医学遗传学论文

医学遗传学论文有关X-显性遗传和X-隐性遗传的研究进展作者：摘要：X-连锁遗传（X-linked inheritance）根据其x染色体上致病基因性质的不同，可分为X-连锁显性遗传、X连锁隐性遗传。控制某种性状或遗传病的基因位于X染色体上，且这种基因为显性基因，其遗传方式称为X-连锁显性遗传（X-linked dominant inheritance，XD）。同样的，若控制某种性状或遗传病的基因位于X染色体上，且这种基因为隐性基因，其遗传方式称为X-连锁隐性遗传（X-recessive inheritance，XR）。关键词：X-连锁遗传（X-linked inheritance）；X-连锁显性遗传（X-linked dominant inheritance，XD）；X-连锁隐性遗传（X-recessive inheritance，XR）；X-连锁遗传病 同意染色体上的某些基因以及他们所控制的性状结合在一起传递的现象叫做连锁遗传。连锁现象是1906年英国学者贝特森（Bateson）和番奈特（Pannett）研究香豌豆两队性状遗传时，首先发现的。人类疾病的遗传与遗传病中，有一类为单基因遗传病，单基因遗传是指受一对等位基因控制的性状遗传，对后代的传递受孟德尔规律的制约，又称为孟德尔遗传。【1】孟德尔的豌豆杂交试验广泛引起人们关注之后，在1905年，摩尔根开始用果蝇为材料进行遗传试验。摩尔根假设：控制白眼性状的隐性基因w位于X染色体上。Y染色体上不带有这个基因的显性等位基因。关键的问题解决了，果蝇白眼性状遗传的特殊情况都得到了圆满的解释。摩尔根的假设不仅合理地解释了他的实验结果，而且可以预计白眼雌蝇与白眼雄蝇交配时，F1应全为白眼，而且永远是真实遗传的。实验的结果与假设相符，假设得到了证实。像果蝇白眼性状这样由性染色体所携带的基因在遗传时与性别相联系的遗传方式称为伴性遗传(sex-linked inheritance)或称X连锁遗传。人类有些性状或疾病在男女个体中出现 几率不同，或男高女低，或女高男低，这是因为控制这些性状或疾病的基因位于X染色体上，在上下代之间的传递随着X染色体的行动而进行，而且男性的致病基因只能从母亲传来，将来传给自己的女儿，称为交叉遗传。根据X染色体上致病基因性质的不同，分为X连锁显性遗传（XD）、X连锁隐性遗传(XR)。一、 人类的伴性遗传根据人类雄性个体(XY)的性染色体在减数分裂时染色体配对行为和性染色体在结构功能上的差异，可以把性染色体分为配对区域和非配对区域。一般认为X染色体长臂远端和Y染色体的长臂是同源的(图3-2左侧)。存在于X染色体的差别区域的基因仅表现X连锁遗传；坐落在Y染色体的差别区域的基因则表现为Y连锁遗传。现分别叙述如下：（一） 伴X隐性遗传 由X染色体携带的隐性基因的遗传方式称伴X隐性遗传(sex-linked recessive inheritance,XR)二、例如X-连锁迟发性脊椎骨骺发育不良【2】。X-连锁迟发性脊椎骨骺发育不良（X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda SEDL.OMIM313400）是一种罕见的遗传性软骨发育不良性疾病，遗传方式为X连锁隐性遗传。 迟发性骨骺发育不良（spondyloepiphyseal dysplasis tarda SEDT.OMIM 271600）是一类以脊柱畸形和长骨骨骺区不规则改变为特性的骨软骨发育不良性疾病【3】，具有明显的遗传异质性，已报道的遗传方式包括常染色体隐性遗传，常染色体显性遗传，X连锁隐性遗传【4】。X连锁隐性遗传的迟发性脊椎骨骺发育不良又称为晚性脊椎骨骺发育不良（SEDL），人群中患病率估计为1.7/1 000 000。SEDL较常染色体遗传方式的SEDL发病晚，侏儒明显，但关节病变相对较轻，椎骨病变以腰椎明显（常染色体遗传的SEDL胸椎受累明显）【5】。1939年Lacobcn首次报道SEDL病例，1957您由Maroteaux正式命名，并详细描述了典型的临床及放射线改变。SEDL的主要病理改变为软骨内生成异常和关节软骨退行性变，临床特点变现为非匀称性矮小，椎体畸形，早发的大关节骨关节炎，尤其在髋部。其诊断主要依据【3-5】:男性，母系亲属中有类似病人（散发病例，可无家族史），发病晚，310岁出现腰背部疼痛生长迟缓，1014岁之间最明显，躯干短，指距正常，指距身高，上部量/下部量1，以及X光特征性变现：椎体不规则变扁，前部上下缘凹陷，可有骨质硬化，中吼部驼峰状突起，椎间隙明显狭窄等改变。该病目前无有效治疗方法，尽量避免可能损伤脊柱及大关节的活动，可延缓其进展。该病预后差，多在中年后不能行走，需进行关节成形术。进年来SEDL基因的定位使SEDL患者的症状前诊断及高危家系的产前诊断成为可能。再来看看SEDL基因定位及结构。1988年，Szliro-Tapia等【8】对6个SEDL家系进行连锁分析，在多态位点DXS41及DXS92获得最大LOD值，分别为3.07、2.92，从而将SEDL致病基因初步定位于Xp。1993年，Heuertz等【6】对1个SEDL家系中发生的重组现象分析后将基因候选区缩小至DXS16DXS92之间，位于Xp22。1995年，Heuertz等【9】用卫星多态标记，将该基因进一步精确定位于Xp22.12p22.31，约2Mb的范围内。1999年，Gedeon等【10】最终将SEDL致病基因确定为位于Xp22.2的SEDL基因。该基因在进化中高度保守。基因全长20kb，含6个外显子，编码含140个氨基酸残基的蛋白质（SEDL）。SEDL基因3端非编码区含有MER20重复序列，使该基因转录时选择性剪切外显子2，从而影响mRNA的翻译效率【11】，这在SEDL的基因治疗方面可能具有积极的意义。已经克隆的两种cDNA长度分别为2 836bp和2 694bp。后者不含有外显子2。在人类基因组中共发现7个SEDL基因的内含子。SEDLP1具有转录活性，编码区与SEDL基因只有6个剪辑不同，并不会英气氨基酸序列的改变，提高SEDLP1的表达水平可能成为SEDL基因治疗的新途径。人类中还有一种比较常见的隐性伴性遗传病色盲(color blindness)。这是人类遗传学研究得最早的一个性状。患者不能辨别红色和绿色。色盲的遗传方式无疑与血友病相同，因为隐性的色盲基因c由X染色体所携带，Y染色体上没有它的等位基因。作为半合子(half-zygous)的男性个体的X染色体上如果带有色盲基因规律可知，如果一个色盲的女子与一个正常色觉的男性婚配，则他们的全部儿子都像他们的母亲一样表现色盲，而所有女儿都会像其父亲一样表现正常。红色觉基因座与绿色觉基因座均已定位在X染色体的Xq28。据一次全中国普查汉族男性184 937人中，发病率为4.89，女性56 580人中为0.7。此外，在人类中的伴X隐性遗传性状还有：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏症，具有这种缺陷的人，在吸入蚕豆花粉(或食生蚕豆)时或服用磺胺、萘或奎宁的特殊情况下，他们的大量红细胞会突然破坏而造成严重的贫血。男性患者多于女性。又如Duchenne型肌营养不良，次黄嘌吟鸟嘌吟磷酸核糖苷转移酶(HGPRT)缺乏症，性连锁遗传型鱼鳞病等。X连锁隐性遗传的共同特点是发病率有明显的性别差异。按群体遗传学理论计算，如果致病基因的频率为q，男性发病率亦为q，女性发病率则为q2，在人群中男性患者的频率显著高于女性，而且致病基因的频率愈低，女性患者在群体中愈少见，但是隐性致病基因往往以杂合状态存在于女性中。(二)伴X显性遗传 决定一些遗传性状或遗传病的显性基因在X染色体上的遗传方式称为伴X显性遗传(sex-linked dominant inheritance,XD)。由于女性与男性的性染色体组成不同，这类性状的遗传规律在群体中往往女性表现出该性状或遗传病的频率高于男性，而且女性多为杂合子发病。例如抗维生素D佝偻病(vitamin D resistent rickets)。患者(XRXR，XRXr，XRY) 由于X染色体上显性基因(R)的作用使肾小管对磷的重吸收发生障碍，血磷下降，尿磷增高，肠对磷、钙的吸收不良，表现身材矮小，下肢进行性弯曲，呈膝内翻或外翻。但表现度变化很大，最轻的患者可无症状。该致病基因已定位在Xp22.2-Xp22.1。在人类群体中，如果某显性伴性致病基因的频率为p，则女性患者频率：男性患者频率=(p2+2pq)p=1+q1，其中因为p+q=1，可见XD遗传时女性患者比男性患者多一倍以上。三、 鸡的伴性遗传性连锁遗传规律的发现，解开了家鸡中芦花斑羽性状的传递与性别相联系的谜。鸟类性染色体决定性别的机制业已证明雌性为ZW型(异配性别)；雄性为ZZ型(同配性别)。芦花鸡的羽毛黑白相间斑纹性状的遗传分析结果显示，决定斑纹性状的显性基因B在Z染色体上，而W染色体上没有其等位基因。如果芦花雌鸡ZBW与非芦花雄鸡ZbZb交配，F1雄鸡都是芦花(ZBZb)，雌鸡都是非芦花(ZbW)。在F2中，雌鸡的基因型12是ZBW，表型为芦花，12是ZbW，非芦花。雄鸡的基因型12为ZBZb芦花，12为ZbZb非芦花。由于芦花鸡羽毛在雏鸡阶段的绒羽为黑色且头顶上有黄色斑点，成年时，羽毛才变成黑白相间的横纹。如果采用上述杂交方法，根据交叉遗传原理可以准确无误地预见，杂交子代的小鸡中凡属具有黑色绒羽、头顶有黄色斑点者一定是雄鸡。实验结果与家禽生产实践的结果均已证明，利用伴性遗传原理进行芦花鸡的早期性别鉴定准确无误。多饲养母鸡，大量淘汰公鸡，无疑有利于蛋用鸡的生产。遗传学为经济建设服务由此可见一斑。四、植物的伴性遗传研究发现女娄菜(M.album)有宽叶和窄叶型两种，这种差别与X染色体上一对B、b基因有关。窄叶型为隐性，花粉粒不孕，Xb花粉粒死亡。当雌性宽叶纯合体植株与窄叶雄株杂交，子代将产生全是宽叶的雄株。如果雌株为杂合体的宽叶亲本与窄叶的雄株交配，子代同样全是雄性，但是，半数是宽叶，半数是窄叶。若将一株杂合的宽叶雌株与宽叶雄株杂交，子代产生雄株和雌株，但雌株全是宽叶，雄株中半数是宽叶，半数是窄叶。需要特别注意的是在植物界，配子体世代或为雄性或为雌性，而与之相交替的孢子体世代是无性的，带有孢子，与动物相比雌雄间的差别较不明显。大多数种子植物，雌雄配子体着生在同一植株(孢子体)上，甚至着生在同一朵二性花内，是雌雄同花植物。在许多情况下，雌蕊和雄蕊着生在同一植株的不同花内，因此称做雌雄同株(monoecious)雌雄异花植物，如玉米。在雌雄同花和雌雄同株间有许多中间状态，出现十分复杂的现象。葫芦科的一个种称为喷瓜(Ecballium elaterium)的性别是由3个基因aD，a+，ad决定的，aD对a+为显性，a+对ad为显性。aD是决定雄性的基因，a+是决定雌雄同株的基因，ad基因决定雌性。这种植物既可以是雌雄同株又可以是雌雄异株的(不可能存在aDaD纯合子，因为它不可能由两个雄性杂交产生)。附录主要参考文献【1】 王望九主编、医学遗传学、北京：中国中医药出版社，2007年1月，18-20【2】 吕峻峰 麻宏伟、X连锁迟发性脊椎骨骺发育不良遗传学研究进展国外医学：遗传学分册2004年第27卷第4期【3】 Whyte MP, Gottesman GS, Eddy MC, et al. X-linked recessive spondyloepiphyseal dysplasia tarda. Clinical and radiographic evolution in a 6-generation kindred and review of the literature.Medicine (Baltimore), 1999,78(1): 9-25.【4】 Matsui Y, Yasui N, Ozono K, et al. Loss of the SEDL gene product(Sedlin) causes X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda:Identification of a molecular defect in a Japanese family. Am J Med Genet, 2001, 99(4): 328-330.【5】 Mumm S, Christie PT, Finnegan P, et al. A five-base pair deletion in the sedlin gene causes spondyloepiphyseal dysplasia tarda in a six-generation arkansas kindred. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85(9): 3343-3347. 【6】 Gecz J, Hillman MA, Gedeon AK, et al. Gene structure and expression study of the SEDL gene for spondyloepiphyseal dysplasia tarda. Genomics, 2000, 69(2): 242-251.【7】 Gedeon AK, Tiller GE, Le Merrer M, et al. The molecular basis of X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda. Am J Hum Genet,2001.68(6): 1386-1397.【8】 Christie PT, Curley A, Nesbit MA, et al. Mutational analysis in Xlinked spondyloepiphyseal dysplasia tmda. J Clio Endocrinol Metab,2001, 86(7): 3233-3236.【9】 Mumm S, Zhang X,