心率变异性在冠状动脉疾病中的研究.doc

心率变异性在冠状动脉疾病中的研究正常人的心率的规律不是绝对的，使心率发生变化的原因有很多，例如体育活动、肉体以及精神上的刺激等。伴随着而且肾素-血管紧张素系统的作用，血压、呼吸、正常人的窦性心律会随之产生变化，这种变化具有周期性1。心率变异性(HRV)就是根据这种周期性变化的节律得出来的。而这种变化的程度就叫做心率变异性。它产生的原理是心交感和迷走神经同时调节心的节律，并且它们相互制约2。心率变异性的分析方法有三种，时域方法、频域方法，和非线性分析方法，前两种是传统方法且它们指标密切相关，后一种是最近流行的方法，用于对RR间期的变化变化特点给予描述。在对于心脏性猝死的预测、心脏自主神经的活动性、均衡性有关的病理状态的评价等方面，心率变异性有很重要的临床意义。所以要使测量分析方法标准化，才能达到临床常规监测项目的要求3。一、心率变异性的历史回顾心率变异性(Heart Rate Variability；HRV)最早是由Hon和Lee二人发现，在1965年首先提出的这个名字4，在胎儿宫内窘迫的研究中，他们首次应用R-R间期监测胎儿心率，意外发现如果心率变化减少则可提示胎儿出现宫内窘迫症状。然后在70年代Ewing通过对糖尿病人患者测量不同R-R间期可以检测自主神经的病变，并同时发现糖尿病合并自主神经病变，患者的心率变化较正常人群来说明显减少5。1977年Wolf最早报道了HRV的降低与心肌梗死(MI)后之后的死亡率有很大的关联。1981年Akselrod等首次将频谱分析引入HRV，这样就可以定量地分析心率与心率之间的控制关系，这样能直观反映出心脏由自主神经系统所控制，进一步通过实验证实HRV是一种能够预测急性心肌梗死(AMI)后死亡率的一种比较准确的、独立的因素后6，HRV才逐渐的被临床上所重视。尤其是1987年Keiger等报道了在监测了24小时动态心电图后，24小时RR间期的标准差(SDNN)100ms者高出5倍多。随后又有许多报告都发现HRV数值的减低与心肌梗塞后心率失常的发生有着密切关系7。随着科技的发展，出现了高频数字化的动态多道心电图机以及关于HRV电脑程序的开发，临床通过对HRV的分析，来判断临床疾病则成为一种新的手段。二发生机制心率变异性指每次心搏周期之间的波动性变化。传统观点认为，正常的心率应该是规则的窦性节律，但是后来发现在健康人体上，很多生理系统中存自然的有节律的波动，同样正常人的心率也呈不规则性的变化，心率变异性就是窦性心率的这种波动变化的一种现象8。现在认为心脏节律是受心脏交感神经和迷走神经的双重调节，相互制约是心率不规则性变化的主要机制。我们把这种不规则的波动产生的原因看作是因许多种不同频率的规则重叠波动而成，Akselrod等通各种手段阻断神经，实验得出主要副交感神经支配心率的高频波动，交感和副交感神经共同调节支配低频波动9。同时也有实验研究也证实了这一结论，比如通过对呼吸的控制，当给予-受体阻滞剂或者使用冷水刺激面颊等方法，使副交感神经占有支配优势时，心率高频波动程度增加，而在压力感受器减少刺激等实验证实了低频波动主要由交感神经支配10。正常人中，交感和副交感神经系统之间的作用，进而产生了不规则的心率变化，这样就使得心血管系统产生了应对某种情况的应变潜力。如果因为某些情况(如疾病或使用神经阻断剂)使自主神经功能调节减弱，或者是消失，则会引起HRV值的减低，甚至最严重减少至0，所以许多的学者把HRV做为常用的检测自主神经功能的指标。但是我们不能单纯的认为在所有的情况下HRV的减少都以为心肌自主神经系统的张力下降，如果副交感神经系统的张力持续性的增高，对窦房结的刺激达到饱和时，HRV高频波动反而减弱。 以上可见虽然迷走神经的张力过高跟迷走神经对心率的影响是相反的，但是对HRV的影响确实相类似，都引起HRV的减低。通过动物实验也证实了上述结论，在自主神经细胞调节跟自主神经饱和刺激这两种状态的HRV反应也是不同的。综合上述我们可以看出，HRV的下降可以反应自主神经系统的改变或者是窦房结反应能力的下降，在自主神经系统张力过高的时候也会出现11。HRV的检测方法、检测指标和正常参考值： 表1HRV时域测量指标及正常参考值指标 定义 正常范围SDNN 全部正常窦性心搏间期的标准差14139100 中度降低50 明显降低SDANN 5分钟NN间期平均值的标准差 12735RMSSD 全程相邻NN间期之差的均方根值 2712SDNN index 5分钟NN间期标准差的平均值 SDSD 全部相邻NN间期之差的标准差 NN50 全部相邻NN间期之差大于50ms的心搏数 PNN50 NN50除以总的NN间期个数乘100，单位100% 注:此表摘自心率变异性对策专题组报告12HRV分析最初取1分钟或5分钟短时间心电信号，人为分析R-R间期变化。随着计算机技术的发展，用24小时动态心电图记录仪采样后快速回放，用HRV专用软件分析，得出有关指标。1996年欧洲心血管病学会及北美心脏起搏和电生理学会专题委员会，提供了一组健康人的正常值。1998年中华心血管病杂志编委会心率变异性对策专题组也拟订并推荐这一指标和正常值13。综合如下:表2HRV频域测量指标及正常参考值(5min安静平卧)变量 定义 正常范围TP 总功率 频段0.4 Hz 34661018msULF 超低频功率 频段0.003Hz VLF 极低频功率 频段0.003-0.04Hz LF 低频功率 频段 0.04-0.15Hz 1170416msHF 高频功率 频段 0.15-0.4Hz 975203msLF norm 低频的标准化功率=100LF/(TP-VLP) 544nUHF norm 高频的标准化功率=100LF/(TP-VLP) 293nULF/HF 1.5-2.0注:摘自参考文献表3图解法指标变量 定义三角指数NN间期的总个数除以NN间期直方图的高度横坐标时间单位1/12相当7.8125ms.TINN使用最小方差法，求出全部NN间期的直方图近似三角形底边的宽度，单位ms.注:摘自参考文献胡桃红14等通过对健康中国人HRV值的调查，结果同上述结果显示一致，健康儿童的HRV值随着年龄的增长而正价，男性跟女性之间没有差异，在1岁以下的年龄组，HRV值明显低，这是因为小儿的植物神经还没有发育成熟，所以自主神经中的交感跟副交感神经神经平衡还未建立，交感神经往往占有一定的优势，但是随着年龄的症状，心脏自主神经功能逐渐增强，所以表示出一个随着年龄增长，HRV成上升的一个趋势，但是当年龄增长到一定的年龄的时候，心脏自主神经功能逐渐下降，则表现出HRV数值的减低，而且不同的年龄组之间比较有明显的差异性，还发现男性SDNN，SDANN和SDNN index指标大于女性，而r MSSD和PNN50则小于女性。三HRV的评定方法当我们有了清晰的心电信号，排除异位搏动，既可以评定HRV，应该测定P-P间期，因为24小时动态心电图识别p波的能力比困难，因P-R间期代表P-P间期，这分析的前提应该是没有房室传导阻滞。HRV分析方法有时域分析和频域分析两种方法，而近几年，越来越多的学者对HRV的分析方法进行探索，研究方法复杂多样，结果则缺乏可比性，鉴于此，欧洲心血管病学会(ESC)和北美心脏起搏和电生理学会(NASPE)专题委员会讨论制定方案，以规范HRV的研究和临床应用，下面简要叙述ESC和NASPE建议采用的分析方法和指标15。3.1时域分析HRV 的时域分析指一段时期内相邻的正常 R-R间期变异性，根据这种数据，我们可以用各种统计方法最终能够得出一系列统计指标。3.1.1正常 R-R 间期标准差。正常的 R-R 间期标准差（SDNN）是基于 24 h 长程心电图的 HRV 分析，是HRV 对时域分析中最简单的一个指标。SDNN 的准确统计分析的前提就是必须排除异位搏动，排除人为因素影响以及逸搏等干扰因素，按实验要求， 24 h 动态心电图记录中，其中至少18h的记录有效，才能来分析计算 SDNN，如果时程越短，准确性越低。3.1.25 min 均值标准差。相比于SDNN，均值标准差弥补了SDNN异位搏动干扰，人为影响以及逸搏等等干扰因素，由于样本大，故样本统计均值减小，这样就可以忽略这一影响。但是尽管如此，5 min 均值标准差（SDANN）仍然较少受异常节律的干扰，甚至还可用于心房颤动的危险分层。3.1.3SDANN 的平均值，它反应了在时间段 5 min 内，正常的P-R间期变化平均值，它同上述两个指标密切相关，因为HRV的升高、降低受所有指标的影响。3.1.4NN50、pNN50、r MSSD。上述指标是时域分析最常用的指标，NN50指的是在 RR 间期相差 50 ms 的数量，pNN50指相邻 R-R 间期相差 50 ms 的数量占总心跳数的百分比，上述这两者描述了心动周期的逐搏变异，体现了HRV 中快速变化部分。r MSSD 指全程相邻的 R-R 间期之差的均方根，用来反映快速变化程度的大小16。3.2频域分析（频谱分析）通常我们使用频域分析做短程研究，一般来说，我们选取 5 min心电图记录分析，对心电信号做快速傅里叶转换或自回归分析技术处理可得到频谱图，分为高频功率（0.15 -0.40 Hz）和低频功率（0.04 -0.15 Hz）17。高频功率值能够反映出迷走神经调节功能，而且这个数值与呼吸性窦性心律不相关联，高频的峰值同样也会随着呼吸的频率改变而发生变化，峰值幅度同样也会受呼吸影响。低频功率的调节能力与压力反应有关，它能够体现出交感神经和副交感神经对窦房结的调节作用。此外，频谱标准化及其低频功率，高频功率等方法开始应用于评价自主神经中交感神经与迷走神经的平衡性。在应用中，传统的短程（5-minute）频域分析以外，HRV 同样也可以做 24 h 频域分析，该分析所得频谱图可分为总功率（0.00 -0.40 Hz）、超低频功率 ( 0.003 3 Hz)、极低频功率（0.003 3 -0.04 Hz）、低频功率（0.04 -0.15 Hz）、高频功率（0.15 -0.40 Hz）。综上所述，24小时频率分析方法比5分钟频率分析方法会更有实际的应用价值，在心血管疾病的预测方面，超低频和极低频都已经经过证实比高频和低频功率更能够预测危险指标。极低频功率同体温调节、以及肾素血管紧张素醛固酮系统活动有很大的关系，超低频功率扔可反映人的昼夜调节能力及内分泌节律对人体的影响。183.3几何分析指标HRV 几何分析方法即是 HRV 的三角指数，主要作用是解决 HRV 分析结果的过程中遇到的干扰因素，曹勇直方图的方式，以7.8ms 为组距，将P-R间期进行分组，所得到的RR间期总数除以RR建起的直方图高度，即可得出HRV三角指数，或者是HRV指数，改指标用来评价心率总体变化范围的大小，本指标也可用直方图基线宽度来代替，HRV指数的计算，可以较少因为无关的RR建起的影响（太长或太短 RR 间期），所以大大降低了各种不可避免认为因素的干扰（异位搏动、逸搏及人为影响），它能和 SDNN 紧密联系，都可以反应心肌梗死后的重要因子。19四心率变异性分析的临床应用HRV 分析主要常被用来对自主神经功能在临床上的定量评价，并且能够对引起自主神经功能紊乱的各种原因（心源性及非心源性因素）做出危险性的分层评价，包括各种疾病（终末期肾病、脑卒中、高血压、多元性硬化、糖尿病以及缺血性心脏病），尤其是瓣膜性心脏病、心脏移植患者、心肌梗死、心肌病、以及先天性心脏病等。此外，HRV 分析也可在作药物对自主神经功能影响评价中使用，比如评定钙通道阻断剂、受体阻滞剂以及抗心律失常药物等。4.1HRV 与心肌梗死HRV 分析在临床上常常用于心肌梗死后患者的危险分层，Wolff 等在 1978 年首次发现 HRV分析对冠心病患者死亡率的确具有一定预测价值。1987 年的多中心心肌梗死后项目（MPIP）第一次明确证明了 HRV 分析对心肌梗死的独立以及长期预测价值。他们为 808 例有过急性心肌梗死的患者做 24 h 动态心电图（包括平均心率、室性心律失常、SDNN），测量时间点为急性心肌梗死后（11 3）d，平均随访时间为 31 个月。随访除此之外，还对患者做了射血分数和低水平运动试验检查。结果显示，在31 个月内，有 127 例患者死亡，其中 43 例死亡患者属于 SDNN 50 ms 的患者组（该组患者总数 125例），这大约是所有观察患者的 16%，并且超过了死亡患者总数以及 SDNN 50 ms 组患者总数的 1/3，SDNN 50 ms 组患者的相对死亡率是 SDNN 50ms 组的 2.8 倍，并且 SDNN 的降低与低射血分数、低运动耐量、高纽约心功能分级及短 RR 间期具有一定相关性。在心肌梗死后自主神经张力及自主神经反射（ATRAMI）研究中，研究者分析了 1 248 例最近有过心肌梗死发作（28 d 内）的患者的 HRV（使用 SDNN 指标）和 BRS，结果显示，SDNN 70 ms是心血管性死亡率的独立预测因子（相对危险比 3.2，95%CI 1.6 -6.3）。目前的研究均提示 HRV 的降低是心肌梗死后死亡率升高的独立危险因素，最近的 ALIVE研究也证实了这一观点。因此，临床工作中对心肌梗死患者的随访及预后判断，我们应重视HRV的监测。4.2HRV 与慢性心力衰竭传统的慢性心力衰竭危险因子包括左室射血分数降低、纽约心功能分级分级、心率加快等。在过去20 余年时间内，人们就 HRV 与慢性心力衰竭的关系做了大量研究，Brouwer 等对慢性心力衰竭患者神经递质活性和 HRV 之间的关系进行了研究，发现去甲肾上腺素和 HRV 中相对缓慢的波动呈负相关，而左室射血分数却和 HRV 中较快的波动参数呈正相关。Tuininga 等也发现严重慢性心力衰竭患者短期血流动力学的改善能够改善 HRV，这强调血流动力学和自主神经功能之间的关系。曾有研究表明，慢性心力衰竭患者与心功能代偿患者及健康个体之间的 HRV具有显著差异，HRV 分析指标 SDNN 和低频功率指标（0.04 -0.15 Hz）的降低与慢性心力衰竭死亡率的升高显著相关。其机制可能是慢性心力衰竭患者心脏自主神经功能受损，继而进一步加重心力衰竭。最近，La Rovere 等18在 1991 年 1995 年对 202 例慢性心力衰竭患者做 HRV 分析，并在随后（1996 -2001 年）再次分析另外 242 例患者用于验证先前试验结果的预测价值，两组试验结果均证明，低频功率的降低是心力衰竭患者猝死的强烈独立预测因子（1991 -1995年组相对危险比 3.7，95% CI 1.5 -9.3；1996 -2001年组相对危险比 3.1，95% CI 1.2 -7.6）。然而，这些指标尚未用于临床，我们还需要更多的病理生理机制相关证据。4.3HRV 与心律失常交感神经与迷走神经系统的相互协调作用保证了正常的心脏搏动及其节律性，一旦心脏自主神经系统失衡将导致心律失常，甚至猝死。而 HRV 可以间接反映心脏自主神经功能，因而能够作为心律失常的独立危险因子，这一点已经得到充分证实。目前的研究提示，随着 HRV 指标（包括各项时域指标和频域指标中的低频功率、极低频功率、高频功率）的下降，室性心律失常的程度明显加重，猝死发生率明显升高。并且相关性分析结果发现，时域指标中的 SDNN、SDANN、ASDNN、PNN50 与室性心律失常程度呈弱负相关。这一结果有助于临床工作中，通过 HRV分析判断心脏病变的程度和预后，从而减低心肌梗死后猝死率。4.4HRV 与原发性高血压原发性高血压疾病可损害压力感受器功能，从而引起心脏自主神经功能紊乱及 HRV 改变。Guzzetti等20研究表明，与正常组比较，原发性高血压患者的 HRV 中低频功率成分明显增多，而高频功率成分明显减少。当直立倾斜时，低频功率成分的增加和高频功率成分的减少程度也明显小于对照组。而且还证明了低频功率值及体位倾斜引起的低频功率和高频功率值的变化量同患者舒张压的水平密切相关。应用 受体阻断剂后，患者血压下降的同时，HRV 的频谱成分也向正常方向变化。另外，通过时域和频域两种不同的分析方法均显示，继发于原发性高血压的左室肥厚患者 HRV 明显降低。隋敏生等将 90 例高血压患者分为有或无左室肥厚两组及 45 例正常人作为对照组，分别检测 24 h 动态心电图 RR 间期的 HRV 时域指标：SDNN、SDANN、PNN50、RMSSD，并随访上述患者的心血管事件（CVE）发生情况。结果显示：原发性高血压伴左室肥厚（LVH）组的时域指标 SDNN、SDANN、RMSSD 明显低于原发性高血压伴非左室肥厚（NLVH）组及对照组（P 0.01），PNN50 明显高于原发性高血压伴 NLVH 组及对照组（P 0.01），随访发现 CVE 发生率在 LVH 组为 51.1%，在 NLVH 为26.7%，而健康组为 0，发生 CVE 患者 HRV 明显低于无 CVE 者。结果表明，原发性高血压伴 LVH 的发生可能与 HRV 的降低有关，HRV 的减低增加了 CVE 的发生率，对预测 CVE 的发生有一定的临床价值。4.5HRV 与糖尿病目前已被广泛证实 HRV 是判断糖尿患者是否伴有自主神经系统损害的最准确最敏感的指标，其价值已经超过传统使用的 Valsalva 试验、直立试验和深呼吸试验等。正常人高频功率白天低，夜间升高；低频功率白天高，夜间降低，凌晨时陡升。而糖尿病患者的趋势是高频功率夜间比白天低，低频功率基本正常，揭示了迷走神经受损。Sucharita 等对2型糖尿病患者 23 例分别用传统方法和 HRV 分析进行自主神经功能检测，并进行对比。结果显示，与正常人群相比，糖尿病患者的高频功率和低频功率都有所下降（P 0.05），总功率也下降（P 0.01）。故及早检测HRV，对早期判断糖尿患者是否存在自主神经系统损害有着重要意义。4.6HRV 与其他疾病HRV 反应心血管自主神经功能状况，故凡是能影响心脏自主神经功能的疾病都可以引起 HRV 的改变，如冠心病、肾