新型麻醉药_异丙酚及其制剂的研究进展.pdf

Sleep Res 1996 5 1 B61 7 Kenneway DJ Gable FC Stamp GE Factors influencing the de velopment of melatonin rhythmicity in humans J Clin Endocrinol Metab 1996 81 5 B1525 8 Fiorina P Latthuada G Ponari O et al Impaired nocturnal mela tonin secretion and changes of immunological status in ischemic stroke patients Lancet 1996 347 5 B692 9 Ekman AC Leppaluoto J Huttrnen P et al Ethanol inhibits melatonin secretion in healthy volunteers in a dose dependent randomized double blind cross over study J Clin Endocrinol Metab 1993 7 6 B780 10 Cajochen C Krauchi K Von Arx MA et al Daytime melatonin administration enhances sleepiness and theta alpha activity in waking EEG Neurosci Lett 1996 207 2 B209 11 Wurtman RJ Zhdanova IV Improvement of sleep quality by mela tonin Lancet 1995 346 12 B1491 12 Mac Falane JG Cleghorn JM Brown GM et al The effects of ex ogenous melatonin on the total sleeptime and daytime alertness of chronic insomnics Biol Psychiatry 1991 30 3 B371 13 Lockley S Tabandeh H Skene D et al Day time naps and melatonin in blind people Lancet 1995 346 12 B1491 14 Haimov I Lavie P Lauden M et al Melatonin replacement ther atpy of elderly insomniacs Sleep 1995 18 4 B598 15 Huether G Melatonin as an antiaging drug facts and fantacy Gerontology 1996 42 1 B87 16 Garfinkel D Lauden M Nof D et al Improvement of sleep qual i ty in elderly people by controlled release melatonin Lancet 1995 346 4 B541 17 Zhdanova IV Wurtman RJ Lynch HJ et al Sleep inducing ef fects of low doses of melatonin ingested in the evening Clin Pharmacol Therapy 1995 57 4 B552 收稿 1997 12 01 修回 1998 06 15 新型麻醉药 异丙酚及其 制剂的研究进展 李桂玲 苏德森 沈阳药科大学药学系 沈阳110015 摘 要 综述了新型全身麻醉药 异丙酚及其制剂的国内外研究进展 主要包括异丙酚的理化 性质 制剂进展 分析方法 药动学 药效学及临床使用情况 作用机理等方面的研究结果 关键词 异丙酚 静注麻醉剂 得普利麻乳 药动学 药效学 作用机制 RECENT PROGRESS OF PROPOFOL AND ITS FORMULATIONS Li Guiling Su Desen Department of Pharmacy Shenyang Pharmaceutical University Shenyang 110015 ABSTRACT The properties mechanism of action pharmacokinetics pharmacodynamics for mulations and clinical uses of propofol a new anaesthetic were reviewed KEY WORDS Propofol Intravenous anaesthetic agent Diprivan Pharmacokinetics Pharma codynamics Mechanism 异丙酚 即 2 6 二异丙基苯酚 是一种新 型的全身静注麻醉药 它具有起效迅速 作用 时间短 苏醒迅速完全 不良反应少 不留后遗 症 适用范围广 可用于麻醉诱导 维持及辅助 硬膜外麻醉 剂量易于掌握等优良特性 因 此 自 1977年发现其麻醉活性以来 在制剂方 面开展很多研究 并得到了越来越广泛的临床 应用 目前国内外应用的剂型为脂肪乳剂 即 得普利麻乳剂 Diprivan 由英国捷利康公司生 产 对该制剂 国内外有较多关于药动学 药效 学及临床应用等方面的研究报道和文献综述 但尚未见到关于异丙酚的较为全面的综述文 434 中国新药杂志 1998 年第 7 卷第6 期 章 本文就异丙酚的性质 制剂进展 分析方 法 药动学及药效学 临床使用情况 作用机理 等作一较全面的综述 1 异丙酚的合成及理化性质研究 1956年 Kolka AJ 等人用苯酚和异丙烯直 接烷化一步合成异丙酚 产率可达 61 并对 其理化性质进行了研究 异丙酚是一种浅草黄 色油状液体 可溶于绝大多数有机溶剂 几乎不 溶于水 纯水中溶解度仅为 146 mg L 对于异 丙酚在各种体系中的红外 紫外及核磁共振光 谱研究 有助于了解异丙酚的立体结构 分子间 相互作用等 异丙酚在 19e 以下形成结晶 对 其晶体解析的结果也有报道 1 异丙酚的化学 性质主要表现为酸性 还原性等 并可与多种金 属发生螯合 还可发生聚合反应 对其部分化 学反应有较为系统的介绍 2 异丙酚的制剂研究 异丙酚作为全身静注麻醉剂的研究起始于 1977 年 Kay B 等最早研究了将异丙酚作为静 注诱导麻醉剂 Rhodes C 等对异丙酚在动物体 内的分布进行了研究 最初这些研究是以 16 克列莫弗 EL 聚氧乙烯基蓖麻油 为增溶 剂做成 1 异丙酚水溶液的制剂而进行的 并 用于早期临床 但临床使用中存在一些问题 注射时常发生疼痛 且克列莫弗 EL 和静注麻 醉剂的类过敏毒素反应之间可能存在一定联 系 因此这类制剂被淘汰了 到1983 年 欧洲市场上又出现了一种异丙 酚乳剂 Diprivan 该制剂为 O W 型 组成中含 1 异丙酚 10 大豆油 2 25 甘油 1 2 精 制蛋黄卵磷脂 2 实际是一种含药的脂肪乳 该制剂在许多国家都有着广泛的临床应用 但 近几年来 有人观察到以类脂为载体的麻醉剂 由于无法在严格无菌状态下使用 而使感染的 发生率较高 故又有人研究将异丙酚与羟丙基 B 环糊精 HP B CD 包合物制成水溶性注射液 1993年 Vierstein H 等 3 用研磨捏合法制备了 异丙酚的HP B CD 包合物 将其溶于人造血浆 中制成胶体注射液 并进行了与 Diprivan 的比 较研究 结果表明在对家兔的中枢作用方面 两 种制剂无明显差异 1996 年 Trapani G 等 4 研 究了异丙酚在不同浓度 HP B CD 水溶液中的溶 解度相同 并用复合溶剂蒸发法及冷冻干燥法 两种方法制备了异丙酚的 HP B CD 包合物 结 果表明浓度为 8 1 16 2 W V 的 HP B CD即可使体系含药量达到得普利麻乳的水平 注射完全可能接受 因此是一种很有希望的新 剂型 3 异丙酚的分析方法研究 异丙酚原料 制剂及生物样品的分析方法 也有较多文献报道 对原料的分析中 定性研 究主要依据其理化特性 如熔点 沸点的测定 红外 核磁图谱的解析等 定量分析 尤其是对 各种异构体的分离分析 主要采用正相液相色 谱法 Petro M 等 5 用 Separon SGX 硅胶填充 柱 以正己烷 二恶烷 98B2 V V 为流动相 对 异丙酚的各种异构体获得了很好的分离 异丙酚制剂的分析方法 主要使用 HPLC 法 Bailey LC 等 6 用 RhHPLC 法及二阶导数紫 外光谱法对异丙酚乳剂的含量进行测定 获得 较好结果 但二阶导数紫外光谱法仅适合于异 丙酚纯度较高 99 的乳剂含量测定 对异丙酚生物样品的检测 全血 血浆 血 清 尿样的分析方法均有报道 多用 HPLC 法 气相色谱法 或两者联合使用 7 检测方法主 要是紫外检测和荧光检测 除此以外 Yu Hisu Ying 等 8 报道了用毛细管气相色谱法来定量血 浆中异丙酚的方法 该法简便可靠 但较为昂 贵 王祥瑞等 9 用荧光光谱法测定血浆中异丙 酚的浓度 进行药动学研究 结果表明该法灵敏 度高 专属性好 可用于临床异丙酚血药浓度监 测 也可用核磁共振法测定尿样中异丙酚的代 谢物 其优点是无需参比样品 4 异丙酚的药动学 药效学研究及临床使用 Diprivan 是目前各国临床使用的唯一异丙 酚产品 因此 对人体药动学 药效学研究均用 该产品 动物实验研究也多以此制剂来进行 自 80 年代初以来 关于异丙酚的药动学和 药效学有较多的研究报道 Mark S Langley 等 在 1988 年 Peter S Sebel 等在1989年已分别对 435 中国新药杂志 1998 年第 7 卷第6 期 Diprivan 的药动 药效学研究情况作了较为全面 的综述 3 10 在药动学方面 异丙酚的药时曲 线符合三室开放模型 具有分布容积大 清除率 高 分布和消除迅速 再分布缓慢的特点 药物 的大部分通过肝脏代谢 但也有肝外代谢和肾 外清除 反复给药或静脉输注时无蓄积 除年 龄因素外 其他因素一般不引起药动学曲线的 显著变化 但研究结果表明 老年人长期输注 期间 较其他人群诱导剂量更低 血浓更高 清 除率更低 药效增加 因此对老年病人要注意剂 量的适当降低和血药浓度监测 在药效学方面 异丙酚单剂量给药时麻醉 诱导时间随剂量和给药速度的增大而减少 用 于人的麻醉时 给药剂量在 1 3 mg kg 之间 时 麻醉维持时间随剂量增大而延长 同样剂量 下 麻醉效果随年龄增大而明显增强 其他麻 醉剂 鸦片除外 预先给药一般不影响异丙酚的 诱导所需剂量 异丙酚乳剂的动物实验结果表 明 大剂量给药时毒性较小 治疗窗较宽 Glen JB 等 11 以Alderley Park 雄性小鼠为对象 测得 Diprivan 的ED50 LD50分别为12 85 57 9mg kg 治疗指数为 4 51 使用异丙酚麻醉期间 对血 流动力学 呼吸功能和其他一些系统也有一定 影响 异丙酚临床使用方面的报道表明 它对中 枢系统 心血管系统和呼吸系统有较为明显的 作用 12 给药后可引起中枢系统抑制 快速意 识丧失 停药后苏醒迅速完全 中枢源性呼吸 暂停是较多见的中枢性不良反应 在心血管方 面可引起动脉压 尤其收缩压 一过性降低 但 对心率无明显影响 对呼吸系统影响中 呼吸 抑制 呼吸暂停 低氧血症等较为常见 这要求 在麻醉期间采取必要的防护监督措施 5 异丙酚的作用机制研究 异丙酚是一种静注麻醉药 口服给药无活 性 可能是由于胃肠道破坏所致 Raoof AA 等 13 研究了异丙酚在大鼠体内的分布 通过动 脉内 肝门静脉和口服途径给的 AUC 测定 表 明肠粘膜是大鼠口服给药后体内异丙酚主要的 首过代谢部位 因此肠代谢也是异丙酚全身清 除的一个重要方面 异丙酚的麻醉作用机理尚不十分清楚 有 研究表明 异丙酚麻醉 抗惊厥和神经保护等特 性与其对电压依赖性 Na 通道的阻断作用有 关 异丙酚可能优先与 Na 通道的非活性部位 发生作用而阻断了该通道 14 Concas A 等通 过电生理和生物化学方面的研究表明 异丙酚 可能与其他麻醉剂相似 与 C 氨基丁酸 GABA 受体复合物发生相互作用而产生麻醉作用 1 Chen hsien Yang 等 15 以异丙酚静脉麻醉期间的 大鼠为研究对象 监测其脑电图 循环动脉压及 血浆药物浓度 得出假设认为 异丙酚的麻醉存 在一个 阈0血浆药物浓度 1 7 1 8 mg L 而 在 阈0浓度以下 具有镇静作用 并不抑制心血 管功能 这说明异丙酚也可以作为一种镇静剂 来使用 6 异丙酚临床应用中的问题及前景 异丙酚乳剂用于静注麻醉时 通常的不良 反应是呼吸暂停和注射时局部疼痛 在手背小 静脉注射时疼痛更为明显 对前者可采用面罩 吸氧或辅助呼吸装置 对后者则可以采取肘部 大静脉注射或给药前合用其他药物的方法 事 先静注阿司匹林及芬太尼 或 30 mg 的利多卡 因均可减轻疼痛 16 与长链三甘酯的乳剂混合 使用也可使疼痛减轻 作为脂肪乳剂为载体的麻醉剂 可能存在 输注中脂肪积累现象 并且由于无法达到完全 无菌而导致感染的高发率 但 Pastana P 等 17 的研究表明 在O2的消耗 CO2的产生 能量消 耗方面 非脂肪乳组与异丙酚脂肪乳组并无显 著差别 在无菌使用方面 向脂肪乳剂中加入 EDTA 或其二钠盐便可使制剂暴露于细菌环境 中 24h 而无菌 该种注射乳剂组成中除 EDTA 外 与 Diprivan 相同 同其他麻醉药相比 异丙酚也有其优越性 除了前面提到的以外 它与氯胺酮联用时还可 以克服氯胺酮给药醒后兴奋梦幻的缺点 与硫 喷妥钠相比 它无硫喷妥钠的痛敏化现象 且具 有一定的镇痛作用 12 异丙酚与阿芬太尼联 用可以防止快速麻醉诱导期间由琥珀酰胆碱和 436 中国新药杂志 1998 年第 7 卷第6 期 气管内插管引起的眼内压升高 异丙酚给药后 未见类过敏毒素反应 静脉炎 不抑制肾上腺皮 质功能 动物实验中未见药物相互作用 最近又报道异丙酚有较好的止吐作用 18 输注亚催眠剂量的异丙酚即可防止术后的恶心 呕吐 且无副作用 女性乳房手术中 恶心呕吐 发生率较高 而手术中输注异丙酚则可有效地 抑制恶心呕吐的发生 且比昂丹司琼与硫喷妥 钠 异氟烷合用更有效 对于腹腔手术的病人 以异丙酚麻醉也比以硫喷妥钠 异氟烷麻醉有 更好的抗呕吐效果 但异丙酚的止吐作用并不 象通常止吐药那样通过与多巴胺能系统相互作 用而介导 其具体机制还有待于进一步研究 由此可见 异丙酚作为一种新型全身静注 麻醉药 有着优良的特性和广泛的应用 对于 其制剂 分析方法 药动学与药效学 作用机制 等方面 都有较为广泛深入的研究 异丙酚制 剂 主要是 Diprivan 在临床应用上还存在一些 问题 但都有解决办法 目前的研究问题主要 集中于更好地临床用药和弄清作用机制 随着 研究不断深入 异丙酚作为一种优良的全身静 注麻醉药 必将会有更为广阔的应用前景 参考文献 1 Prout K Emmett JC Fail J et al A study of the crystal and molecular structures of phenols with only intermolecular hydrogen bonding J ChemSoc Perkin Trans II 1988 3 B265 2 Sebel PS Lowdon JD Propofol a new intravenous anesthetic Anesthesiology 1989 71B260 3 Viernstein H Stumpf CH Spiegl P et al Preparation and central action of propofol hydroxypropy lB cyclodextrin complexes in rab bits Arzneim Forsch 1993 43 8 B818 4 Trapani G Lopedota A Franco Massimo et al Effect of 2 hy droxypropy lB cyclodextrin on the aqueous solubility of the ana esthetic agent propofol 2 6 diisopropylphenol Int J Pharm 1996 139 1 2 B215 5 Petro M Krizanovic K Dulak K High performance liquid chro matography of isopropylphenols J Chromatogr 1992 595 1 2 B 337 6 Bailey LC Tang KT Rogozinski BA The determination of 2 6 diisopropylphenol propofol in an oil in water emulsion dosage form by high performance liquid chromatography and by second derivative UV spectroscopy J Pharm Biomed Anal 1991 9 6 B 501 7 Fan Shou Zen Yu Hsiu Ying Chen Yung Liang et al Propofol concentration monitoring in plasma or whole blood by gas chro matography and high performance liquid chromatography Anesth Analg 1995 81 1 B175 8 Yu Hsiu Ying Liau Jiun Kai Quantitation of propofol in plasma by capillarty gas chromatography J Chromatogr 1993 615 1 B 77 9 王祥瑞 金正均 杭燕南 等 异丙酚药代动力学和血药浓 度监测 上海第二医科大学学报 1996 16 2 B88 10 Langley MS Heel RC A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and use as an intravenous anaesthet ic Drugs 1988 35 4 B334 11 Glen JB Hunter SC Pharmacology of an emulsion formulation of ICI 35 868 Br J Anaesth 1984 56 6 B617 12 徐国海 异丙酚用于全麻诱导的临床观察 九江医学 1995 10 2 B91 13 Raoof AA Augustijins PF Verbeeck PK In vivo assessment of intestinal hepatic and pulmonary first pass metabolism of propo fol in the rat Pharm Res 1996 13 6 B891 14 Ratnakumari L Hemmings HC Jr Inhibition by propofol of 3H batrachotoxinin A