内服液体制剂配制、灌装系统清洁验证方案.docx

内服液体制剂配制灌装系统清洁验证方案验证方案审批表1 验证的目的、范围及批次1.1 目的：通过科学的方法，采集足够的数据，证实车间生产人员按照批准的清洁操作规程，进行设备清洁操作后，能够始终如一地达到预定的清洁标准。1.2 范围：糖浆剂、煎膏剂、口服溶液剂配制灌装系统。验证批次：与工艺验证同步的三个批次2 相关文件内服液体制剂配制系统标准清洁操作规程（DK/CD-SOP-SB-4013-04）内服液体制剂灌装系统标准清洁操作规程（DK/CD-SOP-SB-4014-04）药品生产验证指南2003版3 验证人员的组成与职责4 关键生产流程及设备系统的组成信息 浓配罐罐 双联过滤器 稀配罐 双联过滤器 贮液罐 灌装浓配罐泵双联双联稀配罐泵双联双联贮罐灌装机以上直线均表示管道，里面是药液流动，阀门没有画出。各部分设备接触药品的内表面积本次验证时，因为批量小，化糖罐不用，感冒止咳糖浆、银屑灵化糖、配制均在浓配罐完成，赖氨肌醇口服溶液在化糖罐化糖，无活性成分进入化糖罐。故不统计化糖罐和相连的双联过滤器面积浓配罐S1：45922cm2(装1000L药液时所占用的内表面积)双联过滤器1S2 ：1774 cm2 (浓配罐和稀配罐之间)稀配罐S3：49376cm2(装1000L药液时所占用的内表面积)管道1S4： 从浓配罐有回到到浓配罐之间的管道内表面积（含与稀配罐连接的，使药液又回到稀配罐管道的内表面积）总长度2270cm，内径3.2cm，总面积22808cm2双联过滤器2S5：1774 cm2管道2S6：从双联过滤器2到灌装间贮罐间的管道内表面积、从贮罐回到稀配罐的管道（墙内部分）灌装间贮罐S7 按13349cm2灌装机S8：12个活塞：r：2.75cm，高4.3cm 总面积：1176cm2（每个活塞的圆底面积约23.8cm2）全部内表面积S总：所有与药液接触的设备内表面积136179cm2，考虑到测量和计算的误差，将面积增加10%计算，得149796 cm2 150000 cm25 在该生产线上生产的主要产品的信息及参照产品的选择品名主要活性成分及毒性活性成分溶解性最小批量银屑灵膏标志性成分：盐酸小檗碱，无毒盐酸小檗碱：难溶于水，可溶于热水，粘稠。800kg 氨基酸、维生素B12、肌醇，无毒易溶于水1000L 葡萄糖酸钙、维生素素，无毒葡萄糖酸钙：易溶于热水、维生素易溶于水1000L 标志性成分 黄芩苷，无毒 可溶于热水600L，极少生产银屑灵膏中的盐酸小檗碱在水中的溶解度较其他产品小，且产品极粘稠，相对密度可达1.40（25），不易清洗，因此选择银屑灵膏作为本次清洁验证的参照品种。6 相应清洁操作过程的描述 略7 最难清洗部位的确定设备名称最难清洗部位-取样点原因浓配罐罐体底部接触药液时间最久，位于底部，离喷淋头最远，淋洗水的压力相对较低双联过滤器底部接触药液时间久，位于底部稀配罐罐体底部接触药液时间最久，位于底部，离喷淋头最远，淋洗水的压力相对较低管道整个管道完全密闭灌装机灌装头、活塞内径细小，不便于清洗8 取样方法、残留物限度的计算取样前，先目检：与药液接触的设备内表面无残留物，见设备本色，最后冲洗水与纯化水无颜色差异。所有的验证取样均在清洁消毒操作完成后实施。取样工具：500ml普通取样瓶、500ml无菌取样瓶，普通棉签（15cm）、无菌棉签（15cm）、带螺旋盖的普通试管、带螺旋盖的无菌试管。（也可以选择其他合适的容器）8.1 微生物残留的取样：微生物残留取样，应在化学残留取样前完成。8.1.1擦拭取样：取样点：选择最难清洗部位，浓配罐、稀配罐、双联过滤器、灌装间的贮罐每台设备各取四个点，每个点55=25cm2，灌装机上的每个活塞的圆底面积23.8cm2，近似25cm2，对四个活塞的圆底取样。取样方法：用生理盐水充分润湿无菌棉签，将棉签靠在溶剂瓶上挤压以除去多余的溶剂，取一支润湿的棉签，将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移动到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动的方向垂直。如下图。擦拭完成后，将棉签装入带螺旋盖的无菌试管中，上盖旋紧。同样的方法在同一台设备取另外三个点，四个点的取样棉签放入同一个无菌容器中，作为一份样品，。在完成所有设备取样点的取样后，将准备好的样品交化验室。检测时，取空白无菌棉签，空白对照。微生物残留可接受限度 ：棉签取样法：每台设备四个棉签取样，平均值50cfu/棉签（D区的要求，见GMP指南口服固体制剂p190）8.1.2 淋洗水的取样在清洁、消毒操作结束后，进行淋洗取样操作，该操作不属于清洁操作SOP的步骤，只是为了进行残留检测取样而进行的淋洗操作。向浓配罐中加入适量纯化水最为淋洗水，（不多于下批批量，如下批批量为为1000L，则加入的淋洗水不超过1000L），开启泵，依次在浓配罐、稀配罐和贮液罐（高位罐）中循环，各循环5分钟，并将循环后的淋洗水，取出部分部分，按照灌装操作，用于灌装机的灌装头、活塞的淋洗。然后将用于灌装机的淋洗水倒入稀配罐中，与其他淋洗水总混于稀配罐，混合均与。取样500ml，装入无菌的容器中，送化验室做微生物限度检测。微生物限度可接受标准：细菌、霉菌、酵母菌总数：100cfu/ml。8.1.3 特别说明：同时取样100ml，用于化学残留的检测，具体限度的计算，在后面分析。8.2 化学残留物取样及限度的计算8.2.1 擦拭取样化学残留物取样方法擦拭取样。台设备，在与微生物残留取样不同的位置，选取4个取样点，每个点25cm2，每个点用一支普通棉签擦拭。用纯化水湿润棉签，将棉签靠在溶剂瓶上挤压以除去多余的溶剂，按照微生物残留取样一样的方法，擦拭取样，取样完成后，每四支棉签装入一个带螺旋盖的普通试管容器中，交化验室。 样品溶液的制备：用50ml的溶剂浸泡擦拭过的棉签，超声处理15分钟，使残留溶出，过滤，稀释定容为100ml，作为样品溶液。检测。检测时，取空白棉签作为对照。8.2.2 化学残留限度的计算，这里采用不同的方法进行计算8.2.2.1 以产品中的标示成分盐酸小檗碱来计算：下批产品的批量为1000L，以10ppm残留为限度进行计算，进入下一批的盐酸小檗碱最大允许残留限量为：1000L10ppm=10000mg四支棉签（擦拭100cm2）的盐酸小檗碱的最大残留量为10000mg/150000cm210050%=3.33mg，稀释到100ml，浓度为33.3ug/ml。(50%为棉签取样回收率)取盐酸小檗碱对照品，制成33.3ug/ml，作为对照品溶液，将对照溶液和样品溶液用HPLC检测，样品溶液的峰面积，不得大于对照品溶液的峰面积。盐酸小檗碱残留量10000mg，银屑灵膏中盐酸小檗碱的含量通常为0.5mg/g，相当于银屑灵膏的残留量为20kg，显然不合理，故舍弃此方法。8.2.2.2 将银屑灵膏整体视为活性成分，来进行相应的计算：下批产品的批量为1000L，以10ppm残留为限度进行计算，进入下一批的银屑灵膏最大允许残留限量为：1000L10ppm=10000mg，银屑灵膏中盐酸小檗碱的含量通常为0.5mg/g，10000mg银屑灵膏中含盐酸小檗碱5mg。四支棉签（擦拭100cm2）的银屑灵膏的最大残留量为10000mg/150000cm210050%=3.33mg，相当于盐酸小檗碱的最大残留量为1.665ug，稀释到100ml，其浓度为0.01665ug/ml。(50%：棉签取样回收率)取盐酸小檗碱对照品，制成0.01665ug/ml的溶液作为对照品溶液，处理擦拭棉签所得的溶液作为样品溶液，将对照溶液和样品溶液用HPLC检测，样品溶液的峰面积，不得大于对照品溶液的峰面积。如果HPLC灵敏度达不到要求，采用TOC检测，样品溶液的TOC不得大于对照品溶液的TOC。专属性成分量与TOC数据之间的数学关系必需经确认！（此法是将残留的银屑灵膏中的所有有机碳均归属为盐酸小檗碱的有机碳来进行比对的，很有可能，检测结果不合格）也可以采用下列比对方法：取银屑灵膏3.33mg，稀释到100ml，作为对照品溶液，对照品溶液和样品溶液同时测定TOC，样品溶液的TOC不得大于对照溶液的TOC。8.2.3 采用淋洗法，操作及取样见8.1.2。淋洗后，各取500ml淋洗水，分别装入无菌样品容器、普通样品容器。关于淋洗水微生物限度，前面已经提及。判定方法1：测定淋洗水的TOC，淋洗水的TOC不得超过纯化水的TOC。纯化水的toc标准已经很低，而且本身TOC波动也不小，所以设定清洗标准为纯化水标准，已经很严。这仅仅是一个混合模糊的清洁概念，具体每种成分的残留是否合格不得而知（残留限度计算可能会严于TOC，更不用提共线生产产品），具体到中药的清洗这是没有办法的办法。一般来说，除非是高活性、高敏感性的药品，残留物限度1010-6是足够安全的，通常我们可以简化为：用不超过下一批配制量（L或kg）的淋洗水淋洗后，淋洗水的残留物浓度不超过10ppm，这样可以简化计算。判定方法2：取适量银屑灵膏，稀释到10ppm，作为对照品溶液，分别测定对照溶液和淋洗水的TOC值，淋洗水的TOC值不得大于对照溶液的TOC值。9 清洁有效期的验证：清洁24小时，再次用擦拭法和淋洗法取样，测定微生物限度：细菌、霉菌、酵母菌总数：50cfu/棉签；细菌、霉菌、酵母菌总数：100cfu/ml。10 偏差的调查与处理。如果有验证结果超标的情况，对清洁规程、清洁验证方案、取样方法、清洁实施情况等方面进行调查；风险分析制定新的清洁规程或清洁验证方案重新验证。11. 再验证周期以下情况的需进行再验证：清洁剂改变或清洁程序作重要修改。增加生产相对更难清洁的产品。生产的工艺发生了重大变化，会导致引入新的杂质。对清洁程序定期监控的数据有负面趋势。周期性的再验证，由验证小组制定再验证周期。12 验证报告附录 清洁验证检测记录1 目测检查记录批号位置目检情况是否合格第1批浓配罐双联过滤器1稀配罐双联过滤器2灌装间贮罐灌装间活塞、灌装头淋洗水第2批浓配罐双联过滤器1稀配罐双联过滤器2灌装间贮罐灌装间活塞、灌装头淋洗水第3批浓配罐双联过滤器1稀配罐双联过滤器2灌装间贮罐灌装间活塞、灌装头淋洗水2 微生物限度检测记录批号位置微生物限度是否合格第1批浓配罐（cfu/棉签）双联过滤器1（cfu/棉签）稀配罐（cfu/棉签）双联过滤器2（cfu/棉签）灌装间贮罐（cfu/棉签）灌装间活塞、灌装头（cfu/棉签）淋洗水（cfu/ml）第2批浓配罐（cfu/棉签）双联过滤器1（cfu/棉签）稀配罐（cfu/棉签）双联过滤器2（cfu/棉签）灌装间贮罐（cfu/棉签）灌装间活塞、灌装头（cfu/棉签）淋洗水（cfu/ml）第3批浓配罐（cfu/棉签）双联过滤器1（cfu/棉签）稀配罐（cfu/棉签）双联过滤器2（cfu/棉签）灌装间贮罐（cfu/棉签）灌装间活塞、灌装头（cfu/棉签）淋洗水（cfu/ml）三化学残留检测记录3.1 以银屑灵膏中的盐酸小檗碱为标志物，制备0.1665ug/ml的盐酸小檗碱溶液，作为对照品溶液，处理四个棉签（擦拭100cm2）的残留物制得的溶液，作为样品溶液，HPLC测定峰面积或者测定TOC。样品的峰面积或者TOC不得大于对照品的峰面积或者TOC批号位置对照品峰面积或TOC样品峰面积或TOC是否合格第1批浓配罐双联过滤器1稀配罐双联过滤器2灌装间贮罐灌装间活塞、灌装头淋洗水第2批浓配罐双联过滤器1稀配罐双联过滤器2灌装间贮罐灌装间活塞、灌装头淋洗水第3批浓配罐双联过滤器1稀配罐双联过滤器2灌装间贮罐灌装间活塞、灌装头淋洗水3.2 把银屑灵膏视作API，取四个棉签（100cm2）的最大允许残