仿制药高端制剂国际化的研发策略--吴传斌.ppt

药物制剂的创新与国际化 吴传斌教授中山大学药学院2010 7 26 仿制药高端制剂国际化的研发策略 吴传斌教授中山大学药学院2012 4 7 9 成都 仿制药研发策略与申报要求及质量控制研讨会 非专利药物国际市场 非专利药物在美国药物市场也占据很大的比例 仿制药制剂占所有处方药的69 美国目前非专利药物的市场价值是330亿美元 占全球非专利药物市场的42 直到2011年 非专利药物在美国均将以两位数增长 由于非专利药物与专利药物有着巨大的价格差异 各国政府均大力提倡和鼓励生产非专利药物 对首家生产和仿制非专利药物 简称首仿药 从政策上给与优惠 比如 在美国 首仿药将享有六个月的独家销售权 药物制剂国际化现状 目前出口的化药制剂以仿制药为主 创新制剂所占比重非常低国内研发的创新制剂未获得国际认可国内高端的药物制剂产品难以进入国际市场竞争国际化创新制剂的研究和开发的意义 新药开发的代价 平均每5 000种药物中有5种药可以申报进行人体临床试验 而仅有一种可以被批准开发化合物新药平均花费八亿美元发现和开发一种新药耗时12 15年 制剂的创新 由于新药投入风险愈来愈大 技术要求显著提高 化合物新药开发相对放缓药物研发已进入制剂创新时代新型高端制剂的研究已成为药物创新的前沿 创新制剂新药和化合物新药 欧美创新制剂 成功国际药业公司 制剂市场分析 国际市场竞争力 失去专利保护药物的创新制剂 近70种超过10亿美元销售额的原料药失去专利保护 为仿创制剂新药开发带来巨大市场占现有市场上药物的40 左右对失去专利保护的化学原料药 利用新制剂技术开发仿创制剂新药 过去五年内 全球的仿制药市场快速增长国内新药研发政策环境日趋良好企业自身国际化条件逐渐成熟 高端药物制剂国际化机遇 政策环境机遇 药企自身国际化条件 成本优势 跨国药企转移生产 中国药企成熟条件 研发投入 自身优势 跨国制药公司来华设立研发中心或扩大研发投资 培养了大批优秀人才 政府与企业对药业的投资加大 企业获取欧美医药企业OEM定单及CRO机会越来越多 研发创新和cGMP质量规范的推行 缩小与世界制药先进水平的差距 制剂国际化外部优势 中国药企的国际竞争力 国际资源优化整合 国际化分工协作CRO市场形成 未来几年内欧美市场将有所增长 重磅专利药的过期 国际资本青睐中国药业 国际化的挑战 制剂产品国际化的挑战 国外制药企业的涉足 管理软件不足 不能达到国际注册要求的数据和cGMP条件 制剂产品国际化的策略 开发以特异化为核心竞争力的仿创制剂兼顾国际和国内两个高端市场制剂产品的研发立足国内市场 加强国际合作 参与国际竞争建立良好的机制以培养和使用具有跨国管理经验的高素质综合性人才 高端制剂产品研发的八大策略 一 开发高端制剂产品替代普通制剂产品 延长产品的生命周期 增强国际市场竞争力 高端制剂产品研发 在专利期满前2 4年进行开发使用释药技术 提高疗效 减少不良反应 增加新适应症延长产品的生命周期选择理想的开发合作伙伴 以维持专利到期后的市场份额 开发高端制剂产品 普通制剂和高端制剂销售比例的转换 研究周期较短 成功率较高 经济风险小 投资回报率高 技术含量高 便于市场宣传 缓控释制剂的研发 开发缓控释制剂是药物高端制剂国际化的最重要途径之一 二 掌握创新制剂技术平台 实现产品升级换代 将高端制剂产品打入国际主流市场 高端制剂产品研发 IDPCT微丸压片新技术平台 IDPCT InstantDisintegratedPellets ContainingTablets 微丸片 特点 兼具微丸和片剂的优点遇水迅速崩解成一粒一粒的小丸 具有多单元制剂的特点 避免局部药物浓度过高 减少刺激 胃肠道转运更加恒定 提高生物利用度 个别单元的制备缺陷不会导致整体释药行为的改变剂量上可以像片剂一样进行精确分割 IDPCT技术平台的应用 咀嚼不便 长期用药的病人儿童每日一次的缓释片剂老年痴呆患者的用药替代缓控释型混悬剂开发具有知识产权的新制剂 盐酸多西环素调释微丸制剂 1988年澳大利亚Flauding药厂开发了盐酸多西环素迟释胶囊 Doryx 该制剂不同于肠溶制剂 其特点在于药物到达胃之前不释放 在胃酸环境中才溶解 因此无上消化道刺激症状 由于工艺处方较难 至今其他研究者鲜有研制该产品年销售总额高达 亿美元 盐酸调释微丸片研究 微丸片制剂生物等效性试验 高端制剂产品研发 三 研发有一定技术壁垒和专利保护的制剂 拥有自主知识产权 实现高端制剂产品国际化 专利信息在新药研发中的作用 世界上每年发明成果的90 到95 都可以在专利文献中找到专利文献检索是新药研发过程中不可或缺的重要内容专利信息在新药研发过程中的作用 主要体现在新药研发的选题立项方面 ImportantPoints 国际制剂专利的相关知识实验记录 重要的原创依据欧美制剂的知识产权法规绕开专利保护的策略专利的检索工具知识产权保护的基本策略 专利保护的主要条件 新颖性 国内外未发表 国内未使用 无他人在先申请创造性 比已有技术有突出的实质性特点和显著的进步实用性 能够制造或使用 有积极效果充分公开 使本领域技术人员能够实施修改限制 先申请制 不许增加新内容 PartsofaPatent 1 FirstPagePatentNumberDateofPatentIssuanceNameofinventorsTitleofinventionFilingdatesofpreviouspatentapplicationsPriorartthatwasconsideredAbstractoftheInvention PartsofaPatent 2 SpecificationandClaimsFiguresBackgroundoftheInventionSummaryoftheInventionDescriptionoftheDrawingsDetailedDescriptionoftheInventionExamplesClaims PatentTerms TheRule TermofaUSpatentis20yearformtheearliestUSfilingdateHowever ifpatentapplicationwasfiledbeforeJune8 1995 thepatenttermis17yearsformissuanceofthepatentor20yearsformstheearliestUSfiling whichevertermislonger PatentExtensions CanextendpatentfordelaysintheUSPatentandTrademarkOfficeduringprosecutionofthepatentUpto5yearsextensionLengthofextensionisstatedonfirstpageofpatentCanextendpatentfordelaysintheFoodandDrugAdministrationduringreviewofanewdrugapplication DNA Upto5yearsextension subjecttocaponeffectivepatentlifeof14yearsNotstatedonfirstpageofpatentNeedtolookatOrangeBook 药品专利的 有效生命期 药品专利从注册到商品化上市要经过多年药品制剂的研究 包括如动物毒理试验 一 二 三期的临床试验等 到整理资料申报 最终被批准上市 平均花费约8年的时间 所以到药品上市时专利的实际有效生命也 般只剩下12年左右 为鼓励新药的研发 补偿专利持有者在药品研发和等候审批过程所失去的时间 美国国会在1984年通过的 药品价格竞争和专利期恢复法 允许药品专利获得长达5年的专利期延长 但药品批准后的附有延长的总专利期不得超过14年 FDA授予的市场专营保护期 实体 NCE 5年保护期外加的临床研究 3年保护期罕见病药品 7年保护期儿科实验 6个月保护期首次仿制药 专利第四段声明 180天保护期 质子泵抑制剂的挑战 化学稳定性 对潮湿敏感 超过100个专利 对高温敏感 双重肠溶衣片设计 知识产权保护的申请策略 1 申请之前不能公开发表 需要先进行检索 初步估计授权的可能性2 写好申请文件 既合理概括又留好退路3 遵守审批程序 及时缴费和答复各种审查意见通知书 知识产权保护的策略 1 有能力独自满足市场需求的企业可以独占实施 不再许可其它企业进入市场 便于发现和制止可能出现的侵权现象2 没有能力生产或满足市场需求时 则应当设法许可他人生产 以获取适当的许可使用费 增加经济收入的总值 知识产权保护的策略 1 设法绕开对方的专利 以避免侵权 2 对无法绕开的对方专利提出无效请求 千方百计清除障碍 3 在对方专利的基础上改进 取得依存专利 反过来限制对方 四 利用创新制剂关键技术解决制剂产业的质量问题 创制安全稳定的制剂产品 高端制剂产品研发 水性薄膜包衣的老化 Wu McGinity Pharm Dev Tech 8 1 109 116 2003 凝聚和粘联 潜在问题 药物释放不稳定 传统的抗粘联方法 不可溶解的助流剂 Talc 单硬脂酸甘油脂 GMS HPMC外层包衣 传统的抗粘联方法 10 Eudragit RS30D包衣含有40 布洛芬的微丸在23 C下储存后溶出度 Wu AAPSPharmSciTech 2 4 24 2001 混合高聚物的包衣处方组成 EudragitRS30D L100 55 茶碱微丸 EudragitRS30D L100 3 1 混合高聚物包衣的茶碱微丸的释放度 五 学习印度制剂企业 利用自身API成本低的优势 快速抢占国际制剂市场 高端制剂产品研发 中印制剂国际化比较 印度有70个制药厂通过FDA检查 印度希望注册的ANDA申请将会达到150 200个目前印度公司生产的制剂占整个市场的5 左右 在今后五年这个数字可能会增涨到10 目前中国在美国市场上的药品为0目前国内仅有几家企业的制剂通过FDA的现场检查中国制药业落后印度至少10年 高端制剂产品研发 六 利用创新制剂技术解决制剂瓶颈问题 促进高端制剂产品产业化 蛋白质多肽药物是国际新药研发的前沿和主流长效药物微球可以长时间发挥体内疗效作用 减少给药次数 降低药物毒副作用年销售额达到十多亿美元的 亮丙瑞林长效注射微球 产品被成功开发以来 国际大型药业公司投入大量研发经费开发长效微球制剂 高端制剂 长效注射微球制剂 目前微球制备技术 相界面分离法乳化液中干燥法缺陷 产品的产率和包封率较低 重复性差大量使用有机溶剂使蛋白质多肽失活产品的溶剂残留毒性 长效微球产业技术瓶颈 专利 一种微球制造方法及制造设备 专利公号 ZL201010177862 3 突破已有思路新理论技术 避免有机溶剂和表面活性剂 制备条件温和解决药物稳定性 促进微球产品发展 智能化 易操控 工业化 自主知识产权 超微粒制备系统 UPPS 突破药物微球规模化制备技术瓶颈 七 挑战品牌药厂的专利 与大药厂打官司 为自己产品进入国际市场不懈努力 高端制剂产品研发 Ranbaxy在与Pfizer立普妥的专利官司案中 成功阻止Pfizer的专利延长 还为自己首先进入北美市场赢得了非常宝贵的机会成功挑战ParagraphIV专利的首仿制剂可以享有180天市场独占权 挑战制剂专利 ANDA第 申报者和180天保护期 1984年的 Waxman Hatch 法条款之一 给予向品牌药专利挑战机会 对品牌药品的首次仿制药申报 如果申报者向FDA递交了相当完整的仿制药申请 ANDA 材料 并且材料中包括了对所参照药品的专利第四段声明书 Paragraph certification 即 向所参照药品的专利进行挑战 声明所列专利不成立 无法实行或未侵权 如果该声明没有受到专利持有着的法律申诉 或仿制药公司法律胜诉 FDA将给予该仿制药申报者180天的市场专营保护期 这180天保护期从该仿制药上市的第 天 或从仿制药公司法律胜诉的当天 按其中最早开始的日子计算 45天期限向法院申诉 在接到仿制药 ANDA 申报了FDA的通知后 品牌药厂有45天的时间期限向法院申诉仿制药申报者侵权 一旦品牌药拥有者在45天内向法院递交了诉讼 FDA对仿制药申请 ANDA 的批准就得自动推延30个月 即FDA给予专利持有者30个月的时间解决诉讼案子 在这期间FDA并不停止对仿制药申请 ANDA 材料的评审 评审完成无其他问题后 FDA便向仿制药 ANDA 申报者发出预备批准件 tentativelyapproved 等候法律诉讼的解决 如果法院在30个月之前判决了案子 FDA则按判决结果决定ANDA批准与否 但如果诉讼案子在30月到期后仍未结束 FDA便可以批准仿制药上市 30个月专利诉讼遏止期 该条款的目的在于给予法律纠纷以解决的时间期限 却同时又成为了品牌药持有者利用法律的手段阻止和拖延仿制药的上市机会法律诉讼的等候是在效果上给予了药品专利到期后的额外30个月保护期 而品牌药品在重新计时的30个月中赢利将远远大于法律诉讼费用的开销 自2003年8月18日起 品牌药品公司只限予一个30月遏止期机会解决专利诉讼问题 橙皮书 的专利登记 FDA发表出版所有经安全性和有效性评价批准的药品名单 并按月更新内容 俗称 橙皮书 OrangeBook FDA规定无论专利持有者在批准其创新药上市的当时上市准备是否充足 专利持有者必须在FDA新药批准的30天内登记所有有关的专利 有关药品的新专利还可在药品的有效生命期中随时在 橙皮书 上加列 只要是在专利商标局注了册的专利 FDA并不认真地核查其专利是否成立 是否有资格列入 橙皮书 因为FDA是药品管理机构 而不是专利管理机构 专利本身是否够格注册专利是专利商标局的责任 仿制药的 专利声明书 所有对FDA指定参照药的进行仿制的药品都必须在申报简化新药申请 ANDA 时递交专利证明书 报明所参照药品的专利和保护期情况 专利第 段声明 申报者证明根据FDA 橙皮书 所参照药并没有向FDA报告其专利信息 专利第二段声明 申报者证明所参照药品的专利已经全部过期 专利第三段声明 申报者报明所参照药品在 橙皮书 上登记的所有专利号和有效日期 并声明仿制药不打算在专利过期之前上市销售 专利第四段声明 申报者报明所参照药品在 橙皮书 上登记的所有专利号和有效日期 并声明这些专利无效 无法实行或该仿制药的生产制造和销售不侵权 PatentCertifications ParagraphIParagraphIIParagraphIIIParagraphIV ParagraphI NopatentFiledNoPatentsReferencingthelistedDrugintheOrangeBookFirmisawareofNon ListedPatentAllowsforImmediateEffectiveDateofApproval PatentHasExpiredPatentListedintheOrangeBookCitePatentNumberandProvideExpirationDateAllowsforImmediateEffectiveApprovalDate ParagraphII ThePatentWillExpireListedpatentinForceatTimeofSubmissionofANDACitePatentNumberandProvideExpirationDateStateIntentionsNottoMarketUntilAfterPatentExpiresAllowsforApprovalImmediatelyAfterExpirationoftheListedPatent ParagraphIII PatentChallenge Invalidity Non InfringementorUnenforceableIntenttoMarketPriortoExpirationofPatent45 dayClockforSuitAllowsforImmediateEffectiveDateofApprovalifNoSuitBroughtwithin45daysIfSuitBroughtwithin45days NoApprovalfor30MonthsorUntilCourtDecision Possible180 dayExclusivity ParagraphIV 专利第四段声明 对含有第四段证明的仿制药申请 FDA仅能在三种情况下批准其上市 专利在审批