第二十九章 外用膏剂.doc

第二十九章 外用膏剂n 第一节 概 述n 第二节 软膏剂n 第三节 膏药 n 第四节 贴膏剂第一节 概 述一.外用膏剂的含义、特点与分类二.外用膏剂的经皮吸收机理三.影响经皮吸收的因素一外用膏剂的含义、特点与分类1.含义： 采用适宜的基质与药物制成专供外用的半固体近似固体的一类剂型。2.分类：按基质及形态分为：软膏剂(ointments) 乳膏、油膏、糊剂、眼膏剂硬膏剂(plasters)膏药贴膏剂 橡胶硬膏、巴布剂、贴剂TDS（TTS） transdermal therapeutic systems 3.特点n 广泛用于皮肤科与外科；n 易涂布或粘贴于皮肤、黏膜或创面上，可保护创面、润滑皮肤或起局部治疗作用；n 可以透过皮肤和黏膜起全身治疗作用。 二外用膏剂的经皮吸收n 外用膏剂的经皮吸收指其中的药物通过 皮肤进入血液的过程。n 包括释放、穿透及吸收进入血循环三个阶段。1.皮肤的构造1.表皮 可分角质层、透明层、颗粒层、棘层及基底层等。2.真皮 内有毛细血管、淋巴管、神经、皮脂腺及汗腺等。3.皮下脂肪组织2.经皮吸收途径3.影响透皮吸收的因素n 主要影响因素包括药物的理化性质、基质组成、给药部位的特性等：n 可用下式说明透皮吸收与因素关系：(一)皮肤条件1.皮肤的用药部位。耳廓后部腹股沟颅顶盖脚背前下肢足底2.皮肤破损有利于药物穿透。吸收速度增大，但刺激性和毒副作用也增加3.皮肤温度增加有利于药物吸收。4.皮肤角质层的水合作用能增加药物吸收。(二)药物性质n 既具有一定的油溶性又具有适当水溶性的药物的穿透作用最大。n 分配系数愈大，愈有利于吸收，但高度亲油的药物可能聚积在角质层而不被吸收。n 分子量愈大，吸收愈慢。（三）基质组成1.基质的类型n 乳剂型吸水性基质油脂烃类n 水溶性基质释放快，但难吸收2.基质对药物的亲合力3.基质的pHn 离子型药物一般不易透过角质层n 非离子型药物有较高的渗透性4.基质对皮肤的水合作用（四）附加剂1.表面活性剂n 改变药物的分配系数n 增加皮肤的润湿度n 改变皮肤屏障的性质2.穿透促进剂(penetration enhancers)二甲基亚砜（DMSO）氮酮（azone）某些促进剂(多元醇、挥发油)等(五)其他因素1.药物浓度（C）2.应用面积（A）3.应用次数（n）4.接触时间（t）5.年龄、性别等第二节 软膏剂一.概述二.软膏剂常用的基质三.软膏剂的制备四.外用凝胶剂五.眼膏剂六.软膏剂的质量评价与包装一.概述1.软膏剂（ointments)：将药物及其提取物与适宜的基质混合制成的外用半固体剂型。2.质量要求：n 软膏剂应色泽均匀，质地细腻；n 具适当黏稠性，易涂布于皮肤或粘膜，无刺激性；n 无酸败、异臭等变质现象；理想的基质 n 具有适宜的稠度、粘着性和涂展性，无刺激性。n 能与药物的水溶液或油溶液互相混合，并能吸收分泌液。n 能作为药物的良好载体，有利于药物的释放和吸收。不与药物发生配伍禁忌，久贮稳定。n 不妨碍皮肤的正常功能与伤口的愈合。n 易洗除，不污染衣服。二.软膏剂的基质（一）油脂性基质（二）乳剂型基质(creams)（三）水溶性基质（一）油脂性基质共同特点：n 润滑、无刺激性，保护及软化作用比其他基质强；n 吸水性差与分泌液不易混合；n 对药物的释放、穿透性亦较其他基质小；n 油腻性较大，不易洗除，且妨碍皮肤的正常功能。各类油脂性基质1.油脂类：动物油、植物油、氢化植物油2.类脂类：羊毛脂、蜂蜡、虫白蜡、鲸蜡3.烃类：凡士林、固体石蜡、地蜡、液体石蜡4.硅酮类润滑作用好，无刺激，疏水性强对眼有刺激，不宜用作眼膏基质（二）乳剂型基质共同特点：n 易于涂布，油腻性小或无，容易清洗；n 基质对水和油均有一定的亲合力，可与创面渗出物或分泌物混合，对皮肤正常功能影响小；n 药物释放和穿透较其他基质快；n 注意遇水不稳定的药物或分泌物较多的皮肤病不宜用此类基质。乳剂型基质分类n 可分为：WO型冷霜OW型似雪花膏常用乳化剂有：1.O/W型乳化剂（1）一价皂 一价碱或一价有机碱与脂肪酸生成的新生皂 HLB值为1518处方硬脂酸120g，单硬脂酸甘油酯35g，液体石蜡60g，凡士林10g，羊毛脂50g，三乙醇胺4g，尼泊金乙酯1g，蒸馏水加至1000g。(2) 脂肪醇硫酸酯(钠）类十二烷基硫酸钠HLB值40，常用量0.5-2%，常用高级脂肪醇调节HLB值处方鲸蜡醇250g，白凡士林250g，十二烷基硫酸钠10g，甘油120g，尼泊金乙酯1g，蒸馏水加至1000g。（3）聚山梨酯(tweens)类n HLB较大，为O/W型乳化剂n 对粘膜刺激性小，并能与电解质配合。n 能与某些酚类药物作用使乳剂破坏；n 与某些防腐剂络合而使之部分失去活性；n 处方n 白凡士林120g，硬脂酸150g，甘油75g，吐温-80 30g，单硬脂酸甘油酯35g，防腐剂适量，蒸馏水加至1000g。（4）聚氧乙烯醚的衍生物类1.平平加O：脂肪醇聚氧乙烯醚类， HLB16.52.乳化剂OP：烷基酚聚氧乙烯醚类，HLB14.53.柔软剂SG：硬脂酸聚氧乙烯酯，HLB102.W/O型乳化剂（1）多价皂二、三价碱成脂肪酸生成的多价皂HLB值低于6，较一价皂形成的基质更稳定处方硬脂酸12.5g，单硬脂酸甘油酯17g，蜂蜡5g，地蜡75g，液状石蜡410g，双硬脂酸铝10g，Ca(OH)21g，白凡士林67.7g，尼泊金乙酯1g，蒸馏水加至1000g。（2）脂肪酸山梨坦类（spans)脱水山梨醇脂肪酸酯类HLB值4.3-8.6之间处方：白凡士林400g，硬脂酸180g，倍半油酸山梨醇酯5g，尼泊金乙酯1g，尼泊金甲酯1g，蒸馏水加至1000g（3）蜂蜡、胆甾醇、硬脂醇等均为弱W/O型乳化剂处方：蜂蜡30g，硬脂醇30g，胆甾醇30g，白凡士林加至1000g（亲水凡士林）（三）水溶性基质共同特点：n 能与水性液体混合，吸收组织渗出液；n 一般释放药物较快，无油腻性，易涂展和洗涤；n 对皮肤和粘膜无刺激性；n 润滑作用较差，易失水干涸。水溶性基质聚乙二醇（PEG）n 分子量300-6000，700为液体，2000为固体n 性质稳定，吸湿性强，易溶于水n PEG 3350PEG 400三软膏剂的制备软膏剂的制法可归纳为三种：研和法熔合法乳化法1.研和法n 将药物细粉用等量基质研匀或用适宜液体研磨成糊状，再递加其余基质研匀的方法。n 适于基质较软，常温下经过研磨即能与药物均匀混合；主药不宜加热者。2.熔合法：n 将基质先加热熔化，再将药物分次逐渐加入，边加边搅拌，直至冷凝的制备方法。n 适于基质熔点不同，在常温下不能均匀混合者；主药可溶于基质；药材须用基质加热浸取其有效成分时。3.乳化法：n 油、水混合方法：n 两相同时掺合n 分散相加到连续相中n 连续相加到分散相中软膏中药物加入的方法n 不溶性药物或药材，须粉碎成最细粉，与其他基质混匀；n 可溶于基质的药物，用基质组分溶解；n 中药煎剂、流浸膏等浓缩后，再与其他基质混匀；n 含共熔组分应先共熔，再与基质混合；n 挥发性、易升发的药物等，在基质冷却至40左右，再加入。 软膏剂举例n 徐长聊软膏n 丹皮酚1g，硬脂酸15g，三乙醇胺2g，甘油4g，羊毛脂2g，液体石蜡25ml，蒸馏水加至50ml.四凝胶剂n 指药物与能形成凝胶的基质制成均一、混悬或乳剂型的乳胶稠厚液体或半固体剂型。n 水性凝胶基质n 卡波姆(carbomer) 、纤维素衍生物、明胶、淀粉、西黄芪胶等。 n 油性凝胶基质n 液体石蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂制成。 五眼膏剂n 指药物与适宜基质制成供眼用的灭菌软膏剂。n 均匀、细腻，易涂布于眼部，对眼部无刺激性，无细菌污染，不得检出致病菌n 药材直接加入要粉碎成极细粉 六软膏剂的质量评价软膏剂应色泽均匀，质地细腻，具适当粘稠性，易涂布于皮肤或粘膜上而不融化，但能软化，无不良刺激，无粗糙感。（一）软膏剂的质量检查（二）药物释放、穿透与吸收（一）软膏剂的质量检查n 外观性状n 药物含量测定n 稠度n 水值n 酸碱度n 粒度 （180um）n 稳定性n 刺激性质量检查23.黏度与稠度具有牛顿流体流动性质的液体可测定其黏度；非牛顿流体可用插度计测定其稠度。4.水值：指在规定温度下100g基质能容纳的最大水量（g）。质量检查35、酸碱度n 检查方法n 取样品加适量溶剂振摇，所得溶液遇酚酞或甲基橙不得变色。n 乳剂基质要求n WO型乳剂基质pH8.5 n OW型乳剂基质pH8.3质量检查46、稳定性n 耐热耐寒试验n 分别置于恒温箱（391）、室温（251）及冰箱（01）n 离心试验n 2500rpm，30min，不分层。质量检查57、刺激性n 皮肤测定法n 家兔n 贴敷试验n 手臂或大腿内侧n 黏膜测定法n 家兔眼黏膜（二）药物释放、穿透与吸收1体外实验法凝胶扩散法薄膜扩散法垂直型扩散池模型 如Franz扩散池封闭型扩散池模型 如Valia-Chien扩散池（六）药物释放、穿透与吸收2体内试验法 体液与组织器官中药物含量的分析 生理反应法 组织检查法3放射性示踪原子法第三节 膏 药n 膏药系指药材、食用植物油与红丹或宫粉炼制成膏料，摊涂于裱背材料上，供贴敷于皮肤的外用剂型。n 红丹：又称章丹、铅丹、黄丹、东丹、陶丹，主要成分为Pb3O4，含量在95%以上。n 特点n 保护、封闭和治疗作用（外、内治）n 膏层较厚，作用持久n 使用前必须预热一.基质的原料与处理n 植物油n 以麻油为好n 红丹n 应为干燥细粉，过五号筛，防聚成颗粒n 药料的处理二.黑膏药的制法1.提取药料2.炼油（关键）要求：炼至270-320滴水成珠。注意：防老、防嫩、防着火。3.下丹成膏:要求：膏不粘手，又稠度适当。防太嫩、过老。4.去火毒5.摊涂药膏 三.黑膏药的质量要求1.外观乌黑发亮，油润细腻老嫩适宜，摊涂均匀，无红斑，无飞边缺口。2.贴于皮肤上要有适宜的黏性及不移动位置，对皮肤无刺激性。3.同种膏药的摊涂量要一致，重量差异不超过。4.在常温下，二年内不变质，不失去黏性。四.黑膏药举例n 狗皮膏n 止痛膏 生川乌150g 生草乌150g 生南星150g 洋金花150g 细 辛50g 松节油15ml 香 油250g 樟 丹120g第四节 贴 膏 剂贴膏剂：指中药提取物或化学药物与适宜基质和基材制成的供皮肤贴敷，可产生局部或全身作用的一类片状外用制剂。一、橡胶膏剂二、巴布膏剂三、贴剂一、橡胶膏剂橡胶膏剂：指药物或药材提取物与橡胶为主的基质混合后，涂布于裱背材料上的外用剂型。特点：（1）橡胶膏剂黏着力强，不预热可直接贴于皮肤。（2）不污染衣物，携带使用方便。（3）但膏层较薄，药效维持时间较短。（一）橡胶膏剂的组成n 裱背材料n 膏料层n 膏面覆盖物（二）橡胶膏剂的基质1橡胶 n 主要基质，具有弹性，低传热性，不透气不透水。2增黏剂n 多为树脂类，常用松香。n 代用品：甘油松香酯、氢化松香、蒎烯材料等3软化剂 使生胶软化，增加可塑性，增加胶浆的柔软性和成品的耐寒性，改善胶浆的黏性。4填充剂 常用氧化锌、锌钡白（立德粉）（三）橡胶膏剂的制法溶剂法制备过程n 提取药料n 制备胶浆（1）压胶（2）浸胶（3）打膏n 涂布膏料n 回收溶剂n 切割加衬橡胶膏剂举例n 伤湿止痛膏n 氧化锌橡皮膏(胶布)n 天然橡胶24.0 松香27.7 氧化锌29.5 凡士林10.7 液体石蜡1.0 汽油77.0橡胶膏剂质量检查n 外观n 含膏量按1002的含量计算n 黏着强度试验应为815以上n 耐热性试验（60，2h）n 耐寒性试验（冰箱中，72h）二.巴布膏剂n 巴布膏剂(cataplasmata)指药材提取物、药物与适宜的亲水性基质混匀后，涂布于裱背材料上制得的外用剂型。n 特点：n 载药量大，尤其适于中药浸膏； n 与皮肤生物相容性好，透气、耐汗，无致敏、无刺激； n 药物释放性能好； n 使用方便，不污染衣物，反复帖敷仍能保持原有黏性。 巴布膏剂的组成n 裱背层n 防黏层n 膏体n 黏合剂n 保湿剂n 填充剂n 渗透促进剂巴布膏剂的制备巴布剂的质量检查n 外观n 含膏量n 赋形性n 黏附性三、贴 剂n 指中药提取物或化学药物与适宜高分子材料制成的一种薄片状贴膏剂。n 特点n 无肝脏首过效应，不受胃排空速率等影响，生物利用度高；n 使用方便，无疼痛，可随时撤消或中断治疗；n 给药剂量准确，吸收面积固定，血药浓度稳定；n 无松香等增黏剂，对皮肤刺激性小；n 延长作用时间，减少用药次数。三、贴 剂（一）贴剂的常用材料n 膜聚合物与骨架材料n 乙烯-醋酸乙烯 共聚物(EVA)n 稳定无刺激性，生物相容性好，但耐油性较差n 可用热塑法或溶剂法制备膜材 n 聚氯乙烯(PVC)n 热塑性材料，稳定性高，机械性能好 n 制膜时应加30-70% 增塑剂 n 对油性液体相容性强（一）贴剂的常用材料n 膜聚合物与骨架材料n 聚丙烯(PP)n 结晶度和熔点均高的热塑材料，吸水性差 n 具有良好的透明性、强度和耐热性 n 聚乙烯(PE)n 优良的耐低温和耐化学腐蚀性能 n 聚对苯二甲酸乙二酯(PET)n 机械性能好，耐酸碱和多种有机溶剂，吸水性差 n 有较高的熔点和玻璃化温度 （一）贴剂的常用材料n 压敏胶n 聚异丁烯类压敏胶n 无定形线性聚合物，在烃类溶剂中溶解 n 外观色浅而透明，性能稳定，耐热，耐水 n 丙烯酸类压敏胶n 溶液型：胶层无色透明，涂布、初黏和剥离良好，但黏合力和耐溶剂性较