新型口服抗凝药物概述

新型口服抗凝药物概述血栓栓塞性疾病室友血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的一大类疾病，主要包括脑卒中、心腔内附壁血栓形成、下肢深静脉血栓形成、肺栓塞和外周动脉血栓栓塞。抗凝治疗是抗栓的基础治疗。传统的抗凝药物有肝素、低分子肝素和华法林在血栓性疾病的治疗研究中已经得到临床证实。目前新型抗凝药物上市的口服a因子和a直接抑制剂，前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，后者有达比加群。一、 目前，已经上市的新型抗凝药基本信息通用名商品名生产商剂型中标价（盒）中国上市时间中国获批适应症每日用量Xa因子抑制剂利伐沙班片拜瑞妥拜耳片剂10mg*5片15mg*7片364.34元 619元2010年1.用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)。10 mg ，1片/日，髋关节手术35天；膝关节手术12天2.用于治疗成人DVT, 降低急性DVT后DVT复发和肺栓塞（PE）的风险。前三周15mg，每日两次，之后20mg每日一次3.用于非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。20mg或15mg，每日一次阿哌沙班片艾乐妥美国施贵宝辉瑞片剂2.5mg*10片398.87元2013年4月髋部或膝部置换手术患者的血栓预防。2次/日口服依杜沙班片日本第一三共制药片剂60 mg，30 mg,和15 mg尚未中国上市FDA及欧盟：降低非心脏瓣膜引起的房颤患者的中风及血栓风险用于治疗DVT及 PE30 mg,每日一次IIa抑制剂达比加群酯泰毕全勃林格殷格翰胶囊剂：0.11g*10粒0.15g*10粒172.1元218.26元2013年3月非瓣膜性心房颤动患者中减低中风和全身栓塞的风险。每次1粒150mg每日两次二、 最新发布的2017国家医保目录中，将三种新型抗凝药纳入了医保目录,但并非所有适应症都纳入医保报销范围，具体内容如下：药品分类代码药品分类编号药品名称剂型备注XB01AE直接凝血酶抑制剂乙类187达比加群酯口服常释剂型限华法林治疗控制不良或出血高危的非瓣膜性房颤患者XB01AF直接Xa因子抑制剂乙类188阿哌沙班口服常释剂型限下肢关节置换手术患者乙类190利伐沙班口服常释剂型限华法林治疗控制不良或出血高危的非瓣膜性房颤患者；下肢关节置换手术患者三、 与传统抗凝药比较，新型口服抗凝剂的优、劣势1. 与华法林相比：新型口服抗凝药的作用机制、临床用药处方等方面与华法林存在很大差异，各有优劣，具体内容如下表所示：表：新型口服抗凝药与华法林特点对比特征参数达比加群利伐沙班阿哌沙班依杜沙班华法林抗凝作用机制作用方式直接抑制凝血因子直接抑制凝血因子直接抑制凝血因子直接抑制凝血因子维生素K拮抗剂作用靶点凝血因子IIa凝血因子Xa 凝血因子Xa凝血因子Xa凝血因子II、X、其他位点无无无无蛋白C，S，Z（促凝）实验室监测指标无需特殊监测无需特殊监测无需特殊监测无需特殊监测监测INR药物代谢特征达峰时间1.25-3h2-4h3-4h3-4h4h生物利用度3%-7%剂量依赖性(66%)50%60%99%-100%半衰期12-17h5-9h12h9-11h20-60h清除途径尿液80%尿液66%；粪便28%肾脏27%；粪便25%主要经肾脏尿液：92%临床用药处方常规剂量150mg/次,2次/d20mg/次,1次/d5mg/次,2次/d60mg/次,1次/d1-10mg/d,INR:2-3剂量调整依肾脏功能依肾脏功能不依肾脏功能依肾脏功能、体质量依INR调整特异性拮抗剂idarucizumab无无无维生素K起效最快-慢：达比加群利伐沙班阿哌沙班华法林半衰期短-长：利伐沙班、阿哌沙班、达比加群、华法林清除：肝功不全-使用依度沙班、华法林、达比加群、利伐沙班、 肾功不全-使用阿哌沙班2. 与华法林相比：非瓣膜性房颤预防卒中的适应症比较优势：1）：欧洲心脏病学大会（ESC） NOACs与华法林在预防卒中方面的效果类似，但是在绝对颅内出血风险方面，利伐沙班等NOACs更加安全，颅内出血的风险更低。达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班均可以用于房颤患者，但目前仅前两者在中国获批房颤适应证。 2）：不用监测，不受食物的影响，使用方便。劣势：1）：价格昂贵，患者经济负担重。2）：半衰期显著缩短，停服或漏服会增加血栓栓塞事件风险。3）：国内尚无新型抗凝剂上市。3.与LMWH相比：主要是预防术后DVT及治疗DVT的适应症优势：1）口服给药，使用方便。 2）在肯定注射抗凝药的前提下， 指南基于研究证据，推荐 阿哌沙班、利伐沙班及达比加群酯为骨科大手术后预防的一线用药，强调在有效抗凝的同时，需要兼顾患者用药的安全性及出血风险。 3）idarucizumab为目前美国食品药品管理(FDA)批准唯一可用于临床的NOAC特异性拮抗剂, 对达比加群具有极强的亲和性，已在美国上市使用。 劣势：1） 大部分尚无特异性拮抗剂：andexanet alfa对利伐沙班和依度沙班逆转效果的期临床试验正在进行中。2） 妊娠期妇女用药受限：利伐沙班存在潜在的生殖毒性、内源的出血风险以及可以通过胎盘，因此，利伐沙班禁用于妊娠期妇女。阿哌沙班对于妊娠期用药的安全性不明确。达比加群存在生殖毒性，妊娠期与哺乳期建议停用。3） 在ACS二级预防方面使用受限：由于与双联抗血小板药物合用，NOAC应用过程中出血风险均呈现剂量依赖性增加，达比加群和阿哌沙班均因不理想的风险获益比而致研究终止，小剂量的利伐沙班是目前唯一在此领域有希望的NOAC。目前利伐沙班已有此方面的适应症。 4） 医保报销范围窄。四、 新型口服抗凝剂之间的疗效与安全性对比1. 不同的新型口服抗凝剂药物特征不同，治疗VTE患者时需要根据各自特征给药，如下表所示；表：处方不同新型口服抗凝药物治疗VTE需考虑的药物特征药物初始胃肠外抗凝单药抗凝方案 按需减量 给药频次肾脏清除潜在不良反应达比加群2次/d+心肌梗死、胃肠出血、消化不良利伐沙班2次/d，21d，序贯1次/d+胃肠出血阿哌沙班2次/d+无相关资料依杜沙班1次/d+无相关资料2. 3种新药的ICH率（颅内出血）与华法林相比，各自特点：表：3期临床试验AF患者服用新抗凝药的主要结果与华法林的比较药物/试验功效：卒中/血栓栓塞出血性卒中大出血达比加群/RE-LY试验减少34%减少74%接近利伐沙班/ROCKET试验与华法林相比无劣效性减少40%接近阿哌沙班/ARISOTLE试验减少20%减少50%减少30%达比加群是唯一一种真正显示显著性减少血栓性卒中与出血性卒中的药物；阿哌沙班是唯一一种显著降低死亡率和大出血事件的药物。使用达比加群和利伐沙班时胃肠道出血增加，但阿哌沙班就不明显。3. 肾毒性：阿派沙班还是利伐沙班，可能都要比达比加群好。因子X抑制剂在非靶标毒性方面具有优势，对肾清除的依赖性小于达比加群，胃肠道副作用似乎也更少。4. 使用剂量：利伐沙班每天一次的剂量方案，阿哌沙班为一天两次剂量五、 新型口服抗凝剂的研究动态1. 利伐沙班1） 唯一一个在中国被批准用于深静脉血栓治疗及预防DVT复发的新型口服抗凝药。且在ACCP-10指南中也推荐其用于DVT/PE的长期治疗。2） 利伐沙班作为急性冠状动脉综合征（ACS）患者二级预防：2013年欧盟委员会已批准利伐沙班联合抗血小板治疗预防急性冠脉综合征(ACS)事件后动脉粥样硬化血栓形成事件。另外，英国国家卫生医疗质量标准署（NICE）也推荐利伐沙班作为急性冠状动脉综合征（ACS）患者二级预防策略中的一部分。3） 利伐沙班已经在超过 125 个国家获得批准用于七个适应证：i）用于存在一种或多种风险因素的非瓣膜性房颤（AF）成人患者;ii）治疗成人深静脉血栓形成（DVT）; iii）治疗成人肺栓塞（PE）;iv）预防成人 DVT 和 PE 复发; v）在接受择期髋关节置换术的成人患者中预防VTE;vi）在接受择期膝关节置换术的成人患者中预防VTE.;vii) 在发生急性冠脉综合征后心脏生物标记物升高的成人患者，与乙酰水杨酸（ASA）或 ASA + 一种噻吩并吡啶（氯吡格雷或噻氯匹定）并用，用于预防动脉粥样化血栓形成事件.2. 达比加群酯：1）心脑血管专家支持：2014年，由胡大一教授、北京安贞医院马长生教授与全国数十名著名心脑血管病、血液学专家共同编写的达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议发表在中华心血管病杂志上，为规范新型口服抗凝药的使用迈出了重要一步。2）首个有中国房颤患者询证的新型口服抗凝药： 2016年，RE-LY研究中国亚组分析数据终于发布，对中国房颤患者使用达比加群酯进行抗凝治疗具有指导意义。结果表明中国人群亚组分析与全球数据一致，这无疑会促进达比加群酯在我国的使用，给医生带来更多信心。3.阿哌沙班轻、中度肾脏功能损害患者阿哌沙班无需调整剂量轻、中度肾脏功能损害患者阿哌沙班无需调整剂量，肾脏功能明显减退(15 mLminCrCl30 mLmin)患者应用阿哌沙班抗凝治疗宜谨慎。患者CrCl15 mLmin、终末期肾病或严重肝病患者不建议应用阿哌沙班。目前在全球各地，新型口服抗凝