药理学 第二十二章 抗高血压药.ppt

抗高血压药 第二十二章 22 抗高血压药 血压 140 90mmHg 18 7 12 0kPa 者为高血压 高血压 原发性高血压 高血压病 占95 继发性高血压 症状性高血压 根据舒张压高度和损害的程度分为轻 中 重度或一 二 三期高血压病 第一节抗高血药的分类 血压水平的定义和分类 分类收缩压 mmHg 舒张压 mmHg 理想血压 120 80正常血压 130 85正常高值130 13985 891级高血压 轻 140 15990 99临界高血压140 14990 942级高血压 中 160 179100 1093级高血压 重 180 110单纯收缩期高血压 140 90临界收缩期高血压140 149 90 22 抗高血压药 外周血管阻力BP维持依赖于心输出量血容量降低外周阻力抗高血压药减少心输出量 主要因素 22 抗高血压药 合理应用抗高血压药 控制血压 推迟动脉粥样硬化的形成和发展 减少脑 心 肾等并发症 降低死亡率 延长寿命 若控制体重 低盐饮食 限制饮酒 适当的运动等 会取得更好的效果 22 抗高血压药 抗高血压药根据作用部位及作用机制 分为以下四大类 交感神经阻滞药 中枢性抗高血压药 可乐定等 神经节阻断药 抗去甲肾上腺素能神经末梢药 利血平 胍乙啶 肾上腺素受体阻断药 受体阻断药 普萘洛尔等 受体阻断药 哌唑嗪等 和 受体阻断药 拉贝洛尔 22 抗高血压药 直接舒张血管药 肼屈嗪 硝普钠 血管舒张药 钙通道阻滞药 硝苯地平等 钾通道开放药 米诺地尔等 影响血管紧张素 形成和作用药 血管紧张素转化酶抑制药 卡托普利等 血管紧张素 受体阻断药 氯沙坦 缬沙坦等 利尿药 氢氯噻嗪 吲达帕胺等 22 抗高血压药 利尿药 受体 心 22 抗高血压药 第二节常用抗高血药 1 作用 1 舒张小A 2 减弱心功能 3 抑制胃肠蠕动和分泌 2 机制 1 激动中枢的 2和I1 咪唑啉受体 使外周交感神经活动降低 2 激动中枢的 2受体可引起镇静 3 激动脑阿片受体 可以降压和治疗阿片类药物的戒断症状 一 作用于中枢系统的药物 药理作用及机制 可乐定 clonidine 22 抗高血压药 治疗中度高血压治疗高血压危象合并溃疡病的高血压控制吗啡类药物的戒断症状 应用 22 抗高血压药 常见嗜睡 口干出现性功能障碍 直立性低血压 心动过缓 个别人睡眠障碍久用致水钠潴留而减弱降压作用久用突然停药可出现交感神经功能亢进现象 如血压骤升 心悸 出汗等禁用1 CNS处于抑制状态的病人 2 需高度集中注意力的工作者 不良反应 22 抗高血压药 莫索尼定 moxonidine 1 第二代中怄性降压药 2 口服易吸收 1次 日给药 3 激动I1 咪唑啉受体而降压 4 治疗轻 中度高血压 5 无减弱心功能及镇静作用 22 抗高血压药 利血平 reserpine 降压作用较弱 缓慢 温和 持久 达最大效应后再增加剂量 降压效应并不进一步增加 只能延长作用时间 且增加不良反应 有镇静和安定 与耗竭脑内儿茶酚胺和5 HT有关 降压机制 使去甲肾上腺素能神经末稍囊泡失去浓缩和储存能力 并降低再摄取能力 最终致递质耗竭 使交感神经传导受阻 血压下降 复方制剂 合用利尿剂 治疗轻 中度高血压 长期单用易引起抑郁症 胃溃疡等不良反应 二 影响肾上腺素能神经递质药 22 抗高血压药 胍乙啶 guanethidine 1 药理作用 降压作用强而持久 2 无中枢抑制作用 3 机制 经主动转运至神经末稍囊泡 在囊泡内被浓缩 并代替去甲肾上腺素贮存于囊泡 使正常递质耗竭 4 治疗中 重度高血压及其他抗高血压药无效的严重高血压患者 5 不良反应主要为较严重的体位性低血压 6 禁用于伴有严重动脉硬化及心 脑 肾循环不良等症 22 抗高血压药 三 肾上腺素受体阻断药 受体阻断药所有的 受体阻断药均有不同程度的降压效果 其作用机制包括 1 阻断心脏 1受体降低心肌收缩力及心输出量 2 阻断 1受体使肾素分泌减少 随之降低血浆血管紧张素 水平 3 阻断交感神经末梢突触前膜 2受体 抑制正反馈作用 减少去甲肾上腺素的分泌 4 在中枢水平 影响交感神经系统的控制 5 改变压力感受器的敏感性 6 增加前列环素的合成 22 抗高血压药 普萘洛尔 proprano1o1 1 又称心得安 为非选择性 受体阻断药 2 生物利用度低 且个体差异大 血药浓度的个体差异可达20倍 3 易通过血脑屏障和胎盘 主要在肝脏代谢 代谢物90 以上从肾脏排泄 4 合用氢氯噻嗪降压作用更明显 尤其适用于伴有心输出量 肾素偏高或伴有心绞痛 脑血管病变的高血压患者 22 抗高血压药 5 抗高血压优点 不引起直立性低血压 较少引起头痛和心悸 6 不良反应 血中甘油三脂 HDL 7 禁忌证 型糖尿病 支哮 末梢血管疾患 心动过缓 房室传导阻滞等 22 抗高血压药 1受体阻断药1 选择性阻断血管平滑肌突触后膜 1受体 舒张小动 静脉血管平滑肌 降低外周阻力而降压 2 是一类疗效较好且不良反应较少的抗高血压药 哌唑嗪 prazosin 1 口服易吸收 首过效应显著 与血浆蛋白结合率高 大多经肝代谢并由胆汁排出 2 药理作用 对血管平滑肌突触后膜 1受体具有高度的选择性 22 抗高血压药 3 对突触前膜 2亲和力弱 故降压时心率加快不明显 4 长期应用能改善脂质代谢 降低总胆固 增高HDL 5 松弛膀胱及尿道平滑肌 6 适用于治疗轻 中度高血压 更适用于合并前列腺肥大的老年人 7 主要不良反应 首剂效应 即症状性体位性低血压 睡前小剂量服用可避免 22 抗高血压药 和 受体阻断药拉贝洛尔 Iabetalo1 1 对 1和 1 2受体均有竞争性阻断作用 阻断 受体的作用较 受体强 2 能减慢心率 减少心输出量 3 降压作用温和 适用于治疗各型高血压 4 对脂质代谢无影响 22 抗高血压药 四 血管舒张药直接舒张血管药肼屈嗪 hydralaz ne 1 药理作用 1 扩张小动脉降压 可反射性增加心率和心输量 提高血浆肾素活性及水钠潴留 2 直接使去甲释放而增强心肌收缩力 2 作用机制 未完全阐明 1 通过血管内皮细胞释放NO 使血管平滑肌松弛 2 血管平滑肌细胞膜超极化而干扰Ca2 内流 使血管平滑肌松弛 22 抗高血压药 3 常与 受体阻断药 利尿药合用 治疔中 重度高血压 4 不良反应及注意事项较多 长期应用可致水钠潴留 体重增加 四肢浮肿及充血性心衰的发展 长期大量应用 400mg 日以上 可引起红斑狼疮综合征及类风湿性关节炎 5 妊娠早期妇女禁用 22 抗高血压药 五 钙拮抗剂 calciumchannelblockers 1 阻滞钙通道 细胞内钙减少 致小动脉平滑肌松弛 外周阻力降低 血压随之下降 2 激活压力感受器心率加快 但维拉帕米和地尔硫卓由于直接的负性频率作用不出现或极轻度出现心率加快 增强的交感神经活性对心脏的兴奋作用有利于克服钙拮抗剂减弱心肌收缩力的影响 22 抗高血压药 3 在降压的同时不降低心 脑 肾等重要器官的血流量 有时还能改善其血流量 对高血压伴有糖尿病患者及实质性肾病者有利 4 亲脂性较高的二氢吡啶类如尼莫地平 和氟桂嗪类可改善脑循环 对痉挛血管的扩张作用尤其明显 22 抗高血压药 5 抑制血小板聚集 增加红细胞变形能力和降低血粘滞度等作用 从而改善组织血流 6 利尿作用 有些二氢吡啶类药物有持续的排钠利尿作用 7 长期应用可逆转或改善高血压所致的心血管肥厚 改进其顺应性 利于预后 22 抗高血压药 六 钾通道开放药1 降压机制可能 K 通道开放K 外流细胞膜超极化电压依赖性钙通道失活钙内流Na Ca2 交换钙外流 血管舒张 22 抗高血压药 吡那地尔 pinacidil 1 钾通道开放药中首先开发的强血管扩张药 2 体内过程 口服易吸收 生物利用度约80 肝内代谢 其代谢物仍具降压作用 代谢物及少量原形药物经肾排出 3 药理作用 降低外周血管阻力 收缩压和舒张压均下降 心率反射性加快 其降压作用强于哌唑嗪 与氢氯噻嗪利尿药合用时药效与甲基多巴相似 22 抗高血压药 4 主要用于轻 中度高血压病 与利尿药 受体阻断药合用可提高疗效 并能减轻水肿和心率加快等不良反应 5 不良反应 常见为水肿 发生率25 一50 22 抗高血压药 七 影晌血管紧张素 形成和作用药在心血管方面 血管紧张素 angiotensin Ang 可使全身小动脉及静脉收缩 促进血管平滑肌及心肌细胞的生长与增生 促进胶元纤维的合成 因此从循环及组织水平干预RAS是治疗高血压的重点之一 目前临床应用的药物主要是从抑制Ang 转化酶和阻断Ang 受体二方面对RAS进行干预 22 抗高血压药 八 血管紧张素转化酶抑制药应用Ang 转化酶抑制剂 angiotensinconvertingenzymeinhibitors ACEl 降低Ang 的水平是治疔高血压的重大进展 卡托普利是于1977年首先用于治疗高血压的ACEI 22 抗高血压药 1985年不含巯基的依那普利诞生 其降压作用增强 毒性减轻 之后相继合成了高效 长效且不良反应少的ACEI 至今已有20余种 且临床应用范围扩大 除应用于心血管疾病的治疗外 已开始应用于中枢神经系统 内分泌系统疾病的治疗 目前ACEI在化学结构上有含巯基 羧基和磷酰基三类 用于临床的有巯基类以卡托普利为代表 羧基类以依那普利为代表 磷酰基类以福辛普利为代表 22 抗高血压药 体内过程 ACEI中许多药物为含乙酯的前体药物 前体药物抑制ACE的强度较其活性代谢产物弱100一1000倍 但其口服生物利用度明显大于其活性代谢产物 这些前体药物在肝脏经酯酶水解转化为活性的酸或二酸衍生物 发挥强大的抑制ACE的作用 22 抗高血压药 药理作用及作用机制 1 抑制血浆RAS ACEI高度选择性抑制AngI转变为Ang 1 扩张血管 降低血压 2 减少醛固酮增多所致钠水潴留 3 降低交感神经兴奋性 22 抗高血压药 2 抑制局部组织的RAS 局部组织中的ACE对ACEI更敏感 ACEl主要抑制组织中的ACE 而不是血流中的ACE 对伴有肾素水平增加 减少或正常的高血压均有明显的降压作用 长期应用可产生抗交感神经作用 ACEI也能舒张脑血管 降低肾血管和冠状血管的阻力 增加肾及冠脉流量 22 抗高血压药 3 抑制激肽释放酶系统使缓激肽降解 使其发挥扩血管作用 4 促进前列腺素释放有学者认为ACEI可激活磷脂酶A2 使花生四烯酸的代谢产物PGE2和PGF2a浓度增高 血管扩张 但新一代ACEI如喹那普利无此作用 22 抗高血压药 5 促进血管内皮释放NO该作用是ACEI减少缓激肽的水解所致 缓激肽是血管内皮L 精氨酸 NO途径的重要激活剂 作用于内皮的 2受体引起NO和内皮依赖性超极化因子 EDHF 释放 使其发挥舒张血管和抑制血小板粘附及聚集的作用 22 抗高血压药 6 改善左室心肌肥厚和抑制血管平滑肌增生肥大Ang 可促进生长因子表达和蛋白合成 ACEI减少Ang 生成而抑制心血管肌细胞重构 改善心血管功能 7 减少自由基ACEI能抑制微粒体的脂质氧化和抑制白细胞产生自由基 有助于保护组织缺血和再灌注损伤 8 调节脂蛋白代谢可降低胆固醇及甘油三酯 增加高密度脂蛋白 22 抗高血压药 图23 3转化酶抑制药降压机制示意图 血管扩张 前列腺素 NO 22 抗高血压药 应用 1 适用于各期高血压 2 治疗急性高血压首选卡托普利 3 逆转左室肥厚选用福辛普利 雷米普利 4 治疗高血压伴CHF选卡托普利 依那普利及培哚普利 5 治疗肝肾功能不全和老年性高血压选福辛普利和苯那普利 6 治疗高血压伴稳定型心绞痛用西拉普利较为安全 22 抗高血压药 不良反应 1 发生率较低 病人耐受良好 2 常见 1 低血压 从小剂量开始 2 咳嗽 此反应可能与缓激肽 P物质及 或 前列腺素在肺内蓄积有关 3 高血钾 见于伴有肾功不全或服用保钾利尿药 补钾及 肾上腺素受体阻断药的患者 22 抗高血压药 4 影响胎儿发育 甚至胎儿死亡 可能与低血压有关 故妊娠禁忌 5 其他 皮疹 急性肾功能衰竭 血管神经性水肿 味觉异常 卡托普利 糖尿 肝毒性 22 抗高血压药 九 血管紧张素 受体阻断药由于其对Ang 受体的特异性结合 避免了ACEI的某些不良反应 另外ACEI对组织中AngI经胃促胰酶途径转变为Ang 无影响 而Ang 受体阻断药则可从受体水平阻断二种途径生成的Ang 22 抗高血压药 氯沙坦 losartan 第一个强效的选择性AT1受体可逆性阻断药 体内过程 1 口服吸收快 生物利用度为33 2 t1 2为2小时 其代谢产物EXP 3174作用较母体强10一40倍 且t1 2长为6一9小时 母体及代谢产物从尿液和粪便中排出 3 每天服用1次即可 24h平稳降压 22 抗高血压药 药理作用 1 阻断Ang 介导的血管收缩 降低外周阻力 2 阻断Ang 介导的钠水潴留 3 拮抗Ang 介导心血管细胞重构 4 降低中枢和外周交感神经活性 5 大剂量降低血浆尿酸水平 该作用是氯沙坦独有的 22 抗高血压药 氯沙坦对日间和夜间血压均降低 而基础血压越高降压幅度越大 最大降压效应一般于用药后3一6周出现 其降压效能与依那普利相似 应用 1 治疗高血压血浆肾素浓度与舒张压降低有线性关系 故最小有效剂量可依据基础血浆肾素活性而定 22 抗高血压药 2 改善左心室肥厚 对抗Ang 促进血管平滑肌细胞和心肌细胞增生的作用 另外 AT1受体被阻断后表现出AT2受体的效应 AT2受体有抗增殖作用 故应用氯沙坦后有利于缓解心肌肥厚 3 治疔充血性心力衰竭 可降低心脏后负荷 增加心输出量 22 抗高血压药 4 治疔心梗 在研究心梗后心肌结构重建的实验中 用氯沙坦治疗4周后 梗塞面积明显缩小 左心室壁变薄 纤维组织减少 5 防治血管成形术后再狭窄 因血管成形术损伤血管壁使血管平滑肌增生而造成再狭窄 氯沙坦可减少内膜损伤反应及抑制血管平滑肌增生 起到防治作用 22 抗高血压药 6 肾脏保护作用 可扩张出人球小动脉 不引起肾小球滤过率降低甚至可升高 表现出更好的肾脏保护作用 不良反应 1 氯沙坦的不良反应轻且短暂 2 偶有头晕和与剂量有关的体位性低血压 在血浆肾素水平高的患者可引起低血压 血容量减少的患者可能出现低血压症状 应减少氯沙坦的初始用量 22 抗高血压药 3 在伴有肾脏疾病和应用保钾作用药物者可出现高钾血症 4 禁用于妊娠患者 因胎儿从4个月起肾脏的灌注依赖于RAS的发育 应用氯沙坦会引起胎儿损伤或死亡 22 抗高血压药 缬沙坦 valsartan 1 在人体组织中的受体亲和力要比氯沙坦强5倍 2 原药发挥作用 无需肝脏代谢 3 降压作用具有良好的量效依赖关系 明显优于氯沙坦 剂量增加 治疔时间延长 降压效果越明显 4 临床应用及不良反应同氯沙坦 22 抗高血压药 十 利尿药 氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide 1 降压作用温和 持久 2 独用治疗轻度高血压 合用治疗中 重度高血压 3 基本机制是排钠利尿 1 用药初期由于细胞外液和血容量减少而降压 22 抗高血压药 2 持久降压因小动脉壁细胞内少钠 经Na Ca2 交换