第7章_抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药.doc

第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药【目的要求】1、掌握抗胆碱酯药新斯的明的作用机制、作用和应用。有机磷酸酯类中毒机制及其解毒药的作用机理和效果。2、了解毒扁豆碱、加兰他敏的作用及应用。【教学内容】1、胆碱胆酶水解乙酰胆碱的过程。2、抗胆碱酯酶药的分类。3、易逆性抗胆碱酯酶药的一般特性（药理作用、体内过程、临床应用），常用易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明、毒扁豆碱、加兰他敏作用特点。4、难逆性抗AchE药-有机磷酸酯类：中毒机制、中毒表现、中毒诊断和防治（急性中毒解毒药物：阿托品，AChE复活药碘解磷定或氯解磷定的作用机制及解救效果）。【讲授方法】板书、Powerpoint。第一节 胆碱酯酶胆碱酯酶 （cholinesterase,ChE） 1.真性胆碱酯酶(乙酰胆碱酯酶，AChE) 主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙 ， 特别是运动终板聚集较多 对生理浓度的Ach作用最强，特异性也较高 2.假性胆碱酯酶 广泛存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠 中 对Ach的特异性较低，可水解其他胆碱酯类AChE水解ACh分三步进行：（见图7-1） ACh AChE1、季胺阳离子头 静电引力 阴离子部位 胆碱2、羰基碳 共价键 酯解部位 乙酰化AChE 乙酸+AChE 迅速水解 第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药一般都是酯类，也能与AchE结合，但它们与酶的亲和力比Ach大得多，而且结合较牢固，水解较慢，使AchE失去活性，胆碱能神经末梢释放的Ach大量堆积，表现M及N样作用 易逆性抗胆碱酯酶药（新斯的明，毒扁豆碱） 抗胆碱酯酶药 持久性抗胆碱酯酶药（有机磷酸酯类）一、易逆性抗胆碱酯酶药（一）新斯的明 特点：季胺盐类，脂溶性低，极性大，解离度大 -不易透过血脑屏障，无中枢作用 -不易通过角膜进入眼前房，对眼的作用弱【药理作用 、机制】作用 1.兴奋骨骼肌（强大） 机制： 抑制AchE，使Ach堆积 直接兴奋N2受体 兴奋骨骼肌 促进运动神经末梢释放Ach -骨骼肌收缩2. 兴奋胃肠道平滑肌和膀胱平滑肌（较强） 机制：抑制AchE，使Ach上升，M受体兴奋导致平滑肌收缩3. 减慢心率机制：抑制AchE，使Ach上升，M受体兴奋导致心率减慢【临床应用 】1.重症肌无力 是一种神经肌肉传递功能障碍的慢性病，表现为肌肉经过短暂重复活动后，出现肌无力症状，现认为是一种自身免疫性疾病，多数患者血清中有抗胆碱受体的抗体，其终板电位的胆碱受体数量减少70%90%，多见于青壮年 临床主要表现：眼睑下垂，肢体无力，吞咽困难，严重者因呼吸困难而死亡 治疗效果： 新期的明能明显增强骨骼肌的工作能力。改善上述症状，一般情况口服，紧急时可用皮下注射或肌内注射，约经15分钟左右即可使症状减轻，约维持24个小时。过量可引起“胆碱能危象”，使肌无力症状加重，主要是终板Ach积蓄过多，产生去极化性神经肌肉接头的阻断所致。所以急症用药前必须鉴别肌无力是由于药不足或是过量引起的2.术后腹气胀、尿潴留（常用） M受体兴奋后，能增加胃肠蠕动和膀胱张力，促进排气排尿，适用于腹气胀和尿潴留（术后3，4天还未排气者）3.阵发性室上性心动过速4.非去极化型肌松药（如筒箭毒碱）过量时的解救 5.阿托品中毒时用来对抗周围组织的严重中毒症状（不易通过血脑屏障，故对中枢无效）【不良反应】 1.胃肠道反应：上腹部不适、腹痛、腹泻 2.胆碱能危象 ：由于过量所致，可见恶心、呕吐、出汗、肌肉震颤、心动过缓等 （其M样作用可用阿托品对抗） 【禁忌症】 1. 支气管哮喘 2. 机械性肠梗阻 3. 尿路梗塞 （二）吡斯的明【特点】1. 作用与新斯的明类似，但较弱2. 维持时间长，副作用小，安全范围大，较少引起胆碱能危象3. 主要用于重症肌无力4. 禁忌症同新斯的明 （三）毒扁豆碱 是从西非出产的毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成。水溶液不稳定，宜用PH45的缓冲液配制，避光保存，否则易氧化成红色，疗效减弱，刺激性增大【体内过程】 1.叔胺化合物，脂溶性大，易吸收，易透过血脑屏障和角膜 2.大部分被AchE水解而失活【药理作用】 吸收作用-选择性差 1.中枢作用 小剂量兴奋，大剂量抑制，中毒时可致呼吸麻痹 2.外周作用 缩小瞳孔，降低眼压，调节痉挛，用于治疗青光眼（作用较毛果芸香碱强而久） 胃肠道、尿道平滑肌兴奋性增高 腺体分泌增加 骨骼肌兴奋 【临床应用 】 1、治疗青光眼 本品刺激性大，睫状肌收缩作用强，可引起头痛（压迫内眦，避免吸收） 2、中麻催醒 催醒作用与中枢Ach上升有关 Ach + M受体（中枢） 维持大脑觉醒 （-）AChE 毒扁豆碱 （-） 大脑抑制（麻醉） 东莨菪碱3、 对抗阿托品等抗胆碱药中毒时所产生的中枢和外周作用 （四）安贝氯铵(酶抑宁) 【特点】1.抗胆碱酯酶作用及兴奋骨骼肌作用强于新斯的明2.维持时间长，副作用少3.主要口服治疗重症肌无力 4.不良反应，注意事项同新斯的明 （五）加兰他敏 【特点 】1、药理作用与毒扁豆碱类似，但较弱2、用于脊髓灰质炎的后遗症3、对重症肌无力疗效差4、禁用于哮喘、心绞痛、心动过缓 （六）地美溴铵作用时间长，主要用于青光眼的治疗（七）他克林 口服首关消除明显，能抑制中枢AchE 主要用于阿尔茨海默病（Algheimers disease）的治疗 （使患者的认识能力、定向能力改善-对轻中度病较好） 常见毒性作用为肝毒性（ALT）肌无力、肌肉萎缩中医统称为“痿症”,常见的有重症肌无力，进行性肌营养不良症、运动神经元疾病等各种原因引起的肌无力、肌肉萎缩，其临床表现为：眼睑下垂、复视、眼球活动受限、四肢无力、走路如鸭步、易跌、上下台阶困难、言语不利、喝水呛咳、咀嚼吞咽呼吸困难、肌肉萎缩等 目前，现代医学对治疗此顽疾尚无良好的根治方法，只能靠服用抗胆碱脂酶药物或激素来短暂地缓解病情，但长期用药会使疾病更加顽固难愈；服用激素又会带来各种毒副作用，不能使本病从根本上得到有效的治疗。而运用中医治疗本病近几年来却取得了理想的疗效 北京朝阳光华医院肌无力研治课题组的专家们，长期从事肌无力、肌萎缩的治疗与研究，他们认为该病是由于外来损伤或者患者禀受父母之肾气不足，导致先天精气不足、肝肾亏损、后天失养、脾气虚弱而致病。根据中医理论，专家们采用二合一的复方疗法，以滋肝补肾、强壮筋骨、祛风通络、养心益气，濡养生肌为治疗原则，应用现代高科技“小分子活化转基因制药技术”，从30多种名贵中草药中提取天然有效活性中药成分，精制成中药制剂，患者服用后可以调节AchR，化解沉积物，抑制抗AchR抗体的产生，调整免疫功能，消除患者的眼睑下垂、复视斜视、言语不利、行走困难易跌、肌肉萎缩跳动，使患者增长肌肉、增强肌力，尤其是治疗给肌无力患者带来生命危险的咀嚼吞咽困难、喝水呛咳、呼吸困难等延髓肌和呼吸肌麻痹疗效更显著，并能促进肌萎缩侧索硬化患者神经末稍的再生和修复，对治疗各型进行性肌营养不良症等肌肉变性疾病，也有喜人的疗效，同时能有效消除服用西药造成的一系列毒副作用。因此该药以其合理的组方，一次性通过审批并获批准文号，作这专病专治药物投入临床，经临床验证该系列中药制剂以其疗效显著、无毒副作用成功地为全国各地乃至国外肌无力患者解除了病痛，提高了生活质量，深受患者的青睐与信赖，从而确立了光华医院在这一疾病领域研究的领先地位。二、难逆性抗胆碱酯酶药 -有机磷酸酯类毒性作用机制有机磷酸酯类（简称有机磷）：为持久性抗胆碱酯酶药，它与胆碱酯酶结合牢固，形成难以水解的磷酰化胆碱酯酶，使该酶失去活性。致使体内的Ach不能迅速被破坏，而在胆碱能神经末梢突触间隙大量堆积，引起胆碱受体过度兴奋，呈现外周和中枢胆碱能神经持续强烈兴奋的中毒症状，若不及时抢救，则在几分钟或几小时内生成更加稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶（“老化”酶），此时即使使用胆碱酯酶复活药，也不能恢复酶的活性，必须等新生的胆碱酯酶出现，才能有水解Ach的能力，此恢复过程需15-30天，因此，一旦中毒，必须迅速抢救，而且要持续进行 有机磷 有机磷主要作为杀虫剂，有敌百虫、乐果、敌敌畏、马拉硫磷、内吸磷、对硫磷（1605）等，它们对人畜有强烈毒性，因此在生产和使用过程中应加强管理。有些作为战争使用的神经毒气：沙林、梭曼中毒途径 有机磷大多易挥发，脂溶性高，可经任何途径吸收，在农业生产中主要经皮肤吸收中毒中毒症状1.急性中毒轻度中毒：M样症状中度中毒： M样症状，N样症状重度中毒：M样症状，N样症状，中枢症状死亡原因：呼吸道阻塞、肺水肿、呼吸肌麻痹M样症状：瞳孔缩小 视力模糊 眼痛腺体分泌流涎出汗支气管痉挛 呼吸困难 重者肺水肿 恶心 呕吐 腹痛 腹泻 大小便失禁 心率减弱 BP N样症状N1兴奋：胃肠、腺体、眼M样作用占优势 心血管：肾上腺素的作用占优势N2兴奋：肌肉震颤、抽搐、肌无力、麻痹 中枢症状：先兴奋后抑制 2. 慢性中毒 见于长期接触农药的人，血中AChE活性明显降低，但与中毒症状不相平行主要表现为头痛、头晕、失眠、乏力等神经衰弱症状，偶有肌束颤动和瞳孔缩小解救原则-急性中毒 1. 清除毒物 将患者移离毒物场所。并用温水或肥皂水清洗皮肤，用1：5000高锰酸钾或2%碳酸氢钠反复洗胃，给硫酸镁导泻，以防止继续吸收中毒但要注意：敌百虫中毒不能用碱性溶液清洗，否则会变成毒性更强的敌敌畏（脂溶性大）；1605中毒时，不可用高锰酸钾洗胃，以防止氧化成对氧磷而使毒力增强2对症处理一般方法：吸氧、人工呼吸、补液、用升压药及抗惊厥药等1）尽快使用解毒药物 2）iv 阿托品，一直要用到阿托品化（皮肤潮红、口干、瞳孔散大等）， 迅速解除M样症状（阻断M受体） 3） iv 胆碱酯酶复活药-碘解磷定、氯磷定（用药四原则：早期用药、足量给予、静脉注射、反复应用） 轻度中毒：阿托品中度以上中毒：阿托品+ 碘解磷定 第三节 胆碱酯酶复活药 碘解磷定（PAM） 药理作用 1、恢复AChE活性 与磷酰化胆碱酯酶结合后，可裂解成磷酰化解磷定，使AChE游离出来而恢复其活性-水解末梢堆积的Ach，解除中毒症状 2、防止有机磷的继续中毒与直接游离的有机磷酸酯类结合成无毒的磷酰化碘解磷定，由尿排出解毒疗效及特点： 1、对内吸磷，马拉硫磷，对硫磷中毒的疗效较好 2、对敌百虫，敌敌畏中毒的疗效稍差, 对乐果中毒无效 3、对骨骼肌兴奋症状缓解最快，对植物神经系统功能的恢复较差，对缓解中枢中毒症状有一定作用可部分透过血脑屏障） 4、对老化的磷酰化胆碱酯酶难以恢复其活性 5、对慢性中毒疗效差或无效6、与阿托品合用，可提高疗效动物实际证明： 单用碘解磷定仅能提高对氧磷对动物致死量至2-4倍单用阿托品可提高 2倍 两者合用可提高128倍不良反应 静脉注射过快或剂量超过2g时，可产生轻度乏力，视力模糊，眩晕等， 剂量过大，其本身也可抑制胆碱酯酶，加重有机磷酯类的中毒程度氯磷定 PAM-Cl 作用与碘解磷定相似，但有起效快，作用强，毒性低等优点，故临床应用广泛特点 1、使用方便（可使用肌肉注射），副作用少2、基本作用与碘解磷定相似 有机磷中毒的抢救措施 除一般对症处理外，还需注射特殊的解毒药 轻度中毒：阿托品 中度、重度中毒：阿托品+碘解磷定回顾和概括一、易逆性抗胆碱酯酶药（一）新斯的明 季胺类 作用 1.兴奋骨骼肌（强大） 机制： 抑制AchE，使Ach堆积 直接兴奋N2受体 兴奋骨骼肌促进运动神经末梢释放Ach -骨骼肌收缩2. 兴奋胃肠道平滑肌和膀胱平滑肌（较强） 机制：抑制AchE，使Ach上升，M受体兴奋导致平滑肌收缩3. 减慢心率机制：抑制AchE，使Ach上升，M受体兴奋导致心率减慢临床应用1.重症肌无力 2.术后腹气胀、尿潴留（常用） 3.阵发性室上性心动过速4.非去极化型肌松药（如筒箭毒碱）过量时的解救 5.阿托品中毒时用来对抗周围组织的严重中毒症状禁忌症 1. 支气管哮喘 2. 机械性肠梗阻 3. 尿路梗塞 （二）毒扁豆碱叔胺类临床应用： 1、治疗青光眼2、中麻催醒 3、 对抗阿托品等抗胆碱药中毒时所产生的中枢和外周作用 （三）加兰他敏 1、药理作用与毒扁豆碱类似，但较弱2、用于脊髓灰质炎的后遗症3、对重症肌无力疗效差4、禁用于哮喘、心绞痛、心动过缓 （四）他克林 抑制中枢AchE，主要用于阿尔茨海默病（Algheimers disease）的治疗 二、难逆性抗胆碱酯酶药 -有机磷酸酯类 中毒症状急性中毒轻度中毒：M样症状中度中毒： M样症状，N样症状重度中毒：M样症状，N样症状，中枢症状死亡原因：呼吸道阻塞、肺水肿、呼吸肌麻痹 解救原则 1. 清除毒物2对症处理一般方法：吸氧、人工呼吸、补液、用升压药及抗惊厥药等1）尽快使用解毒药物 2）iv 阿托品，一直要用到阿托品化（皮肤潮红、口干、瞳孔散大等）， 迅速