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论生物医学领域与微电子的结合 摘要：微电子技术与生物医学领域有着密切不可分的关系。一方面，微电子技术的发展为生物医学领域提供了更加广阔的视角与平台；另一方面，生物医学领域方面的发展也对微电子技术的发展起着巨大的促进作用。生物医学与微电子学相结合作用的重要发展领域有以下几个：生物医学传感器，神经电极，植入式电子系统，监护技术，生物芯片，仿生系统等。以下文章着重介绍这些领域中的生物医学传感器，植入式电子系统，监护技术与生物芯片。 关键词：生物医学领域，微电子技术，生物医学传感器，植入式电子系统，生物芯片。 引言： 众所周知微电子学是研究在固体（主要是半导体）材料上构成的微小型化电路、电路及微电子系统的电子学分支。作为电子学的分支学科，它主要研究电子或离子在固体材料中的运动规律及其应用，并利用它实现信号处理功能的科学，以实现电路的系统和集成为目的，实用性强。微电子学又是信息领域的重要基础学科，在这一领域上，微电子学是研究并实现信息获取、传输、存储、处理和输出的科学，是研究信息获取的科学，构成了信息科学的基石，其发展直接影响着整个信息技术的发展。微电子科学技术的发展水平和产业规模是一个国家经济实力的重要标志。微电子学是一门综合性很强的边缘学科，其中包括了半导体器件物理、集成电路工艺和集成电路及系统的设计、测试等多方面的内容，涉及了固体物理学、量子力学、热力学与统计物理学、材料科学、信号处理、计算机辅助设计、测试和加工、图论、化学等多个领域。 所以，微电子学一定会改造农业、工业和服务部门的许多传统活动，并且，由于它把脑力和记忆力以及体力结合进新的机器及系统，会改变发展的性质和方向。第一次工业革命大大增强了生产活动中人力和畜力的弱小的体力；第二次工业革命会把人的智力扩大到我们现在简直不能想象的程度。确实，微电子学通过微型化、自动化、计算机化和机器人化，正从根本上改变我们的生活，并冲击着生活的许多方面：劳动、家庭、政治、科学、战争与和平。难怪有人预言，未来的社会是“用导线连接起来的社会”。作为信息技术的坚实基础，它推动了计算机、通信和消费类电子产品的不断更新换代。在过去的几十年中，以半导体为代表的电子科学技术的蓬勃发展将世界带进了信息社会，彻底改变了人类的生活方式和思维模式。 不仅如此，它还可以与其他学科结合而诞生出一系列新的交叉学科，他与生物科学结合诞生了生物芯片，生物传感器等等，这些都是近年来发展起来的具有极其广阔应用前景的新技术。一生物传感器 生物医学传感器的作用是把生物体和人体中包含的生命现象、状态、性质、变量和成分等生理信息（包括物理量、化学量、生物量等）转化为与之有确定函数关系的电信息。生物医学传感器是生物医学电子学中最关键的技术，它是连接生物医学和电子学的桥梁。主要可分为如下几类：电阻式传感器，电容式传感器，电感式传感器，压电式传感器，光电传感器，热电式传感器，光线传感器，电化学传感器以及生物传感器等。它通过各种化学、物理信号转换器捕捉目标物与敏感膜之间的反应，然后将反应程度用连续的电信号表达出来，从而得出被检测样品的浓度。生物医学传感器的微型化和集成化是其中最重要的发展方向之一，其主要原因：1）它是实现生物医学设备微型化、集成化的基础；2）将使得生物医学测量和控制更加精确达到分子和原子水平。 随着微电子技术的飞速发展，生物医学传感器在微型化和集成化方面取得了很大进展。目前最值得关注的发展方向大致概括如下：1）以无机物为材料的生物医学传感器的研究，它充分利用已有的微电子和微加工技术；2）利用无机物与有机物相结合的生物医学传感器，它充分汲取了有机物的优点，比如基于神经细胞的生物传感器，酶传感器；3）多传感器的集成技术，融合和智能化技术；4）一些新的前沿微电子技术应用，比如纳米技术与微电子机械技术应用于生物传感器。 对于生物芯片和生物医学传感器方面的应用也有很多成功的案例。 比如，意法半导体公司(ST)与瑞士的Sensimed AG公司联手开发了一款名为Triggerfish的智能隐形眼镜。这种隐形眼镜可以测量、监测和控制病人的眼压水平，从而及时发现青光眼的早期症状。它可以24小时测量眼压，然后向主治医生提供记录。这种压力传感器是由意法半导体开发的一种MEMS应变计，采用柔性基板制造测量的对象是与眼压读数直接相关的角巩膜连接处的圆周波动，然后该信息通过无线通信从记录器传送出去。有了可以简单方便、更加精确地检测青光眼疾病的测试，需要看眼科医生才能进行麻烦的青光眼测试很快就会成为历史。 阿拉巴马大学航空和机械工程学教授Eniko Enokov设计的一种简单易用的自我测试探头只需要病人在自己家里轻轻地摩擦眼睑就可以检测是否患有青光眼了。另一个比较有意思的MEMS传感器是飞思卡尔半导体(Freescale)的MPL115A数字MEMS气压计。这款获得专利的器件本质上是通过确定海拔(即海拔越高，所需要的氧气越多，反之亦然)来节省呼吸机系统中的氧气和能量。它采用差分压力测量，可以用作进行负压伤口治疗的智能绷带。2 植入式电子系统植入式电子系统是一种埋置在生物体内的电子设备，主要用于测量生物体内生理参数的长期变化，或用来诊断治疗一些疾病，也可用于代替功能缺损的生物器官。随着低功率、高可靠性集成电路的发展，能源供给方式的多样化，无毒性、生物相容性等生物材料的深入研究以及显微外科手术水平的不断提高，使得植入式电子系统得到飞速发展。该系统主要包括：各种植入式测量系统，植入式刺激器，植入式药疗装置，植入式人工器官及辅助装置等。植入式电子系统核心技术是大规模集成电路的设计技术。植入式电子系统包含了控制盒测量两大部分。植入式电子系统在微电子技术方面的关键热点技术主要有：1）植入式天线的设计技术；2）低功耗植入式集成电路设计技术；3）RF射频电路的设计技术；4）植入式系统的能源供给技术；5）集成电路中微弱信号的提取技术；6）前沿数字信号处理技术的应用；7）传感器技术与神经电极技术；8）植入式系统的制作与封装技术。植入式电子系统未来的发展趋势大致分为两个阶段，第一阶段是现有的已较为成熟的半导体技术为主，结合最新的前沿技术，比如纳米技术、微电子机械技术等；第二阶段是以纳米技术和分子电子学为主，实现以有机分子和生物分子作为电子元器件。具体表现在以下五个方面：1） 高度微型化，高精度，高可靠性的发展；2）生物医学信号处理；3）闭环系统的研究；4）能量供给的技术；5）微传感器与神经电极技术。3 生物芯片生物芯片（biochip）是指采用光导原位合成或微量点样等方法，将大量生物大分子比如核酸片段、多肽分子甚至组织切片、细胞等等生物样品有序地固化于支持物的表面，组成密集二维分子排列，然后与已标记的待测生物样品中靶分子杂交，通过特定的仪器对杂交信号的强度进行快速、并行、高效地检测分析，从而判断样品中靶分子的数量。由于常用硅片作为固相支持物，且在制备过程模拟计算机芯片的制备技术，所以称之为生物芯片技术。自从1996年美国Affymetrix公司成功的制作出世界上首批用于药物筛选和实验室试验用的生物芯片，并制作出芯片系统，此后世界各国在芯片研究方面突飞猛进，不断有新的突破。美国的Hyseq公司、Syntexi公司、Nanogen公司、Incyte公司及日本、欧洲各国都积极开展DNA芯片研究工作；摩托罗拉、惠普、IBM等跨国公司也相继投以巨资开展芯片研究。1998年12月Affymefrix公司和Molecular Dynamics公司宣布成立基因分析协会（genetic analysis technology consortium）以制定一个统一的技术平台生产更有效而价廉的设备，与此相呼应，英国的Amershcem?Pharmacia?Biotechnology公司也在同一天宣布将提供部分掌握的技术以推动这项技术的应用。美国芯片技术召开了两次会议，克林顿总统在会上高度赞赏和肯定该技术，将芯片基因技术看作是保证一定横健康的指南针。预计在今后5年内生物芯片销售可达200300亿美元；据预测，在21世纪，生物芯片对人类的影响将可能超过微电子芯片。我国在生物芯片研究方面刚刚起步，1998年10月，中科院将基因芯片列为“九五”特别支持项目，利用中科院在微电子技术、生化技术、物理检测技术方面的优势，组织跨所、跨学科合作。在微阵列芯片和基于MEBS的芯片方面有大突破，在DNA芯片设计、基本修饰、探针固定、样品标记、杂交和检测等方面的技术有较大进展，已研制出肝癌基因差异表达芯片、乙肝病毒多态性检测芯片、多种恶性肿瘤病毒基因芯片等有一定实用意义的基因芯片和DNA芯片检测仪样机。中科院上海冶金所等开发重大传染性疾病的诊断芯片及检测设备，如HBV、HCV、TB三种基因诊断芯片。上海细胞所正在进行人类全套基因组的c?DNA阵列和微阵列制备，为我国科研所和开发提供了一个技术平台，并使之产业化。同时，清华、复旦、东南大学、北京军事医学科学院、华东理工大学、第一军医大学等单位都在积极进行芯片研究，现已有部分产品问世。原定于2005年竣工的人类30亿碱基序列的测定工作（Human Genome Project，基因组计划）由于高效测序仪的引入和商业机构的介入已经完成。怎样利用该计划所揭示的大量遗传信息去探明人类众多疾病的起因和发病机理，并为其诊断、治疗及易感性研究提供有力的工具，则是继人类基因组计划完成后生命科学领域内又一重大课题。现在，以功能研究为核心的后基因组计划已经悄然走来，为此，研究人员必需设计和利用更为高效的硬软件技术来对如此庞大的基因组及蛋白质组信息进行加工和研究。建立新型、高效、快速的检测和分析技术就势在必行了。这些高效的分析与测定技术已有多种，如DNA质谱分析法，荧光单分子分析法，杂交分析等。其中以生物芯片技术为基础的许多新型分析技术发展最快也最具发展潜力。早在1988年，Bains等人就将短的DNA片段固定到支持物上，以反向杂交的方式进行序列测定。当今，随着生命科学与众多相关学科（如计算机科学、材料科学、微加工技术、有机合成技术等）的迅猛发展，为生物芯片的实现提供了实践上的可能性。生物芯片的设想最早起始于80年代中期，90年代美国Affymetrix公司实现了DNA探针分子的高密度集成，即将特定序列的寡核苷酸片段以很高的密度有序地固定在一块玻璃、硅等固体片基上，作为核酸信息的载体，通过与样品的杂交反应获取其核酸序列信息。生物芯片由于采用了微电子学的并行处理和高密度集成的概念，因此具有高效、高信息量等突出优点。对来源于不同个体（正常人与患者）、不同组织、不同细胞周期、不同发育阶段、不同分化阶段、不同病变、不同刺激（包括不同诱导、不同治疗阶段）下的细胞内的mRNA或逆转录后产生的cDNA与表达谱基因芯片进行杂交，可以对这些基因表达的个体特异性、组织特异性、发育阶段特异性、分化阶段特异性、病变特异性、刺激特异性进行综合的分析和判断，迅速将某个或几个基因与疾病联系起来，极大地加快这些基因功能的确立，同时进一步研究基因与基因间相互作用的关系。所以，无论何种研究领域，利用表达谱基因芯片可以获得大量与研究领域相关的基因，使研究更具目的性和系统性，同时也拓宽研究领域。结束语：微电子技术虽然诞生只有几十年，但是发展十分迅速，已经极大地改变了我们的日常生活。以上文章介绍了它在生物医学方面的促进与结合，不仅如此，它也影响了人类日常的其他一些方面。微电子技术在生物医学方面的发展极大程度地改善了人类医学条件，保障了我们的健康，使我们的生活更加美好。参考文献：【1】刘广玉，樊尚春。 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