轻度认知损害和阿尔茨海默病的大脑灰质体积及其与记忆功能的关系.doc

1. 前言中初次出现的英文简写ROIMCIVBM应有全称!2. 表2中的数据，有的标准差还大于均数，是否应用参数检验？应请教统计学老师3. 表3、表4中缺少有意义的数据标注。 4. 参考文献部分请完善文献的完整起始页码，如18998应改为189-198。5. 请教个问题，在表4中，黄色标注部分是否缺失数据？ 红色标注部分之前对应的部分，是什么内容，也有缺失？ 文飞 2012-6-1轻度认知损害和阿尔茨海默病的大脑灰质体积及其与记忆功能的关系 基金项目：国家自然科学基金（编号：30500178，30971044）；科技部863计划（编号：2007AA02Z421）；美国国立老龄研究所与Fogarty国际中心（编号：R21AG028180-01A2）* 北京大学精神卫生研究所，卫生部精神卫生学重点实验室（北京 100191） 通讯作者（Email：huali_） 美国加州大学尔湾分校 北京大学第三医院放射科何毅* 王华丽* 苏敏莹 袁慧书 李涛* 张美燕* 于欣*【摘要】 目的 考察轻度认知损害（mild cognitive impairment，MCI）和阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）的大脑灰质体积是否存在异常及其与记忆功能的关系。方法 本研究共纳入56例轻度AD、14例MCI和16例正常对照，所有被试均进行了记忆功能测查和磁共振影像检查。影像数据分析采用患者基于体素的脑形态学分析（voxel-based morphometry，VBM）。结果 AD组和MCI组记忆测验评分下降，呈AD组MCI组对照组趋势。AD组双侧颞叶、额叶及顶叶大脑灰质明显萎缩，其中额叶及顶叶萎缩比MCI组严重（P0.05）。在AD组中，瞬时物品回忆分数与颞叶、额叶及顶叶等广泛皮层区域存在关联。30分钟物品延迟回忆分数与双侧额上回、丘脑，右侧前扣带回、额内侧回、颞中回、中央旁回灰质体积显著相关（均P0.001）。复合记忆分数与左侧海马旁回、颞中回、楔前叶、额上回、额中回、扣带回以及右侧海马旁回、额内侧回以及额下回的灰质体积密切相关（均P0.001）。而在MCI与正常对照组中，未发现灰质体积与记忆测验评分显著相关的脑区。结论 AD患者存在广泛的大脑灰质萎缩，AD患者的记忆损害与其密切相关。MCI的大脑体积与记忆能力间无显著相关，提示记忆损害尽管是MCI 的早期信号，但并不直接归因于脑萎缩，尚需进一步开展微观结构或功能连接的研究。【关键词】 轻度认知损害 阿尔茨海默病 基于体素的形态学分析 记忆功能 Relationship between brain gray matter volume and memory performance in mild cognitive impairment and Alzheimers disease: a voxel-based morphometric study. HE Yi, WANG Huali, SU Minying, YUAN Huishu, LI Tao, ZHANG Meiyan, YU Xin. Dementia Care & Research Center, Peking University Institute of Mental Health, Key Laboratory of Mental Health, Ministry of Health, Beijing 100191, ChinaObjective: To explore the relationship between the gray matter loss measured with voxel-based morphometry (VBM) and memory performance in mild cognitive impairment (MCI) and Alzheimers disease (AD). Methods: Eighty-six subjects were recruited, including 56 patients with mild AD, 14 subjects with MCI, and 16 healthy controls. All subjects were administered the comprehensive memory tests, All 3D T1 images were analyzed by the procedures of optimized VBM analysis. Results Compared to control group, memory performance were significantly worse in AD and MCI groups, in a pattern of ADMCIcontrol. Gray matter loss was detected extensively in temporal, frontal and parietal lobes in AD group. More severe atrophy in frontal and parietal lobes was involved in AD compared to MCI group. In AD group, the 3D statistical maps showed extensive cortical areas in temporal, frontal and parietal lobes were linked to immediate object memory performance. Score of 30-min delayed recall of objects correlated strongly with gray matter density in bilateral superior frontal gyri, thalamus, right anterior cingulate, medial frontal gyri, middle temporal gyri, paracentral lobule (P0.001). Composite memory score was closely correlated with gray matter density in left parahippocampal gyrus, middle temporal gyri, precuneus, superior frontal gyri, middle frontal gyri, cingulate gyrus, and right parahippocampal gyrus, medial frontal gyri, and inferior frontal gyri (P6个月。1.1.2 轻度AD患者56例（AD组） 入组标准：符合ICD-10痴呆诊断标准（研究用）5；符合NINCDS-ADRDA制订的很可能AD诊断标准（1984年版与2007年版）6；CDR评分为0.51分；Hachinski缺血指数4分。排除标准：其他可能引起痴呆的原因，如脑血管疾病（包括脑出血、脑梗死），血清学检查除外叶酸水平低下、VitB12水平低下及甲状腺功能低下，头颅MRI平扫除外脑部梗死灶、软化灶及其他占位性病变等；除外混合性痴呆。其中男14例，女42例，年龄5295岁。1.1.3 对照组 广告征集的正常老年志愿者16例，其中男6例，女10例，年龄5281岁。无记忆障碍主诉、认知功能损害病史。排除可引起脑功能障碍的严重神经系统疾病、严重和不稳定的内科疾病、精神分裂症、情感障碍、药物或酒精滥用史、严重头部外伤、目前服用可以引起认知功能障碍的药物、色盲。3组性别、年龄、受教育年限具有可比性。本研究获北京大学精神卫生研究所伦理委员会批准，所有研究被试均提供书面知情同意。1.2 认知功能评估 使用以下三种量表评定：简易智能精神状态检查量表（mini-mental state examination, MMSE）评估各组被试的总体认知功能7。跨文化常见物品记忆测验包括即刻记忆、5分钟延迟回忆和30分钟延迟回忆，分别反映瞬时记忆、短期记忆和延迟回忆。韦氏逻辑记忆测验（WMS-IIIR）8由3个不同难度程度的小故事组成，反映被试的逻辑记忆能力。所有测查由经系统培训的神经心理测查员完成，评定者间一致性良好。完成上述记忆测验时间为45-50分钟。1.3 影像学检查 本研究采用Siemens 3T MR 全身成像系统（德国Siemens TrioTim vision系统）。所有研究被试高分辨率3D颅脑T1加权像通过3D MPRAGE序列获得, 扫描参数如下: TR2530ms，TE3.44ms，TI1100ms，层厚1 mm，视野（FOV）256mm256mm，矩阵256256，体素1 mm1 mm1 mm，全脑共采集192层轴位图像。同时，本研究对所有研究对象进行常规的MR 扫描 (T1加权像和T2加权像)。采集图像由2名经验丰富的放射科医师阅读。所有纳入研究的研究对象MRI检查并未发现任何形态学异常，参照Teipel等9的方法，所有研究被试白质目测正常。1.4 影像学数据采集与处理 本研究采用优化VBM分析。所有DICOM图像转换为NIFTI格式，采用SPM5（http:/www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm5/）10进行偏倚校正后将颅脑高分辨率3D T1加权像分割提取优化的灰质、白质和脑脊液，优化VBM具体流程为：（1） 校正后图像配准至标准T1模板；（2）标准化；（3）分割提取灰质或白质；（4）按东亚人群大脑模板进行校准；（5）采用标准化参数对分割图像进行调制；（6）高斯平滑处理；（7）将调制参数应用至经处理的灰质图像，则可通过统计分析进行颅脑灰质体积比较。1.5 统计学方法 采用SPSS11.5软件进行统计分析。非连续变量采用Kruskal-Wallis H检验，连续变量采用方差分析(ANOVA)。VBM分析结果以国际通用的统计参数图表示，取多重比较以Bonferoni校正后以P6.86？，p0.05）；MCI组逻辑记忆和复合记忆评分显著下降(t分别为7.29和8.62， p0.05)； MCI组各项记忆评分均介于AD与MCI之间，三组间记忆评分呈现ADMCINC趋势（表2）。表2. 三组被试认知功能评分比较 （s）组别nMMSE评分物品即刻回忆评分5min延迟回忆评分30min延迟回忆评分逻辑记忆评分复合记忆评分AD组5617.35.31,2)4.01.71,2)2.42.21,2)1.82.31,2)2.21.81,2)10.46.91,2)MCI组1426.01)28.18.91)NC组168.61.410.63.436.25.71) 与NC比较，方差分析后两两比较， P0.05 2) 与MCI比较，方差分析后两两比较，P0.052.3 三组被试大脑灰质体积比较 与正常对照相比，AD组颞叶、顶叶及额叶存在显著的大脑灰质萎缩（T=5.287.38，P0.05）；与MCI组相比，AD组额叶、顶叶、岛回的萎缩更为严重（T=5.177.02，P0.05）。而MCI组与正常对照组之间无显著差异，见表3。表3三组被试大脑灰质体积显著差异的脑区（P0.05，FWE校正）脑区体素数目Z值Talairach坐标PxyzAD组NC组左侧海马旁回42775.95-10-1-180.001左侧楔前叶9205.180-54430.001左侧额叶内侧面8525.16051160.001左侧顶下小叶6865.49-42-44500.001左侧缘上回6864.53-59-45350.023左侧梭状回3255.56-49-71-150.001左侧颞中回3254.82-65-51-60.007右侧尾状核42776.334-3500.001右侧中央旁小叶9204.82-31440.007右侧中央后回9204.742-41650.009右侧扣带回8524.75227340.009右侧岛回3745.16440-30.001AD组MCI组左侧岛回3385.16-442-20.002左侧额中回2545.08-465150.002左侧顶上小叶2144.61-34-46570.016左侧旁中央小叶2144.61-14-42570.016右侧尾状核2805.5828-3550.001右侧丘脑2805.0620-30130.0022.4 AD组与MCI组灰质体积改变与记忆评分的关系 AD组，颞叶、额叶及顶叶等广泛皮层区域与瞬时物体记忆相关（T=5.236.81，P0.001）；30分钟物体延迟回忆分数与双侧额上回、丘脑，右侧前扣带回、颞中回、额内侧回、中央旁回灰质体积显著相关（T=4.877.37，P0.001）。复合记忆分数与左侧海马旁回、颞中回、楔前叶、额上回、额中回、扣带回以及右侧海马旁回、额内侧回以及额下回的灰质体积密切相关（T=5.456.51，P0.001，见表4及图1）而MCI组未发现显著的阈上簇团与这些记忆分数显著相关。（见图1）图1. VBM分析记忆功能评分与大脑灰质体积相关性的统计参数图。AD=阿尔茨海默病，MCI=轻度认知损害，IOM=瞬时物体记忆，DRM-30=30分钟延迟回忆，CMS=复合记忆分。表4 AD组中与各记忆评分相关的脑区 (n=56)脑区体素数目Z值Talairach坐标Pxyz瞬时记忆左侧楔前叶7794.670-37460.0013.360-54430.001左侧额下回44974.54-513570.001左侧额中回？4.28-3029340.001左侧额上回？4.2-4036260.001左侧海马旁回5274.1-22-33-30.001左侧颞中回4204.03-38-4640.0013.5-49-3900.001左侧顶上回3073.78-24-58380.001左侧顶下回？3.46-36-48410.001左侧颞上回？3.16-34-53300.001左侧丘脑2213.39-8-260.001右侧额内侧回2554.22436240.001右侧额中回？3.492229350.001右侧海马旁回2743.8540-39-10.001右侧顶下回1323.5238-45410.001右侧丘脑2213.478-390.00130分钟延迟回忆右侧额上回3313.482650-40.001右侧丘脑1993.6416-26-50.00124-2900.001右侧前扣带回3313.81224320.001右侧额内侧回2064.062038220.001右侧中央旁回1263.734-40500.001右侧颞中回1333.7938-5680.001左侧额上回3073.65-2410460.001左侧丘脑2223.7-18-31-20.001复合记忆左侧海马旁回3384.02-22-31-30.001?1013.79-38-4720.001左侧颞中回1013.12-50-39-10.001左侧楔前叶983.88-20-56360.001左侧额上回433.41-3644-190.001左侧额中回3617？4.16-3031300.0013.81-3810440.001左侧扣带回3.93-2210460.001右侧海马旁回12063.8842-32-90.001右侧额内侧回435？4.382238220.0013.672031330.001右侧额下回533.41402880.0013 讨论本研究中，MCI和AD患者表现出多个记忆领域受损，与之前的研究一致11，我们的研究目的是为了探索这些记忆领域受损的体积基础。正如预测，AD患者在广泛的额、顶、颞叶等脑区均存在显著的大脑灰质体积萎缩，而MCI的脑体积则是介于正常老化和AD之间。在接下来的相关研究中，我们发现仅在AD患者中，多个记忆领域，包括瞬时记忆、延迟回忆和复合记忆与大脑灰质体积存在正相关。而在MCI组中，并未发现任何记忆领域与大脑灰质体积存在线性相关。首先，我发现在AD组中，瞬时记忆主要与弥漫的大脑皮层灰质体积正相关，这与之前的研究结果基本一致，如Baddeley等研究表明瞬时记忆术语工作记忆范畴，由语音环路、视空间功能和执行功能三大系统构成，而这些系统依赖于全脑多个脑区间的协调作用12。同时，我们发现在AD组中，延迟回忆主要与集中于额叶、颞叶的脑区呈正相关，之前有关延迟回忆与脑区间相关的研究结果并不一致，如Di Paola等发现与AD患者延迟回忆相关的脑区主要集中于内嗅皮层13，Berlingeri等则发现延迟回忆与海马后部和海马旁回脑区相关14，而 Leube等将AD、MCI、NC视为认知缺陷的连续过程，未发现与延迟回忆相关的脑区15。考虑造成差异的原因主要为所使用的延迟回忆的测量工具的差异（如图像回忆和单词回忆）以及分析方法的差异（如使用ROI法，即预先设置了感兴趣的脑区，而忽略了可能的潜在脑区）。在MCI组，我们并未发现任何记忆领域与大脑灰质体积存在线性相关。有研究发现，在正常成人中，认知功能与大脑灰质体积呈负相关，即体积越小，认知功能越好，并对此解释为：在大脑发育过程中存在突触删除机制，即在发育过程中删除无效的突触，导致大脑体积减小，认知功能改善，使得大脑体积与认知功能呈负相关，即在正常人群中，是由发育性突触删除机制支配二者间的相关；而在AD患者中，却正与此相反，即脑体积越小、认知功能越差，这种与正常人群的差异可归因于疾病的病理机制，即在AD患者中，病理性机制取代了突触删除机制来支配这二者间的关联。而MCI作为AD与正常老化间的中间状态，其大脑灰质体积与记忆功能间未发现任何相关，可解释为在MCI阶段，疾病的病理机制与突触删除机制处于平衡状态，正是由于这这两种相反的作用机制导致MCI大脑灰质体积与记忆功能间无相关 16。本研究仍存在一定局限性。本研究采用优化的VBM技术，进行了结构影像与记忆功能的相关分析，应进一步进行多模态及微结构或功能连接的研究。此外，本研究仅为横断面研究，值得进行追踪观察，从而进一步了解认知功能的演变与影像学特征的关联。致谢：感谢北京大学第三医院赵强、廖晶协助影像学图像采集，美国加州大学尔湾分校Kevin Head和Daniel Chang协助影像学图像处理与VBM分析，以及北京大学第六医院赵学英、李微协助认知功能测查及研究协调工作。参考文献1 于欣, 肖世富, 王华丽, 等. 老年精神病学 M. 第1版. 北京: 北京大学医学出版社, 2008, 129-130.2 刘洁琼，张新卿. 影像学技术在阿尔茨海默病早期诊断中的应用J. 中国神经精神疾病杂志, 2007,33(8):510-512.3 Ferreira LK, Diniz BS, Forlenza OV, et al. Neurostructural predictors of Alzheimers disease: a meta-analysis of VBM studies J. Neurobiol Aging, 2011, 32(10): 1733-41.4 Petersen RC, Smith GE, Waring SC, et al. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome J. Arch Neurol, 1999, 56(3): 303-8.5 刘平, 于欣, 汪向东, 等. ICD-10精神与行为障碍分类（研究用诊断标准）M. 北京: 人民卫生出版社, 1993,31-47.6 Dubois B, Feldman HH, Jacova C, et al. Research criteria for the diagnosis of Alzheimers disease: revising the NINCDS-ADRDA criteria J. Lancet Neurol, 2007, 6(8): 734-46.7 Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. Mini-mental state. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician J. J Psychiatr Res, 1975, 12(3): 189-98.8 Wechsler D. Wechsler Memory ScaleThird Edition M. 3rd ed. TX: The Psychological Corporation, 1997.9 Teipel SJ, Hampel H, Alexander GE, et al. Dissociation between corpus callosum atrophy and white matter pathology in Alzheimers disease J. Neurology, 1998, 51(5): 1381-5.10 Ashburner J, Friston KJ. 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