会议管理_慢性乙肝规范化诊疗培训会议

主席致开幕词 卫生部医政司代表致辞 中国医师协会代表致辞 湖北 安徽 四川省医政处代表致辞 首席专家李兰娟院士寄语 项目组织 主办单位 卫生部医政司承办单位 中国医师协会支持单位 葛兰素史克 中国 投资有限公司 基层医院慢乙肝规范化诊疗问题日益突出 中华人民共和国卫生部2009中国卫生统计年鉴 农村慢乙肝患者1100万 农村地区慢乙肝患者接受抗病毒治疗的只有15 相当比例的患者没有接受抗病毒治疗或者接受不规范的抗病毒治疗 例如时机 疗程 治疗方案调整等 项目宗旨 针对基层医院医师进行的慢性乙肝规范化诊疗培训 提升基层医师慢乙肝诊疗的技术水平 促进基层医疗机构服务能力的规范发展 改善患者对慢乙肝疾病的认知 提供适宜基层医师抗乙肝病毒治疗药物 进一步改善慢乙肝患者的生活质量和水平 项目专家组成员 慢性乙肝的诊断和治疗 慢乙肝抗病毒治疗的热点难点 耐药管理和复发再治肝硬化免疫抑制剂治疗或化疗患者合并HBV感染HBV HIV合并感染孕妇 重症患者和HBV相关性肾病 各地根据实际情况选择其中两个热点难点问题重点介绍 培训内容 项目周期 2010年8月至11月培训形式 现场培训视频直播多媒体课件函授学习覆盖范围 项目将覆盖安徽 湖北 四川三省共42个县 培训开展 积极配合项目实施 在所在县宣传项目意义及宗旨 在各县开展活动的前期准备过程中 积极配合行政通知 邀请所在县的所有相关科室的所有医生参与培训活动 与项目执行人员积极沟通 根据本县的实际情况 选出 慢乙肝抗病毒治疗热点难点 部分的讲题 在培训活动现场 担任会议主席 在培训活动后 积极督促参与培训的医生完成 多媒体函授学习 的自学考卷 在项目结束后 作为本县的学术带头人 积极督促本县相关科室医生落实项目培训的精神在临床医疗实践中得以应用 各县牵头专家主要职责 谢谢 祝 彩虹项目 圆满成功 慢性乙肝的诊断和治疗 李旭教授中华感染病学会委员中华热带病和寄生虫学会委员中华医学会安徽省分会副会长安徽医科大学第一附属医院感染病科主任医师教授博士生导师 慢性乙型肝炎诊断和治疗 慢性乙型肝炎概述慢性乙型肝炎的诊断慢性乙型肝炎的治疗 全球HBV感染流行情况 20亿人曾感染HBV 占全球人口1 3 慢性HBV感染者约3 5 4亿 其中亚洲占2 3 中国占1 3 全球60亿人口 15 25 最终将死于与HBV有关肝病 每年全球死亡75 100万例 占死因第7位 LavanchyD JViralHepatitis 2004 11 97 107 中国乙肝病毒感染现状 9 74 in1992 7 18 in2006 2008年 病毒性肝炎仍然是中国第一位的传染病 年发病数140 7万全国每年死于与乙肝相关肝病近30万例 乙肝病毒的病原学 乙型肝炎病毒 HBV 属嗜肝DNA病毒科 hepadnaviridae 基因组长约3 2kb 为部分双链环状DNA 中华医学会 慢性乙型肝炎防治指南 2005 12 部分双链的DNA 胞浆膜 乙肝病毒的复制过程 细胞核 细胞浆 内质网 A n 有感染性的HBV毒粒 DNA mRNA cccDNA 有感染性的HBV毒粒 有包膜的前基因组 肝细胞 转录 逆转录 HBsAg的囊膜抗原成分 翻译 中华医学会 慢性乙型肝炎防治指南 2005 12 mRNA HBV感染的转归 持续病毒复制 是慢性乙肝病情进展的主要病因 肝细胞癌 失代偿肝硬化 慢性乙肝概述慢性乙型肝炎的诊断慢性乙肝的治疗 抗 HBc 抗 HBc IgM抗 HBe抗 HBs肝脏功能的指标胆红素白蛋白凝血时间 病毒学和血清学物指标HBVDNAHBeAgHBsAg肝细胞损害的指标ALTAST胆红素 乙肝的实验室诊断 HBV感染 携带者 慢性乙肝 HBeAg 慢乙肝 乙肝肝硬化 乙肝相关肝癌 隐匿性慢性乙肝 HBV携带者 非活动性HBsAg携带者 轻 中 重 活动期和静止期 代偿期 失代偿期 HBeAg 慢乙肝 急性乙肝 HBeAg wild HBeAg 抗 HBe ALT HBV DNA 正常或轻CHB 中重度CHB 中重度CHB 正常或轻度CHB 肝硬化 非活动性携带状态 HBeAg 慢乙肝 HBeAg 慢乙肝 免疫耐受期 免疫清除期 免疫控制期 再活动期 肝硬化 109 1010cp ml 104 108cp ml 103cp ml 103cp ml 非活动肝硬化 慢性HBV感染自然史 慢性HBV携带者 小结 慢性乙型肝炎诊断指标的意义及应用 一 明确诊断 判断病情和预后 二 评价抗病毒治疗的应答 应答的指标 1 ALT正常化 2 HBeAg的消失或血清学转换 3 HBVDNA病毒载量的变化 4 肝脏组织学炎症 坏死程度 纤维化程度 5 肝组织中cccDNA水平检测 6 HBsAg的消失或血清学转换 慢性乙肝概述二 慢性乙型肝炎的诊断三 慢性乙型肝炎的治疗 最大限度地长期抑制或消除HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿 肝硬化 HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间 慢性乙型肝炎的总体治疗目标 中华医学会 慢性乙型肝炎防治指南 2005 12 慢性乙型肝炎的治疗方法 抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症治疗 抗病毒治疗是关键只要有适应证 且条件允许 就应进行规范的抗病毒治疗 中华医学会 慢性乙型肝炎防治指南 2005 12 持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因 N 3 774 log rank检验 p 0 001 HBVDNA高负荷促进了肝硬化的发生 肝硬化累计发生率 随访时间 年 基线处HBVDNA水平 拷贝 mL IloejeUH etalGastroenterology 2006 130 3 678 86 HBVDNA水平与肝细胞癌密切相关 肝癌累计发生率 台湾队列研究 N 3653 基线处HBVDNA水平 拷贝 mL 随访时间 年 ChenCJ etal JAMA 2006 295 1 65 73 ChenG etal AmJGastroenterol2006 101 1797 1803 HBVDNA载量与慢性肝病病死率密切相关 生存分布函数 生存时间 年 月 拉米夫定 安慰剂 P 0 001 17 7 7 8 LiawYF etal NEnglJMed 2004 351 1521 1531 抗病毒治疗可以有效延缓疾病进展 疾病进展患者的比例 诊断时间 月 拉米夫定 安慰剂 不包括第一年的5个病例 HR 0 47 P 0 052 0 49 P 0 047 抗病毒治疗可以显著降低肝癌发生率 诊断HCC的比例 LiawYF etal NEnglJMed 2004 351 1521 1531 7 4 3 9 选择什么患者进行治疗 抗病毒治疗的一般适应证 HBVDNA 105 104 拷贝 ml HBeAg阴性者为 104拷贝 ml ALT 2 ULN 如用干扰素治疗 ALT应 10 ULN 血总胆红素水平应 2 ULN 如ALT 2 ULN 但肝组织学显示KnodellHAI 4 或 G2炎症坏死 或 S2具有 1 并有 2 或 3 的患者应进行抗病毒治疗 对达不到上述治疗标准者 应监测病情变化 如持续HBVDNA阳性 且ALT异常 也应考虑抗病毒治疗 III 应注意排除由药物 酒精和其他因素所致的ALT升高也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常 抗病毒治疗的一般适应证 乙肝抗病毒药物发展情况 聚乙二醇干扰素 2b 19911998 122002 92005 52005 32006 1219921998 122005 32005 52005 112007 22007 2 替比夫定 恩替卡韦 聚乙二醇干扰素 2a 阿德福韦酯 拉米夫定 IFN 2b USFDASFDA 替诺福韦克立夫定恩曲他滨帕拉德福韦 抗病毒治疗药物的选用原则 应综合考虑所选药物 药物组合在有效抑制HBV病毒复制血清转换延缓疾病进展耐药发生率等 抗病毒治疗是一个长期的过程 应尽量选用安全性相对最佳的药物 长期的抗病毒治疗应尽量减轻患者负担 以提高患者的的依从性 综合考量药物 药物组合的有效性 安全性和经济性制订对于不同患者的个体化的最佳治疗方案 慢乙肝治疗的终点和疗程选择 理想的终点对于HBeAg阳性和HBeAg阴性患者 最理想的治疗终点是持续的HBsAg消失 伴或不伴抗HBs抗体出现满意的终点在HBeAg阳性患者中 持久的HBeAg血清转换是满意的终点下一个最想要的终点 nextmostdesirable 基本的终点未达到HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者 经核苷类似物治疗后 维持HBV DNA在检测不到水平或经干扰素治疗后 HBV DNA持续检测不到 治疗终点 EASLClinicalPracticeGuidelines JHepatol2009 50 227 242 EASLClinicalPracticeGuidelines JHepatol2009 50 227 242 患者比例 治疗1年时 不同药物治疗1年HBVDNA检测不到的比例HBeAg阳性患者的HBVDNA转阴率 非头对头研究数据 上述临床试验采用不同的HBVDNA检测方法 且非头对头比较 因此该数据仅有提示作用 应慎重对待 HBeAg血清转换 HBeAg状态和HCC发生的危险性 Yangetal NEnglJMed2002 347 168 121086420 累积累生率 012345678910 年 HBsAg HBeAg HBsAg HBeAg HBsAg HBeAg 11 893台湾男性年龄 30 65岁 平均随访 8 5年 0 5 10 15 20 25 30 35 30 30 39 40 49 50 进展至肝硬化的患者比例 出现HBeAg血清学转换的年龄 岁 Chu14 147 HBeAg状态和肝硬化进展的关系 不同药物治疗1年HBeAg血清学转换发生率 PEG IFN LAM ADV ETV LdT TDF 30 22 12 21 23 21 EASLCPGs ManagementofchronichepatitisB JHepatol2009 50 227 42 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 HBeAg血清学转换发生率 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 PEG IFN LAM ADV ETV LdT TDF 50 48 41 30 26 5年 2年 Dienstag NEnglJMed2008 359 1486 Heathcoteetal Hepatology2008 48 376A Hanetal Hepatology2008 48 705A 不同药物治疗1年以上HBeAg血清学转换发生率 HBeAg血清学转换发生率 持续非活动HBsAg携带状态随访25年存活率明显高于HBeAg阳性者 0 100 80 60 40 20 0 5 10 15 20 25 存活概率 非活动状态 HBeAg HBVDNA 或HBeAg逆转 HBeAg 持续 Fattovichetal Gut2008 时间 年 HBsAg消失 FattovichGetal AmJGastroenterol1998 309例肝硬化患者平均随访5 7年 回顾性研究 生存概率 有HBsAg血清转换的患者 无HBsAg血清转换的患者 患者生存率 月 100 80 60 40 20 48 72 96 120 144 168 24 P 0 001 HBsAg血清转换生存率明显提高 不同药物治疗1年HBsAg消失率 3 0 2 3 1 1 0 1 2 3 4 5 P e g L A M A D V E T V L d T T D F HBsAgLoss 4 0 0 1 1 1 0 1 2 3 4 5 P e g L A M A D V E T V L d T T D F HBsAgLoss DienstagJ NEnglJMed2008 359 1486 HBeAg HBeAg 不同药物治疗2 5年HBsAg消失率 1 1 3 2 5 1 3 4 0 2 4 6 8 1 0 1 2 HBsAgLoss 1 1 5 0 5 0 0 2 4 6 8 1 0 1 2 HBsAgLoss DienstagJ NEnglJMed2008 359 1486 HBeAg HBeAg 目前抗病毒药物特点比较 核苷 酸 类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化 干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久耐药变异较少需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者 两种策略 短期 还是长期治疗 PEGIFN为基础的短期治疗以免疫调节作用为主高HBeAg HBsAg消失 血清转换率没有病毒变异和耐药停药后疗效持久核苷类似物为基础的短期治疗直接抑制HBVDNA 不通过免疫起作用易出现病毒变异和耐药停药后易反弹核苷类似物长期治疗直接抑制HBVDNA 不通过免疫起作用易出现病毒变异和耐药停药后易反弹 何时停止IFN治疗 何时停止NA治疗 3 9 12 15 18 21 24 27 30 月 6 基本疗程1年 评价疗效 至完全应答 巩固阶段 HBeAg阳性慢性乙肝 HBeAg阴性慢性乙肝 HBeAg阳性者至少12月HBeAg阴性者至少18月 如何确定停止治疗时间 完全应答者最短疗程 HBeAg阳性CHB者24月HBeAg阴性CHB者30月 中华医学会 慢性乙型肝炎防治指南 2005 12 及时 有效 完善的监测是实现慢性乙肝规范治疗的关键 治疗中监测疗效抗病毒药物相关的不良反应停药后监测 应用干扰素治疗时的监测和随访 中华医学会 慢性乙型肝炎防治指南 2005 12 应用核苷 酸 类似物治疗时的监测和随访 无论治疗前HBeAg阳性或阴性 治疗1年时HBVDNA仍未转阴者可停药观察 或改用其他有效抗病毒药治疗 可先重叠用药1 3个月 肝硬化或肝功能失代偿病人 不可轻易停药 中华医学会 慢性乙型肝炎防治指南 2005 12 治疗过程监测 抗病毒治疗相关的不良反应 干扰素流感样症候群 表现为发热 寒战 头痛 肌肉酸痛和乏力等一过性骨髓抑制 主要表现为外周血白细胞 中性粒细胞 和血小板减少精神异常 可表现为抑郁 妄想症 重度焦虑等精神病症状 核苷 酸 类似物血清肌酸激酶升高 以替比夫定更为多见 血清肌酐 尿素氮升高 以阿德福韦更为多见 乳酸酸中毒 少见 中华医学会 慢性乙型肝炎防治指南 2005 12 患者的长期随访 治疗结束后 不论有无治疗应答 建议停药后半年内至少每2个月检测1次ALT AST 血清胆红素 必要时 HBV血清学标志和HBVDNA 以后每3 6个月检测1次 至少随访12个月 随访中如有病情变化 应缩短随访间隔对于持续ALT正常且HBVDNA阴性者 建议每6个月进行HBVDNA ALT 甲胎蛋白及B超检查病情复发患者需要重新开始抗病毒治疗 中华医学会 慢性乙型肝炎防治指南 2005 12 总结 慢乙肝抗病毒治疗是慢乙肝治疗的关键可以延缓疾病进展降低肝癌发生率凡是有治疗指征 并且有条件的患者即可开始抗病毒治疗抗病毒药物的选择需要个体化抗病毒治疗后需要监测和随访 谢谢 慢乙肝抗病毒治疗热点难点一 窦晓光教授中华医学会肝脏病学分会常委中华医学会传染病与寄生虫学会辽宁省分会副主任委员亚太地区肝病学会委员中国医科大学附属盛京医院感染科主任教授主任医师博士生导师 慢乙肝抗病毒治疗的热点和难点 耐药和复发再治的管理 主要内容 耐药管理抗病毒耐药产生机制耐药相关定义 表现 临床影响不同抗病毒药物的耐药耐药处理原则耐药相关的应答不佳和优化治疗复发再治管理抗病毒治疗停药复发的机制停药复发再治疗的循证医学证据再治患者的处理原则 耐药 抗病毒治疗过程中无法避免 HBV在抗病毒药物的选择压力下 具有复制优势的变异株最终成为优势病毒种型 GhanyMG DooEC Hepatology2009 49 5suppl S174 S184 抗病毒治疗 S S S S S S S S S R R R R R R R 药物压力 适者生存 在抗HBV药物选择性作用下 耐药株可由弱势株发展为优势株 产生耐药的相关因素 病毒适应度 ViralFitness 变异株相比野生株适应度 略差 复制缓慢但是更具生存优势 继而代偿或激发的变异使之复制能力接近野生株 导致耐药发生药物效力 Potency 疗效中等的药物则因为不完全抑制病毒复制而为耐药株的选择提供了最大可能药物的耐药基因屏障 GeneticBarriertoresistance 其他宿主因素 免疫抑制 肥胖 影响活性药物浓度 患者依从不佳 针对前体药物磷酸化的细胞酶活性程度 因既往使用抗病毒药物而存在的变异 降低基因屏障 GhanyMG DooEC Hepatology2009 49 5suppl S174 S184 抗病毒耐药的几个名词及其定义 LiawYF etal HepatolInt2008 2 263 83 耐药相关临床表现的名词及定义 GhanyMG DooEC Hepatology2009 49 5suppl S174 S184 抗病毒耐药的表现 GhanyMG DooEC Hepatology2009 49 5suppl S174 S184 ALT水平 U L 治疗时间 月 抗病毒药物 基因型耐药 病毒学突破 病毒反弹 生化学突破 肝炎突发 HBVDNA水平 IU L 耐药对疾病严重程度的影响 出现拉米夫定耐药的患者 ALT水平升高的危险通常与变异病毒感染期相关 这些患者也处于肝炎突发并伴随肝功能失代偿的显著危险相比无耐药者 拉米夫定耐药患者延缓肝病进展的益处减弱阿德福韦酯耐药的患者同样出现病毒学突破和ALT水平升高 一些患者也会发生肝炎突破和肝功能衰竭 ZoulimF LocarniniS Gastroenterology2009 137 1593 1608 核苷类似物耐药发生率 ZoulimF LocarniniS Gastroenterology2009 137 1593 1608 预测耐药发生的主要因素 HBVDNA载量高血清ALT水平低体重指数 BMI 大既往NA治疗和治疗过程中病毒抑制不明显 ZoulimF LocarniniS Gastroenterology2009 137 1593 1608 AASLD建议 针对接受核苷类似物治疗发生 反弹 考虑耐药的患者 LokAS McMahonBJ Hepatology 2009 50 3 661 662 核查治疗的依从性 如果患者有长时间未服药则重新开始用药 III 如果可能 进行抗病毒耐药变异的检测 以区分原发性无应答或者 反弹 同时了解是否存在多种药物耐药 在服用过超过1种核苷类似物的患者中 III 所有出现病毒学反弹的患者都应该考虑 耐药救援 IIa AASLD建议 耐药救援策略指南更新点 LAMr LDTr不推荐换用ETV 长期耐药风险高 1 LokAS McMahonBJ Hepatology 2009 50 3 661 6622 LokAS McMahonBJHepatology 2007Feb 45 2 507 39 拉米夫定耐药患者加用阿德福韦酯 耐药率远低于其它治疗方案 耐药发生率 提示耐药后治疗加药优于换药 耐药发生率 16 0 51 2 3 1 DJ Tenneyetal APASL2008abstractPL022 LamperticoP etal Hepatology2008 48 S4 712A3 ColonnoRJ etal Hepatology 2009 49 5 1503 14 M204V V173L A181V M250V L180M A184G S202I N236T M204I LAM ADV ETV LdT FTC 耐药后联合用药的选择选择没有交叉位点的药物 LocarniniSetal AntivirTher2004 9 679 93 早期应答不佳 决定联合或者换药 降低耐药率提高远期应答 患者最大程度获益 主动干预 定期监测病毒学应答 除了被动管理耐药外是否可以主动干预可能发生的耐药 耐药 应答不佳的管理 优化治疗 为何提出口服抗病毒药物的优化治疗 如何选择优化治疗节点 优化治疗循证医学和方案探讨 为何提出口服抗病毒药物的优化治疗 目前口服抗病毒治疗依然面临诸多挑战 血清转换率不高短期治疗HBVDNA抑制不持久长期治疗增加耐药发生 LiawYF JHepatol 2009 51 2 403 10 慢性乙肝治疗的复杂性 难治性 各种核苷类似物治疗后仍有相当比例的患者应答不佳 PietroLamperticoetal journalofHepatology2009 50 644 6472 NancyLeungetal Hepatology2009 49 72 79 24周 10 3 9 57 49 57 7 HBVDNA检测到的比例 LAM LDT ETV 68 29 55 20 55 0 20 40 60 80 100 基线HBVDNA PietroLamperticoetal journalofHepatology2009 50 644 6472 NancyLeungetal Hepatology2009 49 72 79 87 ADV 8 9 48周 ChangTT etal JGastroHepatol 2004 19 1276 1282 LokASetal Gastroenterol 2003 125 1714 1722 ChangTT etal NEnglJMed 2006 354 1001 1010 ChangTT etal Hepatology 2006 44 suppl1 229A MarcellinP etal NEnglJMed 2003 348 808 816 MarcellinP etal Hepatology 2006 44 suppl1 548A LaiCL etal Hepatology 2005 42 suppl1 748A LaiCL etal Hepatology 2006 44 suppl1 222A HanS etal AASLD2007 A938 ETV 022 ETV 901 较ETV 022研究的HBeAg血清转换率31 增加16 第二年 长期治疗只有约50 的患者可以实现HBeAg血清转换目标 50 47 40 29 22 0 20 40 60 LAM ADV ETV LdT 1 2 3 4 5 治疗时间 年 患者 患者 80 100 47 37 31 21 0 20 40 60 80 100 48 13 0 20 40 60 80 100 23 29 1 2 3 4 5 治疗时间 年 患者 0 20 40 60 80 100 患者 非头对头 不同患者人群和研究设计 29 37 35 治疗不应答或者耐药降低了治疗的获益程度 YuenMF etal Antiviraltherapy2007 12 8 1295 1303 对照YMDD变异株野生株 肝硬化或HCC患者比例 14 p 0 03 12 10 8 6 4 2 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 p 0 024 患者例数拉米夫定14214214214013613312511258对照1241241211201171151089573 年 p 0 39 肝癌发生 LAM组1例 对照组3例肝硬化发生 LAM组6例 对照组15例 HBeAg阳性慢乙肝患者接受拉米夫定治疗长期随访 0 20 40 60 80 100 对LAM Rcli者LAM ADV 2001 2003 对LAM Rvbk者LAM ADV 2003 2005 35 LAM单药治疗 1996 2001 LAM单药治疗应答者 100 HBVDNA 3 3log拷贝 毫升患者 83 LamperticoPetal EASL2006 JHepatol2006 44 2Suppl S186 Abstract499 N 124 5年治疗HBVDNA达到检测不到水平的比例演变 优化治疗方案带来更多益处 如何选择优化治疗节点 早期病毒抑制对远期应答的预测 24周时的HBVDNA 12周时的HBVDNA 1 FarciP etal EASL2005Abstract484 2 ZeuzemS EASL2006 Abstract51 PCR阴性患者 0 20 40 60 80 100 干扰素 NAs 203 57 83 107 146 63 79 165 178 18 16 10 157 20 24 LdT 104周时HBVDNA转阴率 61 40 20 88 78 63 20 73 60 28 7 68 60 25 5 82 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 QL QL 3 3 4 4 QL QL 3 3 4 4 LAM HBeAg HBeAg 24周时的HBVDNA log10拷贝 mL DiBisceglieAetal Hepatology2006 44 Suppl1 230A Abstract112 24周病毒学应答对104周时HBVDNA转阴的预测替比夫定临床研究数据 替比夫定24周疗效与2年时HBeAg血清转换率相关 24周时血清HBVDNA水平 copies ml 2年时E抗原血清转换率 恩替卡韦24周疗效与48周时HBeAg血清转换率相关 24周时血清HBVDNA水平 copies ml 48周时E抗原血清转换率 BMSdataonfile 拉米夫定24周理想应答者 长期疗效显著 YuenM F FungJ SetoW K etal CombinationofbaselineHBVDNAandALTlevelswithon treatmentHBVDNAresponsetoselectHBeAg positivepatientsforlamivudinetherapy AntivirTher14 679 685 根据早期病毒学应答的治疗流程 1 YFLiaw Antiviraltherapy200914 13 222 KeeffeEB etal ClinGastroenterolHepatol 2008 6 1315 41 优化治疗之方案探讨 HBVDNA水平 103copies ml 拉夫米定的优化治疗方案 开始拉夫米定治疗 继续拉夫米定治疗 获得理想应答HBVDNAALTe抗原血清转换 HBeAg阳性患者 纤维化肝硬化HCC 基线 24周 2 5年 HBVDNA水平 103copies ml 继续拉夫米定治疗 调整治疗方案 加用阿德福韦酯 重新获得病毒学抑制3 HBeAg 阴性慢性乙肝2HBVDNA 107copies mlALT升高 HBeAg 阳性慢性乙肝1HBVDNA 109copies mlALT 2 ULN 1 YuenM F FungJ SetoW K etal AntivirTher acceptedforpublication May2009 2 GaneE ChenY C ThongsawatS HepatolInt2008 2 S37 S211 AbstractOL 108 3 LamperticoP etal Hepatology2008 48 S4 712A Abstract906 治疗优化 选择替比夫定路径图 开始替比夫定治疗 12周HBVDNA 评估治疗应答 24周HBVDNA 更合理的疗效预测点 完全应答 300拷贝 毫升 60IU ML 继续替比夫定治疗 每6月监测一次 部分应答300拷贝 毫升 104拷贝 毫升 60IU ML 2000IU ML 不充分应答 104拷贝 毫升 2000IU ML 建议加用阿德福韦酯或其他有效药物 36周时 如HBVDNA 300拷贝 毫升 60IU ML 继续替比夫定单药治疗 36周时 如HBVDNA 300拷贝 毫升 60IU ML 建议加用阿德福韦酯或其他有效药物 庄辉 翁心华 肝脏 2008 13 2 183 4 至第2年 n 243 仅病毒学应答者 n 247 应答者 n 74 无应答者 n 19 ETV 022 III期随机临床试验 ETV 901 ETV1mg d 第1年 第2年 第3年 仅病毒学应答者 n 198 应答者 n 37 无应答者 n 8 ETV0 5mg 天 N 354 仅病毒学应答者 n 151 应答者 n 11 无应答者 n 21 随访至第5年 进入ETV 901研究 n 183 183例患者中有146例进入ETV 901研究 治疗间隔 35天 并给予分析 剂量优化 剂量优化 选择恩替卡韦治疗路径图 HanS etal Hepatology2008 48 SUPPL4 705A Abstract893 优化治疗之循证医学 拉米夫定耐药患者加用阿德福韦酯治疗5年 耐药率为0 95 患者重获持续病毒学应答 S J Hadziyannis I Rapti AASLD2008Abstract924 95 93 0 HBeAg n 41 替比夫定耐药患者 加用阿德福韦酯治疗优于改用阿德福韦酯治疗 GaneEetal JHepatol2007 46 suppl1 S187 8 abst493 4 3 2 1 0 阿德福韦酯治疗时间 年 1 2 3 4 5 血清HBVDNA水平较基线的变化 log10拷贝 mL 换药 n 16 加药 n 5 3 7log 4 3log 拉米夫定 阿德福韦酯联合有效治疗恩替卡韦耐药患者 P 0 0005 Lamivudine Epivir HBV plusAdefovir Hepsera IsanEffectiveRegimenforLamivudine resistantHBVPatientsWhoDevelopResistancetoEntecavir Baraclude JournalofHepatology SupplementNO2 Volume48 2008 S256 无患者对LAM ADV显示原发无应答 N 10 拉米夫定加用阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药患者 基线HBVNDA低水平者的病毒学应答优于基线高水平者 月 HBVDNA转阴患者比例 基线HBVDNA3 6log 基线HBVDNA6 8log 基线HBVDNA 8log p 0 0001 Lamperticoetal Hepatology2005 42 1414 1419 ADV应答不佳患者加用LAM疗效显著 n 31 HBeAg ADV应答不佳 ADV治疗48周 HBVDNA 104cp ml LCWangetal JVH2010 17 178 184 6 5 35 5 66 7 100 0 6 9 34 5 0 0 10 0 20 0 30 0 40 0 50 0 60 0 70 0 80 0 90 0 100 0 HBVDNA 1000cp ml ALT 复常 HBeAg 消失 12 周 24 周 ETV用于ADV应答不佳患者的疗效评价 ADV应答不佳的定义 ADV治疗48周HBVDNA水平仍 5log10copies mL换用恩替卡韦1 0mg挽救治疗 ReijndersJ etal Hepatology2007 46 660A 患者的基线特征 ETV治疗ADV应答不佳患者未能获得完全应答 治疗24周时 中位HBVDNA下降3 7log10copies mL中位HBVDNA水平3 8log10copies mLHBVDNA仍然可测到 400 3log10 33 3 1 5log10 42 5log10 25 HBeAg血清转换 1例未检测到ETV耐药变异 ReijndersJ etal Hepatology2007 46 660A 小结 耐药在抗病毒治疗过程中无法避免各种口服抗病毒药物耐药发生率不一 一旦发生耐药物则影响患者预后指南推荐 规律监测HBVDNA 一旦发生耐药突变 则考虑联合一种没有交叉耐药的抗病毒药物治疗对应答不佳 耐药患者正从被动处理转向主动预防 尽早干预 减少耐药 提高应答核苷 酸 类似物均可通过基线预测和治疗中应答监测 采取优化抗病毒治疗方案以提高疗效 复发再治管理 停药后复发 达到了治疗结束时的应答 但停药后HBVDNA重新升高或阳转 有时亦指ALT或AST在停药后的再度升高 但应排除由其他因素引起的ALT和AST的升高 1 2005年 中国慢性乙型肝炎防治指南 在随访过程中连续2次测试血清中HBeAg和 或HBVDNA再现 2 ShinJW etal 1 中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会 慢性乙型肝炎防治指南 2005 2 ShinJW ParkNH ParkJH etal JViralHepat 2005 12 4 393 397 停药后复发 口服抗病毒药物的共同问题 各种口服抗病毒药物均存在 停药后复发 问题 拉米夫定或恩替卡韦 无或短期巩固治疗 阿德福韦酯和替比夫定 大部分患者进行了巩固治疗NA无数据 LokAS McMahonBJ Gastroenterology2007 132 4 1586 94 停药后复发率与停药时间相关 2010年最新临床研究 拉米夫定单药治疗获得完全应答 的患者停药后的复发率从第1年的15 9 增至第5年的30 2 LeeHW LeeHJ HwangJS etal Hepatology 2010 51 2 415 421 停药后复发的主要预测因素 LeeHW LeeHJ HwangJS etal Hepatology 2010 51 2 415 421 拉米夫定完全应答停药后持续病毒学应答的多变量Cox回归分析预测因子 n 178 口服抗病毒药物治疗停药后复发的原因 现有抗HBV药物不能完全清除细胞内cccDNA 一旦停药后 cccDNA可作为HBV复制模板重新转录复制 导致 停药后复发 1垂直传播和长时间的感染患者不完全的免疫反应2通过抑制聚合酶阻止病毒复制和提高CD4介导的肝细胞融解间接恢复宿主免疫2 1 朱传武 抗感染药学 2005 2 2 68 70 2 ShinJW JournalofViralHepatitisa 2005 12 393 397 口服抗病毒药物 停药后复发 患者应积极予以再治 与所有慢性乙肝患者一样 停药后复发 可使慢性乙肝病情恶化 导致肝衰竭 肝硬化和肝癌等严重后果1 2009AASLD指南推荐 核苷类似物治疗停药后应密切监测复发2 1 YehCT etal JClinVirol 2009 45 2 114 8 2 LokAS McMahonBJ Hepatology 2009 50 3 661 662 LAM用于LAM初治复发后再治患者 快速降低HBVDNA和ALT水平 拉夫米定再治3个月 病毒学应答率即达85 68 的患者ALT水平正常拉夫米定再治6个月 病毒学应答率达90 高达83 的患者ALT水平正常 病毒学应答率 指血清HBVDNA检测不到 PCR法 或低于检测下限 或较基线下降 2log10患者的比例 对20例拉米夫定单药初治后复发的抗HBe阳性患者使用拉夫米定单药再治的疗效进行评估 每3个月进行一次生化和病毒学检查 NiroGA SantantonioT FontanaR etal AlimentPharmacolTher 2003 18 9 933 940 LAM用于LAM初治复发后再治 高效抑制病毒复制 拉夫米定用于拉米夫定初治复发后再治16个月 93 9 患者HBVDNA消失 在33例拉米夫定初治后复发的慢性乙肝患者中评价拉夫米定再治的疗效 拉夫米定再治平均持续时间16个月 平均随访8 9个月 ShinJW ParkNH ParkJH etal JViralHepat 2005 12 4 393 397 LAM用于LAM初治复发后再治 有效实现HBeAg阴转 拉夫米定用于拉米夫定初治复发后再治16个月 69 7 患者实现HBeAg血清转换 拉夫米定再治持续时间 月 累积HBeAg血清学转换率 ShinJW ParkNH ParkJH etal JViralHepat 2005 12 4 393 397 在33例拉米夫定初治后复发的慢性乙肝患者中评价拉夫米定再治的疗效 拉夫米定再治平均持续时间16个月 平均随访8 9个月 拉夫米定再治持续时间 月 LAM用于LAM初治复发后再治 相比拉米夫定初治更早获得HBeAg阴转 至实现HBeAg血清转换的平均时间 月 在33例拉米夫定初治后复发的慢性乙肝患者中评价拉夫米定再治的疗效 拉夫米定再治平均持续时间16个月 平均随访8 9个月 ShinJW ParkNH ParkJH etal JViralHepat 2005 12 4 393 397 4 7 9 7 再治患者 初治患者 早期病毒学应答是拉米夫定再治获得良好应答的主要决定因素 时间 月 再治时达病毒学应答时间 2个月 再治时达病毒学应答时间 2个月 累积HBeAg血清转换率 JangJW etal JGastroenterolHepatol 2006 21 2 384 91 2000 2004年间51例使用拉米夫定初始治疗获得HBeAg应答且无耐药的复发患者 42例HBeAg阳性 8例HBeAg阴性 用拉米夫定再治至少12个月 复发患者再治建议 应答不佳参考EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver2009 小结 停药后复发管理 停药后复发 口服抗病毒药物的共同问题 停药后复发 患者应积极予以再治初治获得良好应答患者复发后可以重新应用原有药物进行治疗 仍能获得理想疗效初治应答不佳的患者复发后患者可以加用无交叉耐药的药物或者换用更强效的药物 茶歇 慢乙肝抗病毒治疗热点难点二 唐红教授中华医学会肝病学分会委员四川省医学会感染病学分会常务委员亚太肝病学会会员四川大学华西医院教授博士生导师国家杰出青年基金获得者 慢乙肝抗病毒治疗的热点难点 特殊患者的管理 华西医院唐红教授 慢性乙肝抗病毒治疗的热点问题 治疗目标治疗疗程和终点耐药管理特殊人群的抗HBV治疗 肝硬化患者重症肝炎患者肝移植患者应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者肾功损害患者儿童患者老年患者肝癌患者HBV合并HIV感染患者HBV合并HCV感染患者妊娠问题母婴传播阻断 HBV感染特殊人群的抗病毒治疗 多学科关注的话题 肝硬化患者免疫抑制剂治疗或化疗患者合并HBV感染HBV HIV合并感染孕妇 重症患者和HBV相关性肾病 内容 死亡 2 6 HBeAg CHB8 10 forHBeAg CHB 20 50 慢性HBV感染 CHB 代偿性肝硬化 失代偿性肝硬化 肝细胞肝癌 非活动性 1 0 2 3 7 8 20 50 0 2 3 5 60 70 30 40 HBV感染者肝病病程的进展 YimHJ LokAS Hepatology 2006 43 S173 S181 急性感染 慢性感染 肝硬化 死亡 5 10 的CHB病毒感染者1 肝衰竭 失代偿 30 的CHB患者2 90 的受感染的儿童发展为慢性肝病 5 免疫功能正常的成年感染者发展为慢性肝病 肝硬化的患者中 23 的患者在5年内进展到失代偿期1 肝癌 HCC 肝移植 1 FattovichG etal Hepatology1995 21 1 77 822 IkedaKetal JHepatol1998 28 6 930 8 肝硬化 失代偿肝硬化 肝癌是大部分HBV感染进展的最后转归 乙型肝炎肝硬化的临床诊断代偿期肝硬化 代偿期肝硬化一般属Child PughA级可有轻度乏力 食欲减退或腹胀症状 ALT和AST可异常 但尚无明显肝功能失代偿表现可有门静脉高压征 如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张 但无食管胃底静脉曲张破裂出血 无腹水和肝性脑病等 慢性乙型肝炎防治指南 2008更新草案 乙型肝炎肝硬化的临床诊断失代偿期肝硬化 失代偿期肝硬化一般属Child PughB C级患者多已发生食管胃底静脉曲张破裂出血 肝性脑病 腹水等严重并发症多有明显的肝功能失代偿 如血清白蛋白 35g L 胆红素 35 mol L ALT和AST不同程度升高 凝血酶原活动度 PTA 60 慢性乙型肝炎防治指南 2008更新草案 治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生核苷 酸 类似物 无固定疗程 需长期应用尽量选用耐药发生率低的药物或方案干扰素 因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能应十分慎重如认为有必要 宜从小剂量开始 代偿期乙肝肝硬化患者 治疗目标是通过抑制病毒复制 改善肝功能 以延缓或减少肝移植的需求干扰素治疗可导致肝衰竭 属禁忌证对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者在其知情同意的基础上 可给核苷 酸 类似物予治疗治疗起点是HBVDNA阳性 可检测出 则立即治疗不可随意停药 一般多采取终身 life time 最好采用低耐药的药物或方案注意肾功问题 失代偿期乙肝肝硬化患者 代偿期肝硬化 治疗指征 代偿期肝硬化 若PCR法检测到血清HBVDNA 不论水平高低 也不论ALT水平如何 HBeAg是阳性还是阴性 均考虑给予抗病毒治疗3 中国慢性乙型肝炎防治指南 2005 2 EASL JournalofHepatology 2009 50 227 2423 LokAS McMahonBJ Hepatology 2009 50 3 661 662 失代偿期肝硬化 治疗指征 失代偿期肝硬化 只要检测到任何水平的血清HBVDNA 均应立即给予NUC抗病毒治疗 HBVDNA检测阴性的患者 在知情同意的原则上 也可以尽早实用4 中国慢性乙型肝炎防治指南 2005 2 EASL JournalofHepatology 2009 50 227 2423 LokAS McMahonBJ Hepatology 2009 50 3 661 6624 WeiL JGastroenterolHepatol 2008 23 1627 1634 月 LAM 安慰剂 P 0 001 17 7 7 8 LiawYF etal NEnglJMed 2004 351 1521 1531 经典研究4006 抗病毒治疗可有效延缓疾病进展 疾病进展患者的比例 LAM治疗使出现疾病进展风险概率降低了55 诊断时间 月 LAM 安慰剂 不包括第一年的5个病例 HR 0 47 P 0 052 0 49 P 0 047 经典研究4006 抗病毒治疗可显著降低肝癌发生率 诊断HCC的比例 LiawYF etal NEnglJMed 2004 351 1521 1531 7 4 3 9 LAM治疗使HCC发生风险降低了51 4006试验随访10年数据证实 LAM长期治疗组织学明显改善 显著延缓疾病进展 所有患者入选时肝组织学显示 Ishak纤维化评分 4随访结束时 16例患者接受了第二次肝组织学检查12例 75 达到组织学改善3例 18 8 肝纤维化完全逆转 谢青等 LAM在重度肝纤维化CHB患者中的长期应用疗效 NUCB4006试验随访研究 2010 乙肝肝硬化抗病