无菌工艺模拟参考.docx

1.目的OBJECTIVE制定本方案的目的主要是为了证明位于一楼的流感分装线适合用于分装流感疫苗半成品。将通过无菌工艺模拟来证明包括物料灭菌（消毒）、设施、环境、人员操作等因素在内的生产工艺各个环节可以保证产品的无菌性。另外，无菌工艺模拟还将培训相关操作人员的无菌操作技术并进行流感生产的资质确认。2.方法介绍METHOD INTRODUCTION在工厂的流感疫苗分装包括以下工艺步骤：注射器盒子的解包、疫苗分装与加塞、插杆与贴签。无菌工艺模拟将模拟上述步骤以证明工艺的无菌保证能力。流感疫苗生产战役前，流感分装线须进行连续3个独立批次的无菌工艺模拟，对每班进行连续3次的合格试验；而流感生产后也应进行1次的无菌工艺模拟以证明生产线在生产期间的无菌保持能力。3.参考文献REFERENCE DOCUMENTS- 无菌分装工艺的模拟- 流感疫苗分装工艺规程 - 2013年流感分装线无菌工艺模拟计划 - 2013年度流感疫苗无菌工艺模拟（报告）4. 职责与人员RESPONSIBILITIES AND PERSONNEL4.1 职责 RESPONSIBILITIES- 生产部门在质量部门的指导下负责方案的起草与实施；- 综合支持部门负责洁净室的清洁；- 工程部门负责公用设施的维护；- QC负责本方案中无菌试验、生物负荷与微生物促生长试验等的开展与记录；- 质量部负责审核与批准验证方案和报告，监督并协调各相关部门以保证验证的顺利开展。4.2 人员 PERSONNEL- 参与人员包括：The attendances include:部门Department岗位职能Position姓名Name状态Status分包装生产部PF分装Filling老员工，资质再确认Skilled operator, re-qualification新员工，新资质确认New operators, qualification设备维护Maintenance老员工，资质再确认Skilled operator, re-qualification工程部EN设备维护Maintenance老员工，资质再确认Skilled operator, re-qualification新员工，新资质确认New operators, qualification综合业务支持部GS清洁Bio-clean老员工，资质再确认Skilled operator, re-qualification5.计划PLANNING2014年的流感疫苗无菌工艺模拟分两部分进行：大约在3月份，流感战役前，对分装线进行无菌工艺模拟，分装3批培养基。流感战役后，再进行一次无菌工艺模拟以证明流感分装过程中分装线的适用状态，分装1批培养基。流感战役前的3批无菌工艺模拟；3runs before flu campaign:计划日期Scheduled date2014年3月底End of Mar, 2014批数及批号Batches and Batch No.3批，批号待定3 batches, batch number to be defined.班次Shift3班, 2-3人班3 shifts，2-3 operators/shift分装数量Quantity每批分装约15,500 支注射器（普通剂量约7,500支，婴幼儿剂量约8,000支)Each batch will be filled with 15,500 syringes (about 7,500 of adult dose and 8000 of pediatric dose)分装参与人员Filling Operators设备操作人员Machine Operator辅助人员Filling Assistant分装组员工分装间维护人员Maintainer involved to filling分装间清洁人员Bio-cleaning in filling room流感战役前的1批无菌工艺模拟；计划日期Scheduled date流感战役后，约在6-7月After flu campaign, about in June or July.批数及批号Batches and Batch No.一批，批号待定One batch, batch number to be defined.班次Shift3班, 2人班3 shifts，2 operators/shift分装数量Quantity分装约15,500 支注射器（普通剂量约7,500支，婴幼儿剂量约8,000支)Each batch will be filled with 15,500 syringes (about 7,500 of adult dose and 8000 of pediatric dose)分装参与人员Filling Operators设备操作人员Machine Operator辅助人员Filling Assistant分装组员工分装间维护人员Maintainer involved to filling分装间清洁人员Bio-cleaning in filling room6.设备、设施与物料EQUIPMENT, FACILITIES AND MATERIAL6.1. 物料MATERIALS 约12L TSA培养基溶液（于20L玻璃瓶中 初级包材Primary packaging material:- BD注射器- BD注射器的胶塞 次级包材Secondary packaging material:- BD注射器的插杆20升缓冲瓶 250毫升及1000毫升取样瓶 OPTICAP 10滤器 MIDISART 2000 空气滤器 MIDISART 2000vent filter Sartofluor T8空气滤器硅胶管 Silicone tubing C-Flex 管道 C-Flex tubing IKA MIDI MR1磁力搅拌器 手套箱用消毒剂- 70异丙醇溶液70% IPA solution- 70乙醇溶液70% Ethanol solution6.2. 设备EQUIPMENTSNo.设备Name生产商Manufacturer型号Type位置Location标准操作规程SOP1湿热灭菌柜AutoclaveBelimed Sauter AG18-10-11 HS2R370PF100122FEDEGARIAutoclavis.pFOF/3R319PF1000122无菌连接仪Sterile connecting deviceMGA TechnologiesSC2753R111PF1000633滤器完整性测试仪Filter integrity test deviceSartoriousStedim Biotech GmbHSartocheck4R110PF100143PallPalltronicFlowstart XCR349QA1000214解包机Glove Box SystemAir C2Air C2R111PF1000745自动分装机Automatic filling machineINOVA Phama System GmbHH3-10ER110PF1000706插杆贴签机Labeling and Plunger Rod Insertion MachineINOVA Phama System GmbHEKK182R114PF1000726.3. 设施FACILITIES-注射器分装线位于厂区的一楼：工序Process区域Area级别Grade位置Location分装部件的清洗Washing of filling assemblies清洗间Washing RoomClass DR371灭菌Sterilization准备间与湿热灭菌柜Preparation Room and AutoclaveClass DR370 /R319解包Unpackaging解包间Unpackaging RoomClass CR111分装Filling分装间的层流罩下Under Laminar Flow in Filling Room Class A/BR110插杆Plunger Insertion插杆与贴签间Plunger Insertion and Labeling RoomNo GradeR1147.操作步骤OPERATING PROCEDURE- 在工厂的流感疫苗分装包括以下工艺步骤：注射器盒子的解包、疫苗分装与加塞、插杆。这些工艺步骤都要进行无菌工艺模拟。- 分装所用的胶塞、过滤系统、分装附件和工具等物料，在使用前需要进行湿热灭菌。注意：在流感战役前的第一批APS中，所用的胶塞与分装物料，将在灭菌有效期的最后一天使用。7.1.注射器盒的解包与消毒UNPACKAGING AND DISINFECTION OF SYRINGE TUBS- 注射器盒在手套箱第一个操作台里用消毒剂给外层塑料包装消毒。- 经过消毒后的注射器盒子在手套箱第二个操作台里去除外层塑料包装，将注射器盒子通过传递通道传进分装间；- 在流感战役前的无菌工艺模拟中，对注射器盒子外包表面取样，以评估消毒效果。采样批次Sampling in APS batch流感战役前的APS中One of the APS before flu campaign采样点Sampling position第一个操作台进盒口处和第二个操作台里去除第二层包装前Tub before entering the first work box and tub in the second work box.采样部位Sampling point注射器盒子上表面正中及侧表面正中On the center of upper and side surfaces respectively.采样工具Sampling tools55mm 接触平皿55 mm RODAC plate采样频率Sample frequency三次，APS中每班一次.3 times, once in every shift of APS - 解包时须注意： 不要接触注射器盒子的表面； 分装间操作人员需采第一盒注射器的表面样品。7.2.分装FILLING PROCESS7.2.1.过滤系统的装配 ASSEMBLING OF FILTRATION SYSTEM- 分装前直接观察检查玻璃的培养基罐，培养基应为清澈透明的无菌状态。- 培养基瓶出口端与产品滤器的进口端相连（使用无菌连接仪）；- 除菌滤器的上游端连接加强管与空气滤器，并最终与Sartochck完整性测试仪相连。- 回流管位于产品滤器的下游端并与培养基瓶的进口端相连（使用无菌连接仪）；。- 产品滤器的下游端同时要连缓冲瓶。- 而缓冲瓶经分配器联通分装泵。7.2.2.分装操作 DESCRIPTION OF FILLING OPERATION- 按照SOPPF100076操作分装设备进行分装，分装操作概述：步骤STEPS描述DESCRIPTION1过滤系统装配后，先采集100毫升培养基用于生物负荷测试；另外，采集600ml毫升培养基用于促生长测试。2将蠕动泵速度调至约50rpm，用培养基注满滤器然后以约100rpm的速度回流15分钟以润湿滤器。3使用完整性测试仪进行滤器在线完整性测试。4使用培养基重新注满滤器后，将蠕动泵速度调至150rpm，过滤并向缓冲瓶注入培养5设定日常分装速度（50-85%）。6目检各个泵的分装体积（每批分装约15,500支，其中普通剂量约7,500支，婴幼儿剂量8,000支）7灌注培养基后，分装机会向注射器自动加塞。8顺序标记每一个从分装间出来的注射器针筒盒。- 产品滤器在线完整性检测的参数如下表：检测参数Testing Parameter控制范围Controlling range检测仪Testing equipmentSartocheck 4检测方法Testing method前进流Diffusive flow measurement检测温度Test temperature223测试用气体Type of testing gas氮气Nitrogen进气压力Pressure of inlet gas6 bar湿润液体Wetting agent培养基Media测试压力Testing pressure1,900mbar标准Diffusion limit5.6ml/min* 这里使用的是流感疫苗为介质，53测试时的标准。 - 操作注意事项：在完整性测试前，要检查回管的连接从而避免测试时滤器下游管道崩开； 培养基瓶中应保证有足够的培养基保留到分装结束前泵入缓冲瓶中进行过滤和分装。缓冲瓶中的培养基则应在80-100 rpm下保持连续搅拌。7.2.3.分装的模拟项目 SIMULATING ACTIVITIES DURING FILLING- 在无菌工艺模拟中，分装模拟操作须贯穿整个班次（分装前准备时间除外），并在记录上记录模拟时间和分装时间间隔（参见部分8. 文档）。模拟项目Simulation Items模拟次数Simulated times工艺最大或最小操作条件Maximum or Minimum operating condition of filling process最长分装时间（24小时）；Maximum filling duration (24 hours)每批Every run批生产间隔（清洁后不长于1小时，如0.5小时）Production interval between batches (no more than 1 hour after cleaning, e.g. 0.5hour).每批Every run分装间清洁后最长保持时间（24小时）后开始模拟Simulation after maximum holding time after filling room cleaning (24 hours).开始模拟前，分别采集A、B级区的浮游菌，A级分装机和B级操作台面的接触皿流感战役前的第一批APSThe first run of APS before flu campaign分装区域3人同时操作（分装间的最大容纳人数），至少1小时；每批1次Once every run最慢分装速度（50%的最大速度）；1次/班，至少1500支注射器Once per shift, at least 1500 syringesSOP中规定的最快分装速度（85%的最大速度）；1次/班，至少1500支注射器Once per shift, at least 1500 syringes操作人员休息1次/班Once per shift换班，共3个班次（换班时，分装应继续进行，3个操作人员同时在分装间至少5分钟）1次/班Once per shift人员疲惫（夜班，3个班次连续分装）；每批Every run分装附件在灭菌有效期的最后一天使用流感战役前的第一批APSThe first run of APS before flu campaign胶塞在灭菌有效期的最后一天使用流感战役前的第一批APSThe first run of APS before flu campaign洁净服在灭菌有效期的最后一天使用流感战役前的第一批APSThe first run of APS before flu campaign计划性干预Planned Intervention每班至少5000支；每班Every shift容器密封的检查（缓冲瓶的密封性检查）；1次，每批第一班Once, the first shift无菌装配（包括手工无菌连接）；1次，每批第一班Once, the first shift/run无菌连接仪无菌连接3次，每批第一班Thrice, the first shift环境监控，包括关键操作后手套采样及每次更换手套后采样每班Every shift添加胶塞至少11次/班At least 11 times/shift排气泡至少2次/班At least 2 times/shift调节分装体积（0.5ml/0.25ml），每种装量至少分装1000支注射器。；至少2次/班At least 2 times/shift非计划性干预Unplanned Intervention滤器在线完整性测试并模拟测试失败后更换滤器1次，每批第一班Once, the first shift/run清除轨道上异位的胶塞至少10次/班At least 10 times/shift至少4次/班At least 5 times/shift分装针头过载及处理至少2次/班At least 2 times/shift套筒过载的处理或更换至少2次/班At least 2 times/shift产品溢出清洁（如清洁分装针头下方台面的产品）至少2次/班At least Once/shift分装间的维修操作（例如打开分装机边盖、向胶塞套筒与其它部件添加硅油、检查套筒支座等）；1次/批Once/run模拟停电5分钟恢复，在停电恢复供电后，先分出来的1盒做出标记，隔离培养*流感战役前的一批APSOne run of APS before flu campaign分装过程中更换振鼓流感战役前的一批APSOne run of APS before flu campaign* 停电模拟后，应根据SOP PF100036的要求自净15分钟以上再进行分装，停电恢复供电后，先分出来的1盒培养结果仅供参考，不作为评估无菌工工艺模拟的标准。7.2.4.分装间干预操作的分工 ASSIGNMENT OF SIMULATIONINTERVENTION IN FILLING ROOM- 每个班的分装人员由设备操作人员和辅助人员两个人组成，在开始无菌工艺模拟前，均需要按照PF100165分包装生产部人员资质认定对这两个岗位的要求通过相关操作SOP的培训和考核；在无菌工艺模拟中，其分工如下：操作者干预项目 OperatorSimulation Intervention设备操作人员Equipment Operator辅助人员Assistant无菌装配分装泵、针头；1次，每批第一班Once, the first shiftN.A.无菌装配振鼓、轨道与加料槽；1次，每批第一班Once, the first shiftN.A.手工无菌连接；Connect tubing by manual1次，每批第一班Once, the first shiftN.A.滤器在线完整性测试并模拟测试失败后更换滤器1次，每批第一班Once, the first shift1次，每批第一班Once, the first shift环境监控取样至少1次，所有班次At least once of all shifts至少1次，所有班次At least once of all shifts关键操作后手套采样至少1次，每批第一班At least once of the first shiftN.A.休息或换班时洁净服（手套）取样至少1次，所有班次At least once of all shifts至少1次，所有班次At least once of all shifts添加胶塞至少3次，所有班次At least thrice of all shifts至少3次，所有班次At least thrice of all shifts排气泡至少1次，所有班次At least once of all shifts至少1次，所有班次At least once of all shifts调节分装体积（0.5ml/0.25ml）至少1次，所有班次At least once of all shifts至少1次，所有班次At least once of all shifts清除轨道上异位的胶塞至少3次，所有班次At least thrice of all shifts至少3次，所有班次At least thrice of all shifts震动鼓堵塞清理至少2次，所有班次At least twice of all shifts至少2次，所有班次At least twice of all shifts分装针头过载及处理至少1次，所有班次At least once of all shifts至少1次，所有班次At least once of all shifts套筒过载的处理或更换至少1次，所有班次At least once of all shifts至少1次，所有班次At least once of all shifts产品溢出清洁至少1次，所有班次At least once of all shifts至少1次，所有班次At least once of all shifts分装过程中更换振鼓1次，流感战役前的一批APSOnce, a shift of the APS before flu campaignN.A.7.3. 插杆PLUNGER ROD INSERTION PROCESS- 按顺序将分装好的注射器放入提升机的传送带上。.- 插杆标示速度是一个相对速度，操作时应控制在50-85%的最大速度，并对85%的速度进行模拟5000支以上。- 操作注意事项： 在插杆完成后，应计算并记录插杆注射器的数量。7.4. 培养与读数INCUBATION AND READING- 培养前，应将注射器倒置并旋转以确保培养基湿润注射器的全部内表面。- 注射器先在20-25 C下培养7天，然后翻转所有注射器以再次湿润内表面，再在30 - 35C下培养7天。- 在每个7天培养结束后，100%地灯检所有注射器，检查是否染菌并做记录。- 人工检查是在灯检箱中黑白背景下进行。- 抽取400ml（800支0.5ml注射器）作为微生物促生长试验使用。7.5. 注射器数目平衡RECONCILIATION- 分装结束后，准确统计已分装数量，对于那些不能保证无菌性，且已灌装有培养基的注射器（如：有裂缝的、缺少胶塞等）应废弃，不用于计数，但需在培养基批记录上标明。- 培养后，灯检的注射器必须与培养前的数目一致，并做记录。- 要求100%的核对，数目不一致时，丢失的注射器要当作被污染的记录下来。8.文档DOCUMENTATION- 无菌工艺模拟的所有记录应记在PF100091“注射器生产线无菌工艺模拟报告”上。- 所有记录应用蓝色笔。- 所有的附在测试记录上的文档都被认为是原始记录，并应附在已经使用的测试记录上。- 负责执行测试的人员应该： 附上所有记录数据；根据实际模拟情况填写“C”（符合）或“NC”（不符合）； 在完成模拟项目后签名； - 负责审核的人员应该： 确认记录的数据 签名并注明日期