用时间过长 可致硫氰酸盐中毒 产生恶心 耳鸣 肌痉挛 钾通道开放药 激活ATP调节的钾通道 平滑肌超极化 钙内流减少钠 钙交换增加 钙外流增加结果 细胞内钙离子减少 扩张小动脉 降低外周阻力使血压降低 吡那地尔 米诺地尔 为强扩张血管药 口服易吸收主要用于轻 中度高血压与 受体阻断药和利尿药合用可取得较好的疗效 并能减轻水肿和心率加快的副作用 新型抗高血压药 依前列醇合成促进药 沙克太宁肾素抑制药 依那克林5 HT受体阻断药